Arterial'naya gipertoniya i polimorbidnost' u pozhilykh

Full Text

По мере увеличения продолжи тельности жизни человека растет вероятность одновременного заболевания ряда органов и систем, что может быть связано как с возрастными изменениями, так и с увеличением длительности неблагоприятного воздействия условий жизни и производства. С возрастом у человека происходит "накопление" болезней, у пациентов старших возрастных групп встречается одновременно не менее 3–4 заболеваний. Назначая тот или иной препарат, наряду с патогенетическими механизмами основного заболевания врач учитывает и наличие сопутствующей патологии. У лиц пожилого и старческого возраста к физиологическим возрастным изменениям очень часто присоединяются нарушения, вызванные заболеваниями. Доказательством являются резкое увеличение частоты распространенности среди лиц старших возрастных групп атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), сосудистых заболеваний мозга и артериальной гипертонии (АГ). Клиническая картина АГ в пожилом возрасте характеризуется следующим: высокая распространенность изолированной систолической гипертонии, давность заболевания, выраженная функциональная недостаточность мозга, сердца, почек, высокий процент осложнений (инсульт, инфаркт, сердечная недостаточность), гипокинетический тип гемодинамики, увеличение общего периферического сосудистого сопротивления, частое выявление гипертонии "белого халата", возможность псевдогипертонии, высокая частота ортостатических реакций, меньшая частота симптоматических гипертоний (кроме реноваскулярной атеросклеротического происхождения). Для пациентов пожилого и старческого возраста возможно применение всех основных групп лекарственных препаратов: 1) тиазидные и тиазидоподобные диуретики, 2) антагонисты кальция, 3) β -адреноблокаторы, 4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), 5) блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов, 6) α 1 -адреноблокаторы, 7) препараты центрального действия. В национальных российских рекомендациях отражены особенности медикаментозного лечения пожилых больных АГ: 1) постепенное снижение артериального давления (АД) на 25–30%, так как резкая гипотония может усугубить мозговую и почечную недостаточность; 2) предотвращение ортостатических нарушений (контроль за лечением посредством измерения АД, в том числе и стоя); 3) низкая начальная доза и осторожность при повышении доз; 4) контроль за функцией почек, печени, электролитного, липидного, углеводного и пуринового обменов; 5) простая терапевтическая модель (использование пролонгированных препаратов); 6) сочетание с немедикаментозными методами лечения; 7) индивидуальный подбор с учетом полиморбидности. На эффективность антигипертензивных препаратов в пожилом возрасте оказывает влияние наличие сочетанных заболеваний, изменение секреторной и моторной функций желудка, снижение активности печеночных ферментов, снижение уровня сывороточного альбумина, снижение почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), почечного клиренса, снижение активности β 1 -адренорецепторов. АГ и ИБС Доказано, что повышенное АД увеличивает темпы развития атеросклероза, является одним из главных факторов риска ИБС, поэтому эти две нозологические формы часто протекают в виде сопутствующих заболеваний (стенокардия, инфаркт миокарда – ИМ, аритмии), что повышает риск развития осложнений и летального исхода [3]. Для больных с подобным сочетанием особенно важно постепенное снижение АД, без крайне нежелательной симпатической активации и развития рефлекторной тахикардии. Наличие АГ со стенокардией является показанием для применения β -блокаторов и/или тех антагонистов кальция, которые не обладают способностью активировать симпатоадреналовую систему. Назначение больным с нестабильной стенокардией или острым ИМ короткодействующих дигидропиридинов противопоказано. Больным после перенесенного ИМ рекомендуется назначение β -блокаторов (снижение риска повторного ИМ и внезапной смерти), а при наличии сердечной недостаточности (дисфункция левого желудочка – ЛЖ) – ИАПФ для профилактики развития и прогрессирования сердечной недостаточности и выживаемости. Для лечения больных ИБС наиболее обоснован выбор кардиоселективных препаратов, которые в отличие от не селективных в меньшей степени усиливают периферический вазоспазм, преимущественно блокируя β 1 -адренорецепторы сердца. β -Адреноблокаторы достоверно уменьшают частоту и продолжительность "немых" и болевых эпизодов ишемии миокарда при ИБС. Таким образом, учитывая, что β адреноблокаторы без ВСА улучшают ближайший и отдаленный прогноз у больных, перенесших острый ИМ, длительное назначение этих препаратов должно быть обязательным у всех больных с отсутствием противопоказании к их назначению. За последние годы вырос научный и практический интерес к роли эндотелия и оксида азота (NO) в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Обладая антиагрегантным, антиадгезивным свойствами, NO оказывает антитромботический эффект. Являясь сильным физиологическим антиоксидантом, NO оказывает ангиопротективный, а также антипролиферативный и, таким образом, антиатеросклеротический эффекты. В настоящее время дефициту содержания NO придается большое значение при многих распространенных