Klinicheskoe znachenie metabolicheskikh effektov antigipertenzivnoy terapii: fokus na kombinirovannuyu terapiyu

Full Text

Согласно второму пересмотру российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ, в настоя щее время для терапии артериальной гипертензии (АГ) рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов: диуретики; β -адреноблокаторы (БАБ); антагонисты кальция; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА); агонисты I1 имидазолиновых рецепторов; α -адреноблокаторы. Учитывая результаты международных многоцентровых, рандомизированных исследований, можно предположить, что ни один из классов антигипертензивных препаратов не имеет значимого преимущества в плане снижения артериального давления (АД) и предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Выбор препарата при АГ определяется многими факторами, сопутствующими данному заболеванию: поражением органов-мишеней, ассоциированными клиническими состояниями, патологией почек, сахарным диабетом (СД), другими заболеваниями. Таким образом, каждый класс препаратов имеет свою нишу применения. Кроме того, необходимо учитывать относительные и абсолютные противопоказания. Независимо от выбора препарата необходимо добиться основной задачи антигипертензивной терапии – достичь целевого уровня АД, за который принимают АД<140/90 мм рт. ст. у всех больных АГ. При хорошей переносимости назначенной терапии полезно снижение АД и до более низких значений. При сочетании АГ с СД или поражением почек рекомендуется снижение АД<130/80 мм рт. ст. Достижение целевого АД является основой обеспечения стратегической цели лечения АГ – максимально возможного снижения риска ССО [1]. Вместе с тем, начиная с 1990-х годов, начали появляться крупномасштабные исследования, в которых снижение ССО нельзя было объяснить только антигипертензивным эффектом препаратов [2, 3]. В этой связи было выдвинуто предположение о том, что эффективность антигипертензивной терапии определяется не только способностью препарата снижать АД, но и другими эффектами. Наиболее обсуждаемые в последнее время – метаболическисосудистые и органопротективныэффекты. В начале 1990-х годов появиласметаболическая теория, согласнкоторой отрицательные метаболические эффекты ряда антигипертензивных препаратов, напримедиуретиков и β -блокаторов, которым свойственно ухудшение липидного профиля и усугубление инслинорезистентности, могут в долгосрочной перспективе повысить риск развития СД и снизить эффективность терапии в предупреждении развития ССО [4]. Результаты недавно завершенных крупномасштабных исследований подтвердили правомерность метаболической теории. В группах пациентов, принимавших диуретики и БАБ, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении пациентов антагонистами кальция, ИАПФ и АРА. Частота развития СД 2-го типа на фоне применения антагониста кальция (верапамил СР в исследовании INVEST – International Verapamil SR/Trandolapril Study) [5], ИАПФ (лизиноприл в исследовании ALLHAT – Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [6] и АРА (лозартан в исследовании LIFE– Losartan Intervention For Endpoint reduction) [7] была достоверно ниже, чем в группе больных, получавших β блокаторы и диуретики. Более того, в опубликованном в 2007 г. метаанализе 22 исследований, который включал более чем 160 000 пациентов, было установлено, что применение БАБ и диуретиков ассоциируется с более высоким риском развития СД, чем прием плацебо. В этом же метаанализе было выявлено, что наименьший риск развития СД наблюдается при применении ИАПФ и АРА [8]. Клиническое значение метаболических эффектов антигипертензивной терапии отмечено в последних европейских рекомендациях по диагностике и контролю АГ [9]. В этих рекомендациях появился раздел, озаглавленный «Риск развития сахарного диабета при лечении АГ». Основной идеей данного раздела является необходимость оценки метаболических эффектов антигипертензивных препаратов в связи с высоким риском развития нарушений углеводного обмена у больных при длительной терапии АГ. В соответствии с этим антигипертензивные препараты были разделены на 3 группы в зависимости от характера метаболических эффектов. 