Effektivnost' naznacheniya perindoprila i indapamida retard ambulatornym bol'nym s nedostatochnoy effektivnost'yu predshestvuyushchey terapii arterial'noy gipertonii

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) является важным фактором риска сердечно-сосудистой смерти [1, 2]. Встречаемость данной патологии в России составляет при близительно 40% [3]. В крупных исследованиях [4, 5] показано, что эффективное лечение АГ сопровождается уменьшением риска развития острого нарушения мозгового кровообращения и ишемической болезни сердца (ИБС). Однако в России частота эффективно леченной АГ крайне низкая – около 6–7% [6]. Достижение целевых уровней АД с помощью одного антигипертензивного препарата, как показала клиническая практика, возможно меньше чем в половине случаев у больных с 1-й и 2-й степенями АГ, а у пациентов с 3-й степенью АГ и при наличии поражения органов-мишеней, сахарного диабета (СД), признаков сердечно-сосудистых осложнений монотерапия может быть эффективна лишь в редких случаях. Действительно, в ряде крупных клинических исследований (SHEP, MAPHY, STOP, СООРЕ, НОТ) показано, что для достижения целевого уровня артериального давления (АД) у 45–93% пациентов с АГ требовалось назначение комбинации двух антигипертензивных препаратов и более [7]. Согласно рекомендациям экспертов ВНОК 2004 г. выбор моно- или комбинированной терапии зависит от уровня АД, наличия поражения органов-мишеней, факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, а также предпочтений врача. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации в полной дозе или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначают комбинацию 3–4 препаратов в обычных эффективных дозах. В ряде исследований [8, 9] показано, что препараты, относящиеся к одной группе, могут иметь разную антигипертензивную активность. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) различаются между собой не только длительностью действия и липофильностью, но и способностью блокировать тканевый АПФ [10]. В исследовании BANFF [11] продемонстрировано, что именно ингибитор АПФ с тканевой селективностью восстанавливал нарушенную функцию эндотелия в сравнении с эналаприлом, не обладавшим таким свойством, а также лозартаном и амлодипином. Это обусловливает различие свойств ингибиторов АПФ в пределах одной группы. Так, в исследовании CAMELOT [12] по вторичной профилактике ИБС не удалось выявить влияния эналаприла на течение ИБС. В исследовании EUROPA [13] с периндоприлом, также посвященном изучению эффективности ингибитора АПФ во вторичной профилактике ИБС, было отмечено значимое снижение частоты комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, несмертельный инфаркт миокарда – ИМ, остановка сердца с последующей успешной реанимацией) на 20% и частоты нефатального ИМ – на 22%. Однако до сих пор остается неясным, можно ли получить дополнительный гипотензивный эффект при замене одного ингибитора АПФ на другой, при различных индивидуальных свойствах препаратов. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности назначения периндоприла и индапамида ретард амбулаторным больным АГ, не достигшим целевого уровня АД на предшествующей медикаментозной терапии. Материалы и методы В исследование включены 792 амбулаторных больных старше 18 лет, находящихся на постоянной гипотензивной терапии, имеющих уровень АД выше целевого (при заболевании почек или СД ≥130/80 мм рт. ст. и ≥140/90 мм рт. ст. у остальных больных). В соответствии с Хельсинкской декларацией пациенты имели право выйти из программы в любое время. Так, 56 (7%) больных выбыли из исследования по причинам, не связанным с приемом препаратов. Исследование закончили 736 больных. Из них 65% составили женщины (средний возраст 51,3±0,4 года) и 35% – мужчины (средний возраст 50,6±0,5 года). Давность выявления заболевания составила от 1 мес до 34 лет (средняя 5,3±0,2 года). У 9,2% больных была 1-я, 36,7% – 2-я и 54,1% – 3-я стадия гипертонической болезни. Помимо АГ 38,5% больных имели ИБС, 12,2% страдали СД типа 2, 5% имели