Antitromboticheskie sredstva mestnogo primeneniya

Abstract

Профилактика тромбозов – одна из самых актуальных проблем медицины. Свидетельством тому служит удручающая статистика смертности от этих осложнений и, как следствие, огромные силы и средства, направленные на предотвращение последних. Парадокса здесь нет: профилактика тромбообразования является комплексом мероприятий, как немедикаментозных (например, эластическая компрессия), так и медикаментозных (антикоагулянты, антиагреганты, гемореологические корректоры и т.д.). В этом комплексе исторически и по своей роли почетное место можно отвести препаратам гепарина – уникального по своим свойствам биологического соединения естественного происхождения.Уникальное химическое строение гепарина обусловливает его растворимость в водных и жировых средах. Такие свойства способствовали расширению спектра антитромботических средств на основе гепарина, используемых, в частности, местно. Антитромботическая профилактика – это комплекс мер, целая система, включающая в себя правила выбора антитромботических средств, их сочетания, продолжительности и последовательности их применения. А в рамках этого комплекса мер антитромботической профилактики неотъемлемым компонентом является использование гепаринсодержащих лекарственных средств местного применения.

Full Text

Профилактика тромбозов – одна из самых актуальных проблем медицины. