Primenenie ingalyatsionnykh bronkholitikov u bol'nykh khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh s sochetannoy serdechno-sosudistoy patologiey

Full Text

Введение Профессиональная специализация, неизбежная при колоссальном объеме медицинской информации, накопленной за последние десятилетия, закономерно привела к тому, что множество заболеваний, нередко развивающихся параллельно, контролируется и изучается по отдельности. Следствием этого являются не только зачастую неверный подход к лечению этих состояний, но и практически полное отсутствие систематизированных, комплексных знаний о наиболее распространенных комбинациях целого ряда заболеваний. Примером подобного сочетания являются, в частности, заболевания сердечно-сосудистой системы и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). В основе ХОБЛ лежит прогрессирующее ухудшение легочной вентиляции и газообмена вследствие нарастающей бронхиальной обструкции и ремодуляции легочной паренхимы. В связи с особенностями патогенеза заболевания клинически значимые нарушения вентиляции в подавляющем числе случаев развиваются у лиц старше 40 лет; к этому же возрасту у значительной части этих больных формируется сопутствующие ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальные гипертензии (АГ) различного генеза или нарушения сердечного ритма. Наиболее значимым симптомом ХОБЛ является одышка, по мере развития заболевания все в большей степени лимитирующая переносимость физической нагрузки. Препараты, способствующие релаксации гладкой мускулатуры бронхов (бронхолитики, бронходилататоры), являются единственной группой лекарственных средств, прием которых способствует уменьшению выраженности одышки у большинства больных ХОБЛ. Ведущая роль ингаляционных бронходилататоров в терапии данного заболевания декларируется в таких авторитетных документах, как регулярно пересматриваемый доклад рабочей группы "Глобальная стратегия по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ" (GOLD) [1], Федеральное руководство по ХОБЛ [2], рекомендации Американского торакального общества/Европейского респираторного общества по диагностике и лечению ХОБЛ [3] и др. В условиях необходимости регулярного приема препаратов этой группы безопасность их использования и влияние на динамику сопутствующей патологии являются крайне важными характеристиками. В настоящей статье предпринята попытка обобщить доступные сведения, касающаяся безопасности использования современных бронхолитиков у больных ХОБЛ и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Взаимосвязь ХОБЛ и заболеваний сердечно-сосудистой системы В настоящее время исчерпывающей информации о частоте сочетания кардиоваскулярной патологии и ХОБЛ не имеется, однако результаты многочисленных исследований указывают на несомненную связь между этими группами заболеваний. Так, по данным R.Reynolds и соавт. [4], около 50% больных ХОБЛ имеют сопутствующие ИБС, АГ или сердечную недостаточность (СН). В исследовании F.Rutten и соавт. [5] установлено, что частота СН среди больных ХОБЛ составляет более 20%, а левожелудочковой дисфункции – до 46%. При обследовании более 5800 пациентов с инфарктом миокарда сопутствующая ХОБЛ была выявлена примерно на 50% чаще, чем в общей популяции [6] Удлинение интервала QT , ассоциированное с повышением частоты фатальных нарушений сердечного ритма, регистрировали у больных ХОБЛ, сопровождающейся гипоксемией [7]. В еще одном исследовании у 69% больных ХОБЛ тяжелого течения, также сопровождающейся гипоксемией, имели место эпизоды наджелудочковой тахикардии, у 22% – пароксизмы желудочковой тахикардии и у 83% – регистрировали желудочковую экстрасистолию [8]. Учитывая сохраняющуюся тенденцию к гиподиагностике ХОБЛ, реальная распространенность обсуждаемой клинической констелляции представляется еще более значительной. На вопрос об очередности формирования патологических изменений, присущих данным заболеваниям, очевидно, нельзя ответить однозначно. ХОБЛ, ИБС, нарушения ритма сердца и АГ формируются с участием специфичных факторов риска, однако среди них имеется и один общий – курение табака. Таким образом, в значительном числе случаев возможно одновременное начало этих заболеваний. Несомненно, что рассматриваемые заболевания утяжеляют течение и ускоряют темпы развития друг друга. Корреляция степени тяжести ХОБЛ и сопутствующей кардиоваскулярной патологии была установлена в ходе исследования Lung Health Study [9]: так, снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ 1 ) на каждые 10% сопровождалось приростом риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы на 20%, а риск летального исхода вследствие кардиоваскулярных событий увеличивался на 28%. Еще ранее аналогичные данные были выявлены в ходе исследования D.Hole и соавт. [10]: снижение ОФВ 1 напрямую коррелировало с ростом летальности, в том числе и от сердечно-сосудистых заболеваний. Данная взаимосвязь вполне ожидаема: такие патогенетические проявления ХОБЛ, как гипоксемия, расстройства кислотно-щелочного равновесия и водно-электролитного баланса, нарушения микроциркуляции в легочной паренхиме, разнообразные проявления оксидативного стресса и пр. дестабилизируют течение сердечно-сосудистых заболеваний. С другой стороны, характерные для сердечно-сосудистых заболеваний соответствующие гемодинамические расстройства способствуют нарастанию тяжести ХОБЛ (рис. 1). Дополнительным фактором, утяжеляющим течение рассматриваемых заболеваний, может являться нерациональная медикаментозная терапия ("противоречивая терапия"). Так, в частности, неселективные β -адреноблокаторы вызывают развитие бронхоспазма у ряда больных ХОБЛ; в противоположность этому, применение β2 -агонистов и/или производных метилксантина может усугублять проявления сопутствующей кардиоваскулярной патологии. Обострение ХОБЛ актуализирует проявления сопутствующего сердечно-сосудистого заболевания. Так, по данным L.Hudson и соавт. [11], частота наджелудочковых и желудочковых аритмий у больных ХОБЛ тяжелого течения, госпитализированных в связи с развитием острой дыхательной недостаточности, составила 47%. Согласно результатам исследования L.Fuso и соавт. [12], развивающиеся при обострении ХОБЛ пароксизмы фибрилляции предсердий и желудочковой тахикардии ассоциировались с возрастанием риска летального исхода. Системное воспаление, являющееся неотъемлемой составной частью патогенеза ХОБЛ, одновременно оказывается одним из факторов, модифицирующих течение сопутствующих заболеваний. Данные, подтверждающие это положение, были получены в ходе III Национального исследования здоровья и питания (NHANES 3) – более выраженная бронхиальная обструкция корреспондировала с нарастанием сывороточных концентраций С-реактивного белка (СРБ) [13]. Исследования роли и места системного воспаления являются весьма перспективным направлением научных изысканий и, весьма вероятно, способны обосновать принципиально новый подход к лечению ряда хронических заболеваний внутренних органов. Так, в недавней публикации L.Fabbri и соавт. [14] аргументируется единое происхождение ХОБЛ, хронической СН, метаболического синдрома и предлагаются диагностические критерии патологического состояния, описываемого как хронический воспалительный синдром (рис. 2). В этой работе авторы подвергают критике раздельную классификацию хронических заболеваний по степени тяжести, предлагая использовать вместо нее интегральную оценку тяжести хронического воспалительного синдрома, что укажет на общность патологических изменений и окажется полезным в планировании комплексных лечебно-профилактических мероприятий. Тема комплексного подхода к диагностике и лечению ХОБЛ разрабатывается и отечественными исследователями. В работе Н.А.Кароли и А.П.Реброва [15] обследованы 233 больных ХОБЛ и 71 доброволец без клинически значимых заболеваний. Перечень процедур исследования в числе прочего включал в себя спирометрию, электро- и эхокардиографию, ультразвуковое исследование артерий, пробы с физической нагрузкой (проба с 6-минутной ходьбой с измерением SaO 2 ), мониторинг системного артериального давления (АД), исследование показателей общего и биохимического анализов крови, оценку сывороточных концентраций цитокинов и СРБ. Результатами работы стало выявление нарастания проявлений системного воспаления в ходе прогрессирования ХОБЛ и подтверждение тесной взаимосвязи ХОБЛ и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Адреномиметики Краткая история клинического применения Препараты, обладающие агонизмом к адренорецепторам, имеют продолжительную историю применения при бронхообструктивных заболеваниях: экстракты растений рода Ephedra, содержащего непрямой неселективный адреномиметик эфедрин, применялись для лечения астматических приступов более 5 тыс. лет назад. Новый подъем "увлеченности" адреномиметиками в пульмонологии произошел на рубеже XIX и XX веков после выделения и последующего получения в лабораторных условиях адреналина и его синтетического