патологических состояниях, в частности при ИБС, АГ, атеросклерозе, сердечной недостаточности. В клинической фармакологии появился класс препаратов, которые, наряду с тем что оказывают β -адреноблокирующее действие, способны увеличить продукцию NО в эндотелии. Одним из них является небиволол, обладающий вазодилатирующими свойствами. В режиме монотерапии эффективность современных кардиоселективных β -адреноблокаторов у больных мягкой и умеренной АГ составляет до 79%. В многоцентровых контролируемых исследованиях доказан благоприятный эффект β -адреноблокаторов и тиазидных диуретиков на выживаемость больных АГ старших возрастных групп. Подтверждена способность этих препаратов тормозить развитие и даже вызывать регресс гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ). При лечении пожилых больных АГ и ИБС отличный и хороший гипотензивный эффект наблюдался на фоне монотерапии небиволом в дозе 2,5 мг в сутки у 67,3% больных, в дозе 5 мг в сутки у 81,6%. Небиволол также корригировал нарушенный суточный ритм: уменьшалось число больных с недостаточным снижением АД в ночные часы и "ночной гипертонией" [8]. ГЛЖ при АГ характеризуется увеличением массы миокарда за счет гипертрофии кардиомиоцитов и увеличения содержания коллагена в миокарде. При ГЛЖ нарушается коронарное кровообращение, что проявляется уменьшением коронарного вазодилататорного резерва и недостаточной перфузии субэндокардиальных слоев миокарда. ГЛЖ обнаруживается у 30–60% больных АГ в зависимости от тяжести гипертонии. ГЛЖ наблюдается у 25–30% больных АГ и 1–9% лиц с нормальными значениями АД. Известно, что ГЛЖ тесно коррелирует с уровнем систолического АД (САД), а значит, и с возрастом, а также ГЛЖ имеет гораздо более высокую прогностическую значимость, чем изолированная АГ, курение или гиперхолестеринемия. В таблице представлены рекомендации по лечению АГ у больных ИБС. При неэффективности и наличии противопоказаний к β -блокаторам могут использоваться верапамил или дилтиазем, поскольку они уменьшают частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность после перенесенного ИМ, не сопровождающегося дисфункцией ЛЖ. Больным АГ, имеющим на электрокардиограмме (ЭКГ) признаки ранее перенесенного ИМ и нарушения ритма, не рекомендуется назначение в виде монотерапии тиазидных диуретиков из-за опасности развития жизнеопасных аритмий. АГ и застойная сердечная недостаточность Одной из основных причин развития сердечной недостаточности является АГ, а в случаях неадекватной антигипертензивной терапии более частой причиной смерти, чем мозговой инсульт или ИБС. Патофизиологическая связь между АГ и развитием сердечной недостаточности заключается в ускорении развития атеросклероза коронарных артерий и, как следствие, в возникновении инфаркта или обширной ишемии миокарда, снижении коронарного резерва, увеличении относительной толщины стенки желудочка как при наличии, так и при отсутствии истинной ГЛЖ, ускорении процессов старения сердца и склонности к аритмиям. Помимо этого, при АГ может развиваться диастолическая дисфункция, как изолированно, так и в комбинации с систолической дисфункцией. По данным Moser и Hebert, плацебо-контролируемое исследование эффективности гипотензивной терапии, продолжавшееся в течение 6 мес у пожилых больных, показало, что антигипертензивная терапия предупреждает развитие сердечной недостаточности. Частота развития сердечной недостаточности у пациентов, принимавших гипотензивные препараты, была на 52% ниже, чем у пациентов, принимавших плацебо. Результаты исследования SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) подтверждают, что препаратами первой линии при лечении АГ у больных с сердечной недостаточностью являются ИАПФ. Topol и соавт. сообщают о положительных результатах лечения пожилых больных АГ, гипертрофией миокарда и сердечной недостаточностью β -адреноблокаторами и антагонистами кальция. В то же время некоторые сосудорасширяющие препараты – нитраты, гидралазин, празозин, каптоприл – могут вызывать нежелательные острые гипотензивные реакции. При непереносимости ИАПФ схожего терапевтического эффекта можно достичь с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина II, β -блокаторов, петлевых диуретиков или блокаторов кальциевых каналов длительного действия. В ряде недавно выполненных крупных клинических исследований была продемонстрирована способность β -адреноблокаторов улучшать прогноз жизни больных, страдающих застойной сердечной недостаточностью. В этих исследованиях в основном использовались три препарата: метопролол, бисопролол и карведилол. В течение многих лет β -блокаторы были противопоказаны при сердечной недостаточности, тогда как в настоящее время они заняли важное место в лечении этого заболевания. Обоснование их использования основывается на том, что повышение тонуса симпатической нервной системы оказывает негативное воздействие на миокард и повышенный уровень норадреналина в плазме крови имеет отрицательное прогностическое значение. Усиление симпатического влияния повышает постнагрузку, истощает миокард и способствует развитию аритмий. Основные механизмы действия β -адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности (ХСН) заключаются в следующем: 1) уменьшение частоты сердечных сокращений, 