в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращение. Исследование было проспективным, несравнительным, открытым с подбором дозы препарата. В исследовании приняли участие 26 терапевтов поликлиник. Критериями исключения из исследования были: симптоматическая (вторичная) АГ, недавний (менее 3 мес) ИМ или инсульт, наличие заболеваний соединительной ткани, выраженные нарушения функции печени или почек, гиперкалиемия, состояние после пересадки почки, стеноз устья аорты, наследственный отек Квинке, беременность, лактация, возраст моложе 18 лет, алкоголизм, сведения о возникновении сухого кашля при применении ингибиторов АПФ, гиперчувствительность к периндоприлу или индапамиду. В начале исследования врачи назначали периндоприл (Престариум, «Сервье») в стартовой дозе от 2 до 8 мг (по усмотрению врача) 1 раз в сутки в дополнение к проводимой терапии вместо используемых ранее ингибиторов АПФ (при наличии таковых в схеме лечения). Визиты больных к врачам повторялись через 2 нед, 1, 3 и 6 мес. Во время визитов уточняли переносимость лечения, измеряли АД. АД по методу Короткова измеряли в положении больного сидя, после 5 мин отдыха, трижды с расчетом среднего значения, в утренние часы. Лабораторные анализы и ЭКГ проводили при включении больного в исследование (для выявления противопоказаний к участию в исследовании). Во время каждого визита врач имел возможность изменить дозу периндоприла. При недостаточной эффективности проводимого лечения через 1 мес врачи могли добавить индапамид ретард (Арифон ретард, «Сервье»), если не было предшествующего приема диуретика. Основные сведения заносили в специально разработанную максимально простую индивидуальную регистрационную карту больного. Карты после завершения работы собирали и анализировали в одном центре. В программе оценивали эффективность терапии (процент больных, достигших нормализации АД по классификации, изложенной в рекомендациях ВНОК 2004 г., и процент больных с положительным ответом на терапию – нормализация АД или снижение систолического АД – САД – на 10 мм рт. ст. и более) и переносимость (процент больных, отметивших побочные эффекты, и частота отмены лечения из-за побочных реакций и неэффективности). Средняя стартовая доза периндоприла составила 4,7±0,07 мг в сутки, в последующие визиты средняя доза составила 5,64±0,08, 5,77±0,08, 5,79±0,08 и 5,70±0,08 мг в сутки. Исходно индапамид ретард получали 25,5% больных, а после третьего визита (через 3 мес) доля таких пациентов возросла до 42%. Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы STATISTICA 6.0 с использованием парного и непарного критерия Стьюдента. С целью выявления корреляционной зависимости использовали критерий Пирсона. Для определения достоверности отличия относительных величин использовали критерий Фишера. Данные представлены в виде М±m. Выполнен анализ исходного лечения больных, включенных в исследование. Несмотря на то что целевой уровень АД не был достигнут, 43,9% больных находились на лечении одним гипотензивным средством. Сочетание 2 гипотензивных препаратов получали 31% пациентов. На трехкомпонентной терапии находились 21,7% больных. Четыре гипотензивных препарата и более получали 3,4% больных. Структура и частота назначения различных групп гипотензивных средств представлены на рис. 1. В структуре назначений до включения в исследование преобладали ингибиторы АПФ (73%), причем генерические средства составляли 79%. На втором месте по частоте назначения стояли диуретики, их принимали 43% больных, из них 61% пациентов уже получали оригинальный индапамид. Третье место по частоте назначения занимали β -блокаторы, далее – антагонисты кальция, фиксированные комбинации и другие препараты (см. рис. 1). До включения в исследование больные принимали преимущественно генерический эналаприл (58,3%) различных производителей. Кроме того, часть пациентов (14,5%) принимали генерический лизиноприл и генерический каптоприл (6,6%). В 20,6% случаев больные принимали оригинальные ингибиторы АПФ. Результаты За время проведения исследования уровень САД снизился в среднем на 38,5±0,5 