1) β -блокаторы (особенно неселективные) и диуретики – отрицательно влияют на инсулинорезистетность и повышают риск развития СД; 2) антагонисты кальция – в целом метаболически нейтральны; 3) ИАПФ и АРА – могут даже улучшать чувствительность тканей к инсулину. Таким образом, при выборе антигипертензивной терапии в ряде клинических ситуаций необходимо учитывать метаболические эффекты антигипертензивных препаратов. Особенно это касается комбинированной терапии, с помощью которой, как известно, можно добиться целевого снижения АД у большинства пациентов с АГ. Среди комбинаций двух антигипертензивных препаратов эффективными и безопасными считаются: 1) диуретик + β -блокатор; 2) диуретик + ИАПФ; 3) диуретик + АРА; 4) антагонист кальция дигидропиридинового ряда + β -блокатор; 5) антагонист кальция + ИАПФ; 6) антагонист кальция + диуретик; α -адреноблокатор + β -блокатор; 7) препарат центрального действия + диуретик. Возможны также комбинации ИАПФ, антагониста кальция, АРА и диуретиков с агонистом I 1 имидазолиновых рецепторов. Комбинированная терапия может назначаться в произвольном виде или с использованием лекарственных форм с фиксированными дозировками. Произвольные комбинации предоставляют значительно большие возможности для маневра, однако в реальной клинической практике подбор адекватных доз препаратов может затянуться на несколько месяцев. Вместе с тем быстрое достижение антигипертензивного эффекта особенно актуально для лиц с мягкой и умеренной АГ. Они, как известно, составляют большую часть больных с АГ, долгое время не испытывают дискомфорта от повышения АД и не мотивированы к лечению, и это при том, что на их долю приходится наибольшее число сердечно-сосудистых катастроф и осложнений АГ. Частая смена препаратов и длительный подбор гипотензивной терапии может служить для таких пациентов психологическим оправданием прекращения лечения. В связи с этим в стратегии комбинированной терапии важнейшее место занимают фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов. Одной из интереснейших фиксированных комбинаций является препарат Тарка, компонентами которого являются два хорошо известных препарата – верапамил медленного высвобождения в дозе 180 мг и ИАПФ трандолаприл в дозе 2 мг. Оба компонента Тарки обеспечивают пролонгированный контроль АД, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Очень важно, что входящие в состав Тарки компоненты по определению, как было указано выше, являются метаболически благоприятными. Еще в середине 1990-х годов был продемонстрирован благоприятный метаболический профиль компонентов Тарки по сравнению с комбинацией β -блокаторов и диуретиков. В рандомизированном исследовании после 4-недельного периода приема плацебо 24 пациента с АГ и СД 2-го типа были случайным образом рандомизированы для лечения комбинацией верапамила медленного высвобождения (180 мг) и трандолаприла (1 мг) или комбинацией атенолола (50 мг) и хлорталидона (12,5 мг). Через 4 нед при отсутствии достижения целевого АД дозы всех компонентов удваивались. Через 12 нед лечения при одинаковом снижении АД на фоне обеих стратегий лечения отмечали разнонаправленные метаболические эффекты. Комбинация верапамила и трандолаприла оказалась метаболически нейтральной, в то время как при лечении комбинацией атенолола и хлорталидона отмечалось усугубление инсулинорезистентности (определяемой по методу минимальной модели Бергмана), достоверное увеличение уровня триглицеридов и снижение холестерина липопротеинов низкой плотности [10] Благоприятные метаболические эффекты Тарки были продемонстрированы и в исследовании TRAVEND [11]. В данном рандомизированном двойном слепом исследований сравнивали влияние Тарки и комбинации эналаприла (20 мг) и гидрохлоротиазида (12,5 мг) на гликемический контроль у 103 пациентов с АГ и СД 2-го типа. Через 6 мес лечения был достигнут более эффективный гликемический контроль в группе пациентов, получавших Тарку (рис. 1). Более того, у этих пациентов уровень гликированного гемоглобина не менялся (5,91 и 5,94 соответственно), в то время как у пациентов, получавших комбинацию эналаприла и гидрохлоротиазида, отмечалось увеличение этого показателя (5,96 и 6,41 соответственно; p <0,004). В свете метаболических эффектов практический интерес представляют результаты уже упоминавшегося исследования INVEST [5]. В данном исследовании сравнивали две стратегии лечения пациентов у 22 576 больных с АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС). Больные 1й группы получали терапию, основанную на применении верапамила СР с последующим добавлением 2 мг трандолаприла и переходом на фиксированную комбинацию Тарки; 2-й группы лечение, основанное на β -блокаторе атенололе с последующим добавлением гидрохлоротиазида и трандолаприла. Верапамил медленного