2) антиаритмическое действие, 3) уменьшение гибели кардиомиоцитов, 4) блокирование процессов ремоделирования сердца, 5) нормализация диастолической функции ЛЖ, 6) восстановление жизнеспособности кардиомиоцитов и чувствительности β -рецепторов к внешним стимулам, 7) уменьшение гипоксии миокарда, 8) опосредованное уменьшение выраженности застойных явлений (через блокаду ренин-ангиотензинальдостероновой системы), 9) при длительной терапии – увеличение сердечного выброса. По данным исследования ЭПОХА-О-ХСН [1], терапия, которая прописывается российским больным с ХСН, даже на амбулаторном этапе в целом соответствует европейским и отечественным экспертным рекомендациям [11, 23]. Анализируя препараты, получаемые больными с ХСН, можно сказать, что лекарствами №1 и 2 для наших больных являются ИАПФ (получают 75% больных) и β -блокаторы (получают 57,8% больных). Именно в отношении этих классов препаратов получены самые убедительные доказательства их способности улучшать качество жизни и прогноз больных с сердечной недостаточностью [2]. В России, по данным исследования ЭПОХА-О-ХСН [1], на первом месте среди этиологических факторов ХСН стоит АГ, которая имеется у 80% всех больных с сердечной недостаточностью. Причем АГ, леченная неадекватно и неэффективно, о чем свидетельствуют средние цифры АД в этой популяции – 153/92 мм рт. ст. Другая отличительная черта российских больных сердечной недостаточностью – преобладание пациентов с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Если в европейской популяции больных с сердечной недостаточностью фракцию выброса ЛЖ (ФВЛЖ) >40% имеют 30–50% всех обследованных эхокардиографически пациентов, то среди россиян таких насчитывается уже 87,7%. По данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, средний уровень ФВЛЖ среди российских больных с ХСН составляет 55,5% [1]. Схожие цифры дает другое российское эпидемиологическое исследование – IMPROVEMENT, в котором 85% больных с ХСН имели ФВЛЖ≥40% [4]. Только после получения доказательств того, что β -блокаторы снижают общую, сердечно-сосудистую, внезапную смертность, смертность в связи с прогрессированием ХСН, а также частоту госпитализаций по всем сердечно-сосудистым причинам и в связи с обострением ХСН, препараты заняли свое место среди основных лекарственных средств, предназначенных для лечения данной патологии (Рекомендации Европейского общества кардиологов, 2001). Исследование SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) показало влияние небиволола на исходы, а также частоту госпитализаций у пожилых больных с сердечной недостаточностью. Небиволол назначали в дозах от 1,25 мг до 10 мг 1 раз в сутки (титрование дозы). Средняя доза, получаемая больными, составила 7,7 мг/сут. β 1 -Селективный вазодилатирующий блокатор небиволол хорошо переносится и эффективно снижает уровень смертности и заболеваемости у пациентов старше 70 лет с сердечной недостаточностью независимо от исходных значений фракции выброса. Результаты исследования SENIORS позволили расширить популяцию пациентов, у которых может быть достигнута очевидная польза от приема β -блокаторов, теперь в эту группу могут быть включены пациенты пожилого возраста с сердечной недостаточностью, включая пациентов с нетяжелой дисфункцией ЛЖ или с сохраненной функцией ЛЖ. Применение β -блокаторов не следует начинать во время острой декомпенсации сердечной недостаточности. Назначение препаратов начинают с малых доз, а затем дозу постепенно повышают (ступенчато, в течение 7–15 дней). Наблюдается очень четкая связь между дозой и улучшением фракции выброса, но даже низкие дозы эффективно снижают смертность. В случае приступа сердечной недостаточности, развившегося во время подбора дозы β блокатора, процесс следует замедлить или приостановить, если ситуация не поддается контролю с помощью увеличенных доз мочегонных препаратов и/или ИАПФ. Обследования пациентов с систолической дисфункцией показали, что при применении небиволола выявлялось более выраженное улучшение в отношении параметров диастолической функции, а также увеличение способности переносить физическую нагрузку, чем при применении традиционных β -блокаторов. Следует заметить, что эксперты Европейского общества кардиологов выделили очень важную с практической точки зрения позицию о том, что у больных с ХСН различные β -блокаторы могут оказывать различные клинические эффекты. Поэтому только бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат и небиволол были рекомендованы для лечения ХСН (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). АГ и церебральные заболевания Сосудистые заболевания головного мозга представляют в настоящее время одну из важнейших медицинских и социальных проблем из-за высокой распространенности и тяжелых последствий (инсульт, сосудистая деменция). Частота развития мозгового инсульта увеличивается с возрастом у лиц обоего пола. У молодых мужчин по отношению к женщинам частота развития инсульта на 30% выше, но в пожилом возрасте это различие сглаживается. Исследование Perth Community Stroke показало, что годовой риск развития мозгового инсульта у молодого человека составляет 1 на 30 000, в то время как в возрасте от 75 до 84 лет риск возрастает до 1 на 45. Около 70% всех мозговых инсультов являются первичными и половина наблюдается у лиц в возрасте 75 лет и старше. Считается доказанным, что степень повышения АД прямо коррелирует с частотой развития инсультов. Относительный риск возникновения инсульта при диастолическом АД (ДАД) 85 мм рт. ст. равен 0,7, а при ДАД 105 мм рт. ст. – 8,0, т.