мм рт. ст., p <0,001, уровень диастолического АД (ДАД) снизился в среднем на 17,5±0,4 мм рт. ст., p <0,001 (рис. 2). Гипотензивный эффект периндоприла достоверно нарастал от визита к визиту. Так, средний уровень САД у больных, получавших периндоприл, на четвертом визите составил 128,8±0,4 мм рт. ст., а на пятом – 126±0,4 мм рт. ст., p <0,001 (рис. 3). Также изменялся и средний уровень ДАД (81±0,3 мм рт. ст. против 79,7±0,3 мм рт. ст., p <0,001). В подгруппе больных, принимавших индапамид ретард, в сравнении с подгруппой больных, не использовавших данный препарат, уровень САД снизился в среднем на 43±1 против 35,2±0,5 мм рт. ст. ( p <0,001), уровень ДАД – 19,9±0,8 против 15,8±0,4 мм рт. ст. ( p <0,001). Не было выявлено достоверной зависимости эффективности лечения при переводе на периндоприл от того, каким ингибитором АПФ проводилась предшествующая терапия. В подгруппе больных, получавших эти препараты до исследования, уровень САД снизился в среднем на 38,7±0,7 мм рт. ст. ( p <0,001), уровень ДАД снизился в среднем на 17,4±0,5 мм рт. ст. ( p <0,001). При этом доля пациентов, которым назначали индапамид ретард, в этой подгруппе составила 40,5%. В результате вмешательства у 83,6% АД через 6 мес достигло целевого уровня. Среди больных, принимавших периндоприл без индапамида ретард, 90% достигли целевого уровня АД. В подгруппе больных, имеющих АД, а следовательно, более низкий целевой уровень АД, доля больных с контролируемой АГ составила 48,9% против 88,4% в подгруппе без СД. Только у 6 (0,8%) больных снижение САД составило менее 10 мм рт. ст. Таким образом, добавление периндоприла и индапамида ретард было эффективным у 99,2% амбулаторных больных АГ, не достигших целевого уровня АД на предшествующей медикаментозной терапии. При анализе причин недостаточного контроля АГ установлено, что пациенты, не достигшие целевого уровня АД, имели более высокие уровни как САД (177,7±2,3 против 163,4±0,5 мм рт. ст., p <0,001), так и ДАД (103,6±1,6 против 96,5±0,3 мм рт. ст., p <0,001). При этом первая подгруппа пациентов исходно получала 2±0,08 мг гипотензивного препарата против 1,82±0,04 мг препарата в подгруппе больных, достигших целевого АД ( p <0,05). В первой подгруппе средняя достигнутая доза периндоприла оказалась 6,6±0,2 мг против 5,5±0,09 мг ( p <0,001), а индапамид ретард назначали в большем проценте случаев (64,5% против 36,6%, p <0,001). При корреляционном анализе установлены факторы, ассоциированные с возможностью недостижения целевого уровня АД, а именно стадия гипертонической болезни, длительность АГ и наличие СД. Возможность достижения нормотонии не зависела от возраста, пола и наличия другой сопутствующей патологии, кроме СД. Анализ доз периндоприла, используемого в лечении подгруппы больных, не достигших целевого АД, показал, что 1 (0,8%) больной не принимал препарат на момент окончания исследования в связи с развитием сухого кашля, 1 (0,8%) больной принимал дозу 1 мг в сутки, 1 (0,8%) больной принимал дозу 2 мг в сутки, 39 (32%) больных принимали дозу 4 мг в сутки и 79 (65,4%) больных принимали дозу 8 мг в сутки. При этом отмечен явный дозозависимый антигипертензивный эффект препарата при увеличении суточных доз от 4 до 8 мг. Причины, по которым врачи не назначали максимальные дозы периндоприла всем, не достигшим целевого уровня АД, остались неизвестными. В подгруппе больных, не достигших целевого АД, 11% не принимали мочегонные средства также по неизвестной причине. К концу исследования больные, не достигшие целевого АД, принимали 2,63±0,1 мг препарата в среднем на 1 пациента против 2,2±0,04 мг препарата в группе хорошего контроля АГ ( p <0,001). У 41 больного, включенного в исследование, наблюдали изолированную систолическую АГ (ИСАГ). Применение периндоприла и индапамида ретард в этой группе сопровождалось большим снижением пульсового АД в сравнении с пациентами, имевшими систолодиастолическую АГ (27,3±2 мм рт. ст. против 20,6±0,5 мм рт. ст., p<0,001) и недостоверно большей частотой нормализации АД (90,2% против 83,2%, р =0,25). При этом у больных с ИСАГ средние дозы периндоприла к концу исследования оказались недостоверно ниже (5,1±0,3 мг против 5,7±0,09 мг,p <0,07), а индапамид ретард применяли реже (24,4% против 43%, p <0,05). Из 735 больных, закончивших исследование, лишь у 2 (0,27%) развился сухой кашель на применение периндоприла, что потребовало отмены препарата у 1 (0,14%) пациента. Принимая во внимание, что 535 больных применяли ингибиторы АПФ до исследования, частота возникновения сухого кашля из 200 человек, не применявших регулярно данные препараты, составила 1%. Прием индапамида ретард привел к развитию побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, у 1 (0,32%) больного из 309, лечившихся данным препаратом. Среди 56 выбывших из исследования 11 находились на терапии индапамидом ретард. Обсуждение До последнего времени в нашей стране не проводились крупные исследования по оценке лекарственной терапии у неэффективно леченных больных АГ. Между тем эта проблема в связи с большой распространенностью неадекватного лечения имеет не только общемедицинское, но и огромное социальное значение. В России класс ингибиторов АПФ является самым назначаемым классом препаратов для лечения АГ, по данным С.А.Шальновой. Выбор ингибитора АПФ в качестве основного препарата для проведения исследования был продиктован хорошей переносимостью препаратов этой группы, а также дополнительными органопротективными свойствами (уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка, предупреждение и замедление прогрессирования почечной недостаточности) [14] и антиатеросклеротическими эффектами [15]. Кроме того, периндоприл в комбинации с амлодипином в исследовании ASCOT-BPLA не только эффективно снижал АД, но и в большей степени предотвращал сердечно-сосудистые события в сравнении с лечением атенололом и тиазидным диуретиком [16]. Полученные в этом исследовании результаты, по-видимому, связаны со способностью периндоприла восстанавливать нарушенную функцию эндотелия [17], что имеет важное прогностическое значение [18]. В то же время эналаприл, применяющийся на практике чаще всего, лишен таких свойств [19, 20]. Полученные в исследовании данные свидетельствуют о хорошей эффективности и переносимости периндоприла как в сочетании с индапамидом ретард, так и без такового. Кроме того, установлено, что при замене одного ингибитора АПФ на другой, при наличии различий индивидуальных свойств препаратов, можно ожидать дополнительный гипотензивный эффект. Нарастание гипотензивного эффекта периндоприла со временем, вероятно, связано с влиянием на ремоделирование сосудов [21]. Выводы 1. 43,9% амбулаторных больных АГ, не достигших целевого уровня АД, находятся на лечении одним гипотензивным средством. 2. Добавление к терапии периндоприла и индапамида ретард хорошо переносится и эффективно у 99,2% амбулаторных больных АГ, не достигших целевого уровня АД на предшествующей медикаментозной терапии, достижение целевых цифр АД через 6 мес составляет 83,6% случаев. 1. Применение периндоприла с индапамидом ретард или без такового у больных с ИСАГ приводит к более значительному снижению пульсового АД в сравнении с пациентами, имеющими систолодиастолическую АГ. 2. Гипотензивный эффект периндоприла нарастает в течение 6 мес амбулаторной терапии. 3. При переводе на периндоприл амбулаторных больных АГ, не достигших целевого уровня АД на предшествующей медикаментозной терапии, включающей другие ингибиторы АПФ, можно ожидать дополнительный гипотензивный эффект. Мы выражаем глубокую благодарность врачам, принявшим участие в исследовании: Алехиной А.А., Болтовой Л.Я., Верхотуровой О.А., Голотвину М.В., Даниловой Т.А., Данишевой Л.Н., Зыряновой О.А., Карповской Н.И., Ковальских Н.Б., Колесниковой Е.А., Липовецкой И.В., Макаревич Е.В., Мишаниной И.А., Мячиной Е.А., Нечепуренко И.С., Осипкиной И.Д., Пикаловой А.Н., Прохоровой Л.Г., Резниковой Л.В., Сивовой И.И., Смоложевой Т.В., Соколовой О.И., Стрельниковой М.В., Чагаве И.В., Шелеховой М.Б., Шинкаревой Н.И.

About the authors

O. A Shtegman

M. M Petrova

D. A Malyshkin

References

Supplementary files