высвобождения также эффективно уменьшал смертность и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (нефатальных инфарктов миокарда и инсультов мозга) у пациентов с АГ и ИБС, как и терапия β -блокатором. В настоящее время лечение, основанное на верапамиле медленного высвобождения, по праву можно называть реальной альтернативой терапии β блокаторами у больных с АГ и сопутствующей ИБС. Однако с учетом более благоприятного метаболического профиля верапамила медленного высвобождения (как уже отмечалось, у пациентов, получавших терапию верапамилом медленного высвобождения, достоверно реже регистрировались новые случаи СД) при длительном лечении больных с АГ и ИБС он, безусловно, имеет преимущество перед β -блокаторами. Вместе с тем все указанные выше исследования были спланированы изначально для изучения в первую очередь антигипертензивного и антиангинального эффекта Тарки. Наиболее убедительным подтверждением дополнительных преимуществ использования комбинированной терапии с благоприятными метаболическими эффектами является недавно завершенное исследование STAR, основной задачей которого являлось изучение метаболических эффектов различных стратегий антигипертензивной терапии [12]. В данном рандомизированном исследовании изучали сравнительную эффективность Тарки и фиксированной комбинации лозартана (25 мг) и гидрохлоротиазида (12,5 мг) у 240 пациентов с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе. Титрование доз обеих комбинаций проводили в зависимости от достижения уровня систолического АД 130 мм рт. ст. При недостижении данного уровня АД дозы обеих фиксированных комбинаций увеличивали: верапамил медленного высвобождения до 240 мг и трандолаприл до 4 мг, лозартан до 100 мг и гидрохлоротиазид до 25 мг. Длительность исследования составила 52 нед. К концу исследования показатели гликемического контроля были достоверно лучше у пациентов, получавших фиксированную комбинацию верапамила медленного высвобождения и трандолаприла. В этой группе больных изменение величины перорального глюкозотолерантного теста составило -0,21±0,36, тогда как на фоне применения фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида +1,44±0,36 ( p <0,001). Уже к 12-й неделе исследования отмечались различия в динамике инсулинорезистентности между двумя стратегиями лечения. На фоне применения фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида отмечали увеличение инсулинорезистентности (-0,005±0,001), тогда как в группе пациентов, принимавших фиксированную комбинацию верапамила медленного высвобождения и трандолаприла (Тарка), данный показатель оставался без изменений. Уровень гликированного гемоглобина >7% в первой из указанных групп отмечался у 2,6% пациентов, а во второй группе – у 9,6% лиц ( p <0,05). Все это привело к тому, что частота развития СД в группе получавших фиксированную комбинацию верапамил медленного высвобождения и трандолаприл (Тарка) была достоверно ниже, чем у пациентов, принимавших комбинацию лозартана и гидрохлоротиазида – 11,0 и 26, 6% соответственно; p =0,002 (рис. 2). Итак, исследование STAR продемонстрировало, что использование тиазидного диуретика для снижения АД у гипертоников с метаболическим синдромом увеличивает риск развития СД, даже несмотря на присутствие максимальной дозы лозартана, в сравнении с Таркой: использование фиксированной комбинации верапамил медленного высвобождения в дозе 180 мг и ИАПФ трандолаприл в дозе 2 мг заметно снижает риск развития СД. Во многом благодаря исследованию STAR в новых Европейских рекомендациях по АГ появился раздел, в котором признается значимость метаболических эффектов антигипертензивной терапии [9]. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что при выборе комбинированной терапии необходимо учитывать не только антигипертензивный эффект, но и метаболические эффекты составляющих компонентов. В этой связи препарат Тарка, компонентами которого являются два хорошо известных препарата, – верапамил медленного высвобождения (180 мг) и ИАПФ трандолаприл (2 мг) – обеспечивает не только высокую антигипертензивную эффективность и переносимость, но и является метаболически благоприятным, снижая риск развития СД 2-го типа. Тарка является препаратом выбора не только для пациентов, имеющих высокий риск развития СД 2-го типа (метаболический синдром), но и у пациентов высокого и очень высокого риска СД 2-го типа .

About the authors

D. V Nebieridze

A. S Safaryan

N. L Vinnitskaya

References

Supplementary files