е. в 10 раз выше. Высокое АД является главным фактором риска развития мозгового инсульта. В настоящее время считается аксиомой, что первичная профилактика мозгового инсульта заключается в снижении АД. Исследование UKTIA (United Kingdom Transient Ischemic Attack) продемонстрировало, что снижение уровня ДАД на 5 мм рт. ст. и САД на 12 мм рт. ст. приводит к снижению риска развития инсульта на 34%. Метаанализ 13 крупных исследований по АГ показал, что снижение САД на 5–6 мм рт. ст. приводит к уменьшению частоты инсульта на 42% и ИБС на 14%. Результаты трех крупных плацебо-контролируемых исследований у пожилых – Программы систолической артериальной гипертензии у больных пожилого возраста (SHEP), шведского исследования больных пожилого возраста с артериальной гипертензией (STOP-Hypertension) и исследования больных зрелого возраста научно-медицинским советом (MRS) – подтвердили, что это положение распространяется и на более поздний возраст. Метаанализ показал снижение заболеваемости и смертности от ИБС на фоне антигипертензивной терапии на 16%, от инсульта – на 38%. В ходе исследования Syst-Eur (в котором принимала участие наша кафедра) было достигнуто статистически значимое снижение всех сердечно-сосудистых осложнений на 32% и частоты фатальных и нефатальных инсультов на 42%. Полученные данные позволяют предположить, что протективный эффект антигипертензивной терапии в отношении мозгового инсульта выражен сильнее, чем следовало ожидать вследствие лишь одного снижения АД. Это может быть связано с отсутствием резкого повышения АД у больных, принимавших антигипертензивные препараты. Рациональные мероприятия по борьбе с АГ приводят к снижению частоты мозгового инсульта. Вместе с тем в России заболеваемость инсультом и хронической церебральной сосудистой недостаточностью остается высокой. Риском развития инсульта являются следующие состояния: 1. стойкая АГ с цифрами 180/105 мм рт. ст. и выше независимо от наличия или отсутствия других факторов риска, 2. АГ с любыми показателями АД при наличии любых факторов риска – ИБС, цереброваскулярной недостаточности (клиническая симптоматика начальных проявлений – головная боль, головокружение, шум в голове, снижение памяти и работоспособности), сахарного диабета (СД), атеросклеротического поражения сонных артерий, гипертоническиих церебральных кризов, 3. гипертрофия миокарда, 4. гиперренинная форма А, 5. постоянные или пароксизмальные нарушения сердечного ритма, 6. перенесенные (в том числе и преходящие) нарушения мозгового кровообращения (в том числе и с хорошим восстановлением функций). Ауторегуляция мозгового кровообращения при АГ в течение длительного время остается эффективной, защищая капиллярное русло от высокого АД и его резких перепадов, но мышечная оболочка мозговых артерий постепенно гипертрофируется, интима утолщается и фиброзируется, повреждается эндотелиальный слой. Просвет артерий остается постоянно суженным – в начале из-за повышенного тонуса, затем – в результате структурного ремоделирования сосудов. Это приводит к более значительному снижению диапазона ауторегуляции мозгового кровоснабжения. В ходе болезни способность резистивных артерий к адекватной дилатации снижается, переносимость гипотензивных эксцессов ввиду этого ухудшается. Даже небольшое понижение АД, еще недавно переносившееся без признаков мозговой гиперперфузии, может способствовать ишемизации зон мозга, кровоснабжающихся наиболее измененными сосудами. Артериальное русло головного мозга отличается высокой реактивностью. В эксперименте именно на церебральных артериях показано, что при повышении перфузионного давления до опасного уровня тонус изолированного сосуда повышается вплоть до полной его обструкции с прекращением кровотока. В ответ на падение АД и гипоксию мозга возникает мощный гипертензиогенный ответ, происходит "централизация" кровообращения, резко повышается тонус периферических сосудов (бледная кожа, холодные конечности), блокируется перфузия почек (анурия), снижается ресурс кровоснабжения мозга и коронарного русла. Даже местные нарушения мозгового кровообращения могут приводить к внезапному повышению АД, создают ситуацию, трудно отличимую от гипертонического криза. Стабильная АГ ведет к изменению ауторегуляции мозгового кровотока. У здоровых испытуемых мозговой кровоток остается стабильным, если колебания АД не превышают диапазон ауторегуляции, т.е. 60–150 мм рт. ст. У больных АГ верхняя и нижняя границы диапазона ауторегуляции увеличиваются, в связи с чем чрезмерное снижение АД у этих больных приводит к снижению мозгового кровотока. Пожилые больные с АГ более подвержены нарушению мозгового кровотока, так как у них диапазон ауторегуляции в результате снижения чувствительности барорецепторов и атеросклероза артерий значительно более снижен. В связи с этим у пожилых больных следует избегать чрезмерного и резкого снижения АД и не назначать медикаментозных средств, вызывающих постуральную гипотонию. Гидралазин и антагонисты кальция увеличивают мозговой кровоток, в то время как клонидин снижает его, а β -адреноблокаторы не оказывают существенного влияния. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что каптоприл не только не снижает мозговой кровоток, но и при выраженном (>25%) снижении АД не ухудшает его ауторегуляции, что делает его средством выбора при лечении АГ у пожилых. В международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS была доказана эффективность приема ИАПФ периндоприла в предотвращении повторных инсультов у больных с анамнезом цереброваскулярных заболеваний (инсульты или транзиторные ишемические атаки). Было показано, что за 4 года наблюдения риск повторного инсульта в группе активного лечения снизился на 28%. Позже было показано, что активная терапия вызывает достоверное снижение риска развития всех сердечно-сосудистых осложнений на 26%, хронической сердечной недостаточности на 26% и нефатального ИМ на 38% (Eur Heart J 2003; 24: 475–84). Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) продемонстрировало более эффективное снижение числа мозговых инсультов на фоне лечения лозартаном по сравнению с атенололом. АГ и СД В последние годы проблемы АГ и СД, а особенно их сочетание привлекают внимание большого числа специалистов разного профиля (терапевтов, кардиологов, нефрологов, эндокринологов, хирургов и др.). Распространенность СД составляет около 6–10% среди взрослого населения, а среди пожилых колеблется в довольно широких пределах – от 8,9 до 16% [29, 31]. Частота ежегодно вновь регистрируемых случаев в среднем составляет около 10% на 1000 человек [30]. АГ встречается у 40–60% больных инсулинонезависимым СД (ИНСД) и является фактором риска развития поздних сосудистых осложнений: диабетической ретинопатии, ИБС, нарушения периферического и церебрального кровообращения. Нельзя также не учитывать и тот факт, что наличие АГ приводит к увеличению частоты развития новых случаев СД. Так, в проспективном исследовании ARIC было показано, что риск развития СД у пациентов с АГ почти в 2,5 раза выше: в течение 6 лет наблюдения СД развился у 569 пациентов из 3804 пациентов с АГ (14,9%, или 29,1 случая на 1000 пациентолет) и у 577 из 8746 пациентов без гипертонии (6,6%, или 12 случаев на 1000 пациентолет) [22]. АГ при СД имеет свои особенности: 1) часто носит натрий-объемзависимый характер, 2) характерным является нарушение суточного профиля АД, главным образом в виде недостаточного снижения АД в ночные часы (нон-диппер), 3) часто выявляются поражения органов-мишеней – микроальбуминурия, ретинопатия, нефропатия, ГЛЖ и нарушение функции сердца, эндотелиальной функции, сниженная эластичность и увеличенная жесткость сосудов, 4) часто встречается изолированная систолическая АГ, 5) сочетается с другими факторами риска: ожирением, гиперлипидемией, гиперурикемией и др., 6) гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, характерные для СД 2-го типа, являются механизмами, отвечающими за повышенный симпатический тонус у пациентов с гипертонией, 7) склонность к ортостатической гипотонии, что затрудняет выбор антигипертензивной лекарственной терапии, 8) для проведения адекватной терапии требуется назначение комбинации 2–5 препаратов и более [5]. В механизме развития гипертензии при ИНСД одну из главных ролей отводят синдрому резистентности к инсулину и гиперинсулинемиии. Гиперинсулинемия повышает ретенцию натрия и воды в проксимальных канальцах почек, способствует активации симпатической нервной системы, изменению электролитного состава клетки, что приводит к повышению чувствительности гладкой мускулатуры сосудов к прессорным агентам, стимулирует внеклеточные факторы роста и, тем самым, способствует реализации механизмов, участвующих в повышении АД. Кроме того, избыток инсулина увеличивает накопление липидов в артериальной стенке и повышает активность триглицеридлипазы, тем самым, способствуя атерогенезу. При этом у больных ИНСД кроме специфических факторов, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний, существуют и неспецифические: курение, ожирение, низкая физическая активность, повышенное содержание ненасыщенных жирных кислот в диете. Своевременное назначение эффективной антигипертензивной терапии является важным шагом в профилактике и лечении поздних сосудистых осложнений СД. Выбор антигипертензивных средств у больных ИНСД является сложной проблемой. При выборе препаратов для снижения АД, конечно, в первую очередь следует ориентироваться на их эффективность и доказательную базу в отношении снижения сердечно-сосудистых осложнений, но нельзя в то же время не оценивать их возможные неблагоприятные эффекты на метаболический профиль. В исследовании ARIC было показано, что β -адреноблокаторы у пациентов с АГ приводят к достоверному (на 28%) увеличению частоты возникновения новых случаев СД по сравнению с пациентами, не получающими антигипертензивной терапии [22]. Так, в исследовании UKPDS [26, 32] увеличение массы тела у пациентов с СД, получавших атенолол, было больше (в среднем 3,4 кг), чем у лиц, получавших ИАПФ (в среднем 1,6 кг), большим было число пациентов, прекративших терапию, и пациентов, требующих добавления новых гипогликемических препаратов. Однако все эти данные не могут