аналога эпинефрина. При высокой эффективности в лечении бронхоспастических приступов прием этих лекарственных средств сопровождался обилием побочных эффектов, главным образом, со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, эктопические нарушения ритма сердца, АГ и др.) вследствие неизбирательного действия на различные классы адренорецепторов. На протяжении последующих десятилетий продолжалось параллельное изучение устройства вегетативной нервной системы и поиск субстанций, действие которых характеризовалось бы эффективной и продолжительной бронходилатацией, но было бы избавлено от нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Результатом этих усилий стало создание широко распространенных в настоящее время β 2 -агонистов короткого, а затем и длительного действия. Механизм действия, основные эффекты и влияние на сопутствующую сердечно сосудистую патологию На настоящий момент установлено существование в тканях организма четырех типов β -адренорецепторов; при этом действие β 2 -агонистов опосредовано их стимуляцией, главным образом, β 2 -адренорецепторов. Спектр эффектов препаратов данной группы определяет топография соответствующего типа рецепторов. Помимо дыхательных путей значительное их количество содержится в мембранах альвеолоцитов, а также на мембране лимфоцитов, эозинофилов, тучных клеток, полиморфноядерных лейкоцитов. Малые количества β 2 -адренорецепторов имеются в кардиомиоцитах и эндотелии сосудов экстрапульмональной локализации. Примечательно, что β 2 -адренорецепторы левого желудочка и правого предсердия составляют более четверти всех находящихся там β -адренорецепторов. Химическая структура молекулы β 2 -адреномиметика определяет селективность и продолжительность действия, а также степень сродства (аффинитет) в отношении β 2 -адренорецепторов. Молекула любого β 2 агониста состоит из двух частей: ароматической и ациклической. Структура ароматической части ответственна за селективность действия, тогда как особенности устройства ациклической определяют продолжительность бронходилатационного эффекта лекарственного. Современные β 2 -агонисты обладают высокой селективностью в отношении β 2 -адренорецепторов. При этом не следует забывать, что для отдельных представителей этой группы препаратов было доказано уменьшение селективности действия при приеме в высоких дозах. Структура ациклической части молекулы β 2 агониста определяет характер ее взаимодействия с рецепторсодержащими участками мембраны гладкомышечной клетки бронхов. Так, молекулы β 2 -агонистов короткого действия (сальбутамол, тербуталин и фенотерол) являются гидрофильными и связываются с β 2 -адренорецепторами на непродолжительное время, что определяет довольно их относительно краткосрочный эффект (~4–6 ч). Необходимость многократного приема создает предпосылки для нарушения режима дозирования с вероятной передозировкой препарата или потерей к нему чувствительности (тахифилаксия), ограничивая область применения короткодействующих β 2 -агонистов использованием в качестве препаратов "по требованию". Липофильность сальметерола и формотерола – пролонгированных β 2 -агонистов – делает возможным продолжительный контакт молекул этих лекарственных средств с мембраной клетки-мишени, что определяет возможность их приема всего 2 раза в сутки для обеспечения стойкого бронходилатационного эффекта. Уникальное устройство молекулы формотерола, обладающего сочетанием гидро-и липофильных свойств, объясняет быстрое (в течение 3–5 мин), в отличие от сальметерола, начало действия, что позволяет использовать его в качестве препарата "скорой помощи" при бронхоспазме и иных остро возникших проявлениях респираторного дискомфорта. Помимо известной зависимости селективности от принятой дозы действие β 2 -агонистов характеризуется дополнительными неблагоприятными свойствами, одним из которых является потеря чувствительности (десенситизация) β 2 -адренорецепторов при их частой повторной стимуляции. Если же воздействие высоких доз β 2 -агониста осуществляется регулярно, то возможно стойкое снижение функциональной активности рецепторов (down regulation) преимущественно за счет уменьшения их количества/плотности на мембране миоцита. Способность через снижение плотности адренорецепторов приводить к их десенситизации в той или иной степени присуща всем β 2 -агонистам; добавление же к бронхолитику ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) позволяет в значительной мере уменьшить вероятность