быть причиной для отказа от применения β -адреноблокаторов у данной категории пациентов. Известно, что β -адреноблокаторы имеют выраженный протективный эффект и у пациентов с АГ и при ИБС, а при СД этот эффект может быть даже более выраженным. По-видимому, избежать неблагоприятных проявлений β -адреноблокаторов можно, используя препараты с высокой селективностью (метопролол, бисопролол, бетаксолол) или препараты, обладающие особыми свойствами (например, небиволол, карведилол), которые могут не только не ухудшать, а и улучшать чувствительность тканей к инсулину. При использовании карведилола в группах пациентов с СД было показано его отчетливое преимущество в отношении метаболических эффектов по сравнению с атенололом и метопрололом [27]. Клинические исследования показали, что антиангинальные и гипотензивные эффекты небиволола сопровождаются благоприятными сдвигами в данных углеводного и липидного обменов [10, 17]. В другом российском исследовании небиволол оказывал антипротеинурический эффект у больных СД 1-го типа с нефропатией. Параллельно у этих больных происходило улучшение эндотелиальной дисфункции [20]. Во многих исследованиях указывалось, что при длительном использовании больших доз тиазидовых диуретиков может нарушаться углеводный и липидный обмен. Отмечают, что при использовании малых доз эти эффекты незначительно выражены. Однако в исследовании ALLHAT [28] в группе пациентов, получавших в качестве базовой терапии диуретик хлорталидон, достоверно большим (32,7%) было число больных с уровнем глюкозы более 7 ммоль/л и уровень глюкозы в крови был достоверно выше (в среднем 7,0 ммоль/л), чем в группе больных, леченных лизиноприлом (соответственно 28,7%, p <0,001 и 6,7 ммоль/л, p =0,002), а частота развития новых случаев СД достоверно выше (11,6%), чем в группах больных, леченных лизиноприлом (8,1%, p <0,001) и амлодипином (9,8%, p =0,04). Недавно было закончено исследование NESTOR, в котором лечение тиазидоподобным диуретиком индапамидом ретард в течение 1 года достоверно (на 35%) уменьшало микроальбуминурию у больных АГ и СД 2-го типа, причем выраженность снижения была такой же, как при лечении эналаприлом. Отмеченная метаболическая нейтральность агонистов имидазолиновых рецепторов, а также способность уменьшать инсулинорезистентность сочетаются с выраженным антигипертензивным эффектом, сопоставимым с таковым других классов антигипертензивных препаратов, что, возможно, позволит использовать данную группу препаратов в лечении АГ у больных ИНСД. Применение α -адреноблокатора доксазозина пролонгированного действия, который имеет длительный период полувыведения и применяется 1 раз в сутки, возможно, частично позволит решить проблему лечения АГ у больных с метаболическими нарушениями и СД. Результаты исследования TOMHS показали, что терапия доксазозином приводит к умеренному снижению уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов и повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. Кроме того, доксазозин улучшает функцию почек. В этой связи данные препараты могут иметь определенные преимущества перед другими антигипертензивными средствами при лечении больных АГ и ИНСД и сопутствующей дислипидемией. ИАПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина, снимая неблагоприятные эффекты ангиотензина II, напротив, могут улучшать чувствительность тканей к инсулину, увеличивать высвобождение инсулина поджелудочной железой, усиливать его действие за счет уменьшения симпатической активации и коррекции гипокалиемии, в связи с чем могут более безопасно применяться у пациентов с высоким метаболическим риском и снижать частоту возникновения новых случаев СД. Согласно национальным российским рекомендациям (2004 г.), ИАПФ признаны препаратами первого выбора в лечении диабетической нефропатии (ДН). Нефропротективный эффект препаратов этой группы носит специфический характер, обусловлен особенностями действия ИАПФ на структуру и функцию почек и не зависит от их антигипертензивной активности. Это связано с тем, что ИАПФ способны нормализовать не только системную, но и внутриклубочковую гипертензию. Эти препараты, блокируя образование ангиотензина, обеспечивают расширение выносящей артериолы клубочков, тем самым существенно снижая внутриклубочковое гидростатическое давление. Уникальные нефропротективные свойства ИАПФ позволяют использовать их для лечения самых ранних стадий ДН – стадии микроальбуминурии – даже при нормальном уровне системного АД. В ряде случаев ДН прогрессирует достаточно быстрыми темпами, несмотря на длительное применение ИАПФ в терапевтических дозах. Важно всегда помнить о том, что гипотензивный и антипротеинурический эффекты проявляются только при обязательном ограничении потребления соли с пищей (не более 3 г/сут). В противном случае, несмотря на применение препаратов в больших дозах, протеинурия будет нарастать. АГ и заболевания суставов Ревматические артралгии и АГ относят к числу наиболее распространенных, часто сочетающихся, особенно в пожилом возрасте, заболеваний, для лечения которых практически всегда синхронно применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и гипотензивные средства [12]. По данным эпидемиологических исследований, в США примерно 12–20 млн человек принимают одновременно НПВП и гипотензивные препараты, а в целом НПВП назначают более чем трети больным, страдающим АГ. Основной механизм действия НПВП – подавление синтеза простагландинов (ПГ), являющихся важными медиаторами воспаления. Однако наряду с "провоспалительной" активностью ПГ играют важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. В ранних экспериментальных исследованиях было показано, что ПГ взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой системой. ИАПФ стимулируют синтез ПГ. ПГЕ 2 и простациклин (ПГI 2 ) обладают вазодилатирующей активностью в отношении сосудов почек, а ПГЕ 2 – прямым натрийуретическим эффектом. Таким образом, ингибируя синтез системных и внутрипочечных ПГ, НПВП могут вызывать повышение АД не только у больных с исходно повышенным, но и нормальным АД. По данным метаанализа результатов нескольких клинических испытаний, назначение индометацина больным с АГ приводит к увеличению АД в среднем на 3,6 мм рт. ст., а напроксена – на 3,7 мм рт. ст. В целом лечение НПВП приводит к возрастанию АД на 5,0 мм рт. ст., причем наиболее выраженное гипертензивное действие оказывают индометацин и ибупрофен. J.Gurwitz и соавт. оценили потребность в гипотензивной терапии почти у 100 000 человек старше 65 лет, получавших НПВП, и показали, что применение НПВП у них является независимым фактором риска развития АГ. Риск составил 1,82 и был наименьшим на фоне приема кетопрофена и ибупрофена и наибольшим – пироксикама, фенилбутазона и индометацина. Риск АГ коррелировал с дозой и длительностью НПВПтерапии [24]. Другие исследователи показали, что повышение АД на фоне лечения НПВП особенно часто наблюдается у больных с застойной сердечной недостаточностью, реноваскулярной гипертонией или циррозом печени, а также у больных с ренинзависимыми формами АГ. Возможны несколько взаимосвязанных механизмов, определяющих прогипертензивные эффекты НПВП: 1) снижение натрийуреза за счет ослабления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции натрия; 2) увеличение внепочечной и внутрипочечной сосудистой резистентности за счет подавления синтеза ПГ с вазодилататорной активностью (ПГЕ 2 и ПГI 2 ) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из нервных окончаний и увеличения чувствительности сосудистой стенки к действию циркулирующих вазоконстрикторных субстанций; 3) снижение почечного кровотока и СКФ, особенно на фоне почечной и сердечной недостаточности и гиповолемии, сопровождающейся снижением почечной перфузии и активации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем; 4) увеличение секреции эндотелина-1; 5) минералокортикоидная активность некоторых НПВП (фенилбутазон); 6) повреждение почек (лекарственная нефропатия). Другим аспектом этой проблемы является потенциальная способность НПВП ослаблять гипотензивные эффекты ряда групп антигипертензивных средств (10–12 мм рт. ст.). Индометацин, пироксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен в высоких дозах обладают способностью снижать эффективность β -адреноблокаторов – пропранолола, атенолола, диуретиков – фуросемида, гипотиазида, а также празозина и каптоприла, но не влияют на гипотензивное действие антагонистов кальция. Наиболее выраженный антагонизм НПВП проявляют в отношении именно тех препаратов, в основе гипотензивного действия которых преобладают простагландинзависимые механизмы. Например, НПВПиндуцированное увеличение реабсорбции натрия, связанное с ингибицией почечных простагландинов, является ведущим механизмом, определяющим блокаду гипотензивного эффекта диуретических препаратов. Новый класс НПВП – селективные ингибиторы ЦОГ-2 – позволяет повысить безопасность лечения. Согласно теоретическим представлениям, НПВП нового поколения, возможно, лишены негативного взаимодействия с гипотензивными препаратами (например, с ИАПФ), так как не препятствуют синтезу "физиологических" вазодилатирующих ПГ, преимущественно подавляя активность "воспалительной" ЦОГ-2. В работе сотрудников нашей кафедры [7] было проанализировано влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама и анальгетика трамадола на гипотензивную эффективность эналаприла и показано, что мелоксикам и трамадол не снижают эффективность эналаприла, обладают анальгетической активностью и могут быть рекомендованы к применению у пожилых больных с остеоартритом и АГ. В другом исследовании доказано, что применение кетопрофена и целекоксиба [6] при остеоартрозе не приводит к развитию прогипертензивного эффекта. АГ и хроническая обструктивная болезнь легких В настоящее время обращает на себя внимание высокая распространенность патологии бронхолегочной системы у кардиологических больных, в частности сочетания АГ, ХСН ишемического генеза и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Так, по данным отечественных и зарубежных авторов [14, 18, 21], встречаемость сопутствующих ХОБЛ составляет 55–66% пациентов с ХСН. В экономически развитых странах ХОБЛ и ИБС относятся к числу наиболее распространенных заболеваний. В сочетании они составляют около 62% в структуре заболеваемости больных старших возрастных групп. Уровень смертности от данных заболеваний – более 50% [15]. Многие кардиологические препараты оказывают неблагоприятное влияние на функцию легких. Если больные, страдающие