развития данного явления. Еще одним способом снижения риска развития неблагоприятных эффектов β 2 -агонистов является добавление к проводимой терапии бронхолитиков другой группы – ингаляционных антихолинергических препаратов. Реализуя альтернативный механизм бронходилатации, Мхолинолитики в комбинации с β 2 агонистами оказывают синергидное бронхолитическое действие; одним из положительных характеристик использования сочетания этих препаратов является снижение количества приемов "по требованию" короткодействующих β 2 -агонистов. Различные β 2 -адреномиметики отличаются по степени агонизма в отношении β 2 -адренорецепторов. При этом клиническая "полезность" полного агонизма продолжает оставаться предметом дискуссии. Так, при применении полных агонистов (например, фенотерол и сальметерол), в отличие от неполных (формотерол, сальбутамол), удлиняется рефрактерный период, следствием чего оказывается малая эффективность повторных ингаляций препаратов той же группы в интервалах между приемами полного β 2 -агониста. Таким образом, характер и выраженность нежелательных реакций, возможных при приеме ингаляционного β 2 -агониста, определяются особенностями молекулярного строения конкретного препарата и характером его взаимодействия с соответствующими адренорецепторами как легочной, так и внелегочной локализации. В наибольшей степени использование β 2 -агонистов ограничивается их возможными нежелательными эффектами на сердечно-сосудистую систему: усугубление ишемии миокарда, снижение или повышение АД, но прежде всего разнообразные нарушения сердечного ритма. Установлено, что β 2 -агонисты оказывают влияние на работу проводящей системы сердца. Так, в работе E.Kalergis и соавт. [16] было продемонстрировано, что однократный прием 5 мг сальбутамола через небулайзер приводил к учащению частоты сердечных сокращений (ЧСС), укорочению периода восстановления, а также к ускорению проведения импульса из предсердий к желудочкам. Попытка обобщить имеющиеся данные об аритмогенном действии β 2-агонистов у больных с бронхообструктивными заболеваниями была предпринята S.RSalpeter и соавт. [17] в 2004 г., опубликовавших метаанализ 33 исследований, в ходе которого было подтверждено, что при однократном приеме препаратов данного класса достоверно возрастает ЧСС и снижается концентрация K + в сыворотке крови, что корреспондировало со значимым увеличением риска развития синусовой тахикардии, но не более серьезных эктопических нарушений ритма сердца. Анализ же результатов длительного применения упомянутых препаратов оказался недостоверным в силу множества различий в дизайне включенных в метаанализ исследований. Длительное использование ингаляционных β 2 -агонистов длительного действия не сопряжено с ростом смертности. Так, в ходе исследования TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) анализиривали выживаемость в группах больных со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ, получавших либо комбинацию сальметерола и флутиказона, либо монотерапию указанными препаратами или плацебо [18]. При этом смертность от любой причины в группах получавших плацебо и сальметерол оказалась сопоставимой, лишь в группе получавших комбинированную терапию была отмечена более высокая выживаемость. Таким образом, результаты большого числа исследований по оценке безопасности современных β 2 -агонистов у больных ХОБЛ без сопутствующих клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний подтвердили удовлетворительную переносимость данных препаратов при их приеме в среднетерапевтической или более высоких дозах. Значительный интерес представляют собой результаты отдельных исследований, в ходе которых β 2 агонисты назначали пациентам с выраженной кардиоваскулярной патологией или нарушениями газового и водно-электролитного состава крови. Так, например, прием больными ХОБЛ фенотерола в среднетерапевтических дозах при наличии гипоксемии сопровождается удлинением интервала QT , тогда как у больных с нормальными p a O 2 данный электрофизиологический феномен отсутствует [19]. В исследовании М.Cazzola и соавт. [20] оценивали сравнительную эффективность и безопасность сальметерола (50 мкг) и формотерола (12 и 24 мкг) у больных ХОБЛ, сопровождавшейся гипоксемией, которые имели сопутствующие нарушения сердечного ритма. В перечень процедур исследования были включены изучение электролитного состава крови, электрокардиография (ЭКГ) в 12 отведениях и суточный мониторинг ЭКГ. Лишь в группе больных, получавших