сердечно-сосудистой патологией, имеют сопутствующий бронхообструктивный синдром, то применение β -адреноблокаторов традиционно рассматривается как нежелательное или даже противопоказанное, так как одним из побочных эффектов препаратов данной группы принято считать возможность появления (или усиления) бронхиальной обструкции. Развитие данного эффекта в основном относится к неселективным или к большим дозам кардиоселективных β -адреноблокаторов, так как селективность, как известно, является дозозависимой и значительно снижается или исчезает при назначении больших доз. Возможность назначения кардиоселективных β -адреноблокаторов у больных ХОБЛ остается предметом дискуссий. В определенных ситуациях потенциальная польза от назначения β -адреноблокаторов может превысить риск ухудшения бронхиальной проходимости, что подтверждается проведенным в США исследованием The Cooperative Cardiovascular Project. Результаты данного исследования показали, что риск смерти у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой (БА), перенесших ИМ, в течение 2 лет без терапии β -адреноблокаторами составляет 27,8 и 19,7%, а при их применении – 16,8 и 11,9% соответственно. Следовательно, у данной категории больных как с ХОБЛ, так и с БА, применение β -адреноблокаторов суммарно снижает риск смерти на 40%. В данном исследовании применялись как селективные, так и неселективные β -адреноблокаторы [25]. Применение небиволола у больных с сочетанием ХСН и ХОБЛ на фоне базисной терапии обструктивного бронхита не ухудшает клинико-инструментальные показатели, характеризующие бронхиальную проходимость у большинства пациентов [16]. В другом исследовании показано, что небиволол в средних терапевтических дозах у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и бронхообструктивным синдромом в рамках ХОБЛ и БА не вызывает ухудшения бронхиальной проходимости, обладает антиангинальной и антигипертензивной эффективностью, не ухудшая при этом показатели функции внешнего дыхания (ФВД), а также может быть рекомендован для лечения пациентов с сочетанной сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией при условии динамического наблюдения и тщательного контроля показателей ФВД [13]. В отличие от других β -блокаторов, небиволол не оказывает неблагоприятного влияния на легочную функцию, поскольку для него характерно избирательное действие на β 1 -адренорецепторы, расположенные в сердечно-сосудистой системе. По данным литературы, эналаприл не влияет на показатели ФВД. У пожилых больных с мягкой и умеренной АГ эналаприл на фоне рестриктивной дыхательной недостаточности не влияет на показатели ФВД, а у больных с обструктивной дыхательной недостаточностью вызывает снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду с 66,3±2,1 до 53,8±2,5%, т.е. увеличивает бронхиальную обструкцию, при неизмененной жизненной емкости легких (80,3±1,6 до и 80,1±1,5% после лечения) [9]. Как известно, при ХОБЛ в слизистой оболочке бронхов развиваются структурные изменения (гиперплазия и метаплазия бокаловидных клеток, гипертрофия подслизистых желез). Гиперсекреция слизи, изменение ее реологических свойств, повреждение и уменьшение числа клеток мерцательного эпителия, приводит к снижению мукоцилиарного клиренса и обструкции бронхов. Механизм возникновения обструкции при терапии эналаприлом обусловлен нарушениями активности ангиотензинпревращающего фермента. Эналаприл, блокируя образование ангиотензина II, приводит к усилению эффектов брадикинина, отмечается чрезмерная концентрация брадикинина в слизистой бронхов. Брадикинин приводит к повышению проницаемости сосудов в дыхательных путях [19], что является характерным для воспалительного процесса. Вследствие повышенной сосудистой проницаемости к бронхиальному секрету примешивается серозный белковый компонент, вязкость которого возрастает при пропотевании из сосудов легких альбумина, следствием этого является отек слизистой оболочки дыхательных путей. Антагонисты кальция оказывают сочетанное вазодилатирующее (в отношении артериол как большого, так и малого круга кровообращения) и бронходилатирующее действие, снижают потребность миокарда правого желудочка в кислороде за счет уменьшения постнагрузки. Антагонисты кальция способны расслаблять гладкую мускулатуру не только артерий, но и бронхиального дерева, что послужило основанием для их использования в комплексной терапии БА. Установлено, что главной причиной легочной гипертензии у больных с обструктивными заболеваниями легких является гипоксия, которая, вызывая длительную легочную вазоконстрикцию, способствует гипертрофии гладкомышечных клеток в стенке легочной артерии и артериол. Заключение Таким образом, при назначении антигипертензивных препаратов пациентам старших возрастных групп необходимо учитывать наличие сопутствующей патологии и использовать следующие особенности фармакотерапии при полиморбидности (Л.Б.Лазебник): 1) …вынужденная политерапия при необходимости одновременного лечения нескольких синхронно протекающих заболеваний; 2) многоцелевая монотерапия (возможность использовать системные эффекты одного лекарства для одновременной коррекции нарушенных функций нескольких органов и систем).

About the authors

I. A Komissarenko

References

Supplementary files