высокую дозу формотерола, регистрировали значимые, ассоциированные с приемом препарата снижение сывороточной концентрации калия и усугубление имевшихся нарушений ритма; среди получавших плацебо или среднетерапевтические дозы бронхолитика значимого роста частоты упомянутых явлений не отмечено. Гемодинамические расстройства, нарушения газового и электролитного состава крови, а также системные воспалительные проявления при ХОБЛ заставляют предположить, что это заболевание может способствовать усугублению тяжести течения сопутствующей ИБС. Тем не менее результаты исследования безопасности использования β 2 -агонистов короткого действия (n=12 090) не продемонстрировали увеличения риска развития инфаркта миокарда среди больных, получавших эти препараты [21]. У пациентов с нарушениями вентиляционно-перфузионного отношения (например, у пациентов с выраженным бронхоспастическим компонентом бронхиальной обструкции) прием β 2 -агонистов может сопровождаться отчетливым падением p a O 2 . Данное явление связывают с производимой бронхолитиками вазодилатацией, в результате которой кровь поступает в прежде недостаточно вентилируемые области легочной паренхимы. Несмотря на кратковременность, вероятность развития подобной реакции требует осторожности при назначении β 2 -агонистов отдельным категориям больных. В значительно меньшей степени применение β 2 -агонистов ограничивают такие побочные эффекты, как мышечный тремор, головная боль и метаболические нарушения (повышение концентрации глюкозы, лактата и свободных жирных кислот). Мышечный тремор, по-видимому, является следствием стимуляции β 2 адренорецепторов скелетной мускулатуры и регистрировался в большинстве клинических исследований, в ходе которых пациенты получали препараты данной группы. Однако следует подчеркнуть, что достоверно частота этого нежелательного явления возрастает лишь при превышении среднетерапевтической дозы β 2 -агонистов [22]. Таким образом, имеющаяся информация позволяет сделать определенные выводы: применение современных ингаляционных β 2 -агонистов у больных ХОБЛ при условии соблюдения режима дозирования и отсутствии тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний не сопряжено с риском усугубления их тяжести, равно как и не ведет к увеличению риска летального исхода по причинам кардиоваскулярного характера; при назначении пролонгированных β 2 -агонистов следует рассмотреть возможность их комбинации с ИГКС; при обострении ХОБЛ β 2 -агонисты как короткого, так и длительного действия следует использовать с осторожностью; назначение ингаляционных β 2 агонистов лицам с выраженной сердечно-сосудистой патологией предполагает внимательное наблюдение за соблюдением режима дозирования этих препаратов, гемодинамическими параметрами, а также характеристиками газового и электролитного состава крови; при планировании базисной бронхолитической терапии у лиц с выраженной сердечно-сосудистой патологией пролонгированным β 2 агонистам следует предпочесть препараты с более благоприятным профилем безопасности, например ингаляционные холинолитики. М-холитики Краткая история применения Антихолинергические препараты (холинолитики) имеют не менее продолжительную историю применения для лечения бронхоспазма: до нас дошли упоминания об использовании экстрактов растений Atropa belladonna, Datura stramonium, Hyosciamus niger и Scopolia carniolica, содержащих алкалоиды атропин и скополамин, в Юго-Восточной Азии несколько тысячелетий назад. Лечение астматических приступов посредством приема экстрактов или ингаляции дыма некоторых из упомянутых растений получило распространение в Европе в начале XIX века. В середине XIX века атропин был выделен в лабораторных условиях; первым сообщением об использовании его в терапии астматического приступа был отчет M.Courty 1 о купировании бронхоспазма посредством инъекции атропина в блуждающий нерв; впоследствии были разработаны другие лекарственные формы упомянутых субстанций. Прием препаратов атропина и скополамина вследствие неселективности действия и системной абсорбции сопровождался выраженными нежелательными явлениями, прежде всего со стороны вегетативной и центральной нервной систем. Это обстоятельство являлось препятствием для широкого их распространения; в подавляющем числе случаев предпочтение отдавалось неселективным адреномиметикам (эфедрину, а позднее адреналину), несмотря на известную небезопасность их применения. Поиски препарата, оказывающего еще большее избирательное действие, заняли более полувека: результатом их стал синтез четвертичных аммониевых производных – ипратропия бромида, а затем и окситропия бромида. В отличие от третичных аммониевых производных – атропина и скополамина, новые препараты не характеризовались липофильностью, что препятствовало их проникновению через биологические мембраны, и как следствие этого, полностью устраняло их влияние на ЦНС и в значительной степени – на холинорецепторы экстрапульмональной локализации при ингаляционном приеме даже доз, многократно превышавших среднетерапевтические. Стойкий бронходилатационный эффект при применении ипратропия достигал 6–8 ч, продолжительность действия окситропия была еще больше. Почти тремя десятилетиями позже был разработан антихолинергический препарат нового поколения – тиотропия бромид. Основными преимуществами тиотропия перед ипратропием и окситропием стали продолжительность эффекта ≥24 ч и более и большая селективность действия. Механизм действия, основные эффекты и влияние на сопутствующую сердечно-сосудистую патологию Бронходилатационный эффект препаратов антихолинергического действия развивается вследствие подавления активности блуждающего нерва: передача нервного импульса по эфферентному отделу n.vagus повышает тонус гладкомы шечной мускулатуры бронхов, что приводит к усугублению бронхоспазма у пациентов с обструктивными вентиляционными нарушениями. В настоящее время известно о существовании пяти типов мускариновых холинергических рецепторов, четыре из которых найдены в различных тканях человека. Влияние блуждающего нерва на тонус мускулатуры дыхательных путей осуществляется посредством М 1 –М 3 -холинорецепторов. Топография М-холинорецепторов определяет функцию и характер эффектов, развивающихся при их блокаде: М 1 -холинорецепторы располагаются в парасимпатических ганглиях n. vagus; их блокада вызывает нарушение передачи нервных импульсов между пре- и постганглионарными волокнами блуждающего нерва и, как следствие этого, расслабление мускулатуры бронхов; М 2 -холинорецепторы находятся на пресинаптической мембране постганглионарных волокон блуждающего нерва, и их блокада вызывает высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель; М 3 -холинорецепторы располагаются на мембранах гладкомышечных клеток бронхов, а также на мембранах бокаловидных клеток и секреторных желез бронхиального эпителия; блокада рецепторов этого типа способствует бронходилатации и уменьшению продукции бронхиального секрета. Необходимо заметить, что упомянутые топографические особенности касаются лишь дыхательной системы – М-холинорецепторы в значимых концентрациях находят и в других органах и тканях, однако вследствие малой абсорбции М-холинолитиков при их ингаляционном приеме эта информация имеет ограниченное значение. Таким образом, блокада М 1 - и М 3 холинорецепторов способствует уменьшению выраженности основного симптома ХОБЛ – одышки; блокада М 3 -холинорецепторов дополнительно способствует уменьшению количества мокроты, избыточная продукция которой также является элементом клинической картины данного заболевания. Блокада М 2 -рецепторов, напротив, способствует усугублению бронхоспазма. Применительно к ХОБЛ важной особенностью М-холинорецепторов является то, что, в отличие от β 2 адренорецепторов, их чувствительность не снижается с возрастом. Ипратропий и тиотропий блокируют М-холинорецепторы всех трех типов, однако скорость диссоциации ипратропия с рецепторами различного типа отличается ненамного, тогда как тиотропий быстро диссоциирует с М 2 -рецепторами и во много раз дольше – с рецепторами типов М 1 и М 3 . Данные особенности действия тиотропия объясняют его большую по сравнению с ипратропием бронхолитическую активность и беспрецедентную продолжительность действия. Отсутствие нежелательных реакций на прием ингаляционных Мхолинолитиков со стороны сердечно-сосудистой системы было подтверждено во многих исследованиях. Так, отсутствие влияния тиотропия на ЧСС, сердечный ритм и длину интервала QT было подтверждено в работе Н.Covelli и соавт. [23]. J.Morganroth и соавт. [24] проанализировали результаты четырех крупных исследований, в которых осуществлялось наиболее полное наблюдение за параметрами ЭКГ больных ХОБЛ, получавших тиотропий. Совокупное число участников исследований превышало 2400, а продолжительность мониторинга составляла от 6 нед до 12 мес. Частота развития нарушений ЭКГ среди пациентов, принимавших тиотропий, оказалась сопоставимой или ниже таковой у больных, получавших сальметерол и плацебо (табл. 1). Помимо выполнения дискретной ЭКГ для части пациентов производили суточное мониторирование ЭКГ, результаты которого также продемонстрировали отсутствие влияния тиотропия на электрическую активность миокарда. Примечательно, что степень системной абсорбции тиотропия настолько мала, что даже значительное превышение рекомендованной дозы не приводит к росту частоты нежелательных явлений, в том числе и со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, в 12-недельном исследовании [24], в рамках которого больные ХОБЛ получали тиотропий в дозах от 4,5 до 36 мкг, частота развитий тех или иных ЭКГнарушений во всех группах была незначительна и сопоставима (табл. 2). Тиотропий стабилизирует реакцию сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку. Так, благотворное влияние тиотропия на гемодинамические параметры при физической нагрузке у больных ХОБЛ было подтверждено в работе J.Travers и соавт. [25]. Длительный прием ингаляционных М-холинолитиков не сопровождается ростом смертности по причинам кардиоваскулярного характера [26]. Спектр нежелательных реакций на прием ингаляционных М-холинолитиков невелик; наиболее частой из них является сухость во рту. Так, по данным исследования W.Wincken и соавт. [27], в ходе которого сопоставлялись эффективность и безопасность использования у больных ХОБЛ ипратропия (160 мкг/сут) и тиотропия (18 мкг/сут), сухость во рту развивалась у 10 и 15% пациентов соответственно, но не являлась причиной исключения пациентов из исследования. Значительно реже у принимающих антихолинергические бронхолитики отмечены повышение внутриглазного давления и затрудненное мочеиспускание. Данные явления развиваются в небольшом числе случаев у лиц, имеющих соответствующие сопутствующие заболевания. Причиной роста внутриглазного давления является влияние на мышцы оптической системы глаза холинолитиков, что определяет одно из противопоказаний к их применению – наличие закрытоугольной глаукомы. Как ипратропий, так и тиотропий оказывают незначительное влияние на мышцы мочевого пузыря и сфинктера мочеиспускательного канала, однако этого может оказаться достаточно для развития острой задержки мочи у больных с выраженной гиперплазией предстательной железы. С учетом темы настоящей статьи перечисленные особенности действия современных ингаляционных антихолинергических препаратов позволяют сделать следующие выводы: использование ингаляционных М-холинолитиков безопасно у больных ХОБЛ и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы любой тяжести; особенности фармакокинетики делают тиотропия бромид препаратом выбора среди М-холинолитиков. Заключение В настоящее время бронхиальная гиперреактивность уже не считается патофизиологическим феноменом, присущим лишь бронхиальной астме, – значительное число больных ХОБЛ демонстрируют значимое улучшение легочной вентиляции в ответ на однократный прием β 2 -агониста или курсовое лечение препаратами этой группы. Правомочность использования и β 2 -агонистов, и антихолинергических препаратов (холинолитиков) в качестве средств первой линии базисной терапии при ХОБЛ обосновывается соответствующими положениями международных и национальных рекомендаций. Вместе с тем наличие у больного ХОБЛ сопутствующей сердечно-сосудистой патологии делает выбор бронхолитика для базисной терапии более сложным. С одной стороны, в случае если течение сопутствующего заболевания стабильно, применение β 2 агонистов является безопасным, что подтверждено многочисленными клиническими исследованиями. Однако в случае нарушения режима дозирования адреномиметика либо при усугублении тяжести течения сопутствующей кардиоваскулярной патологии вероятность нежелательной реакции со стороны сердечнососудистой системы прогнозировать гораздо сложно. Напротив, антихолинергические препараты лишены влияния на сердечно-сосудистую систему, что делает их более безопасной альтернативой β 2 -агонистам. Таким образом, при наличии у больного ХОБЛ значимой сердечно-сосудистой патологии при назначении бронхолитической терапии предпочтение следует отдавать антихолинергическим препаратам. Высокая селективность действия, наибольшая среди ингаляционных бронходилататоров продолжительность бронхолитического эффекта в сочетании с безопасностью применения делают тиотропия бромид препаратом выбора у данной категории больных.

About the authors

A. I Sinopal'nikov

A. V Vorob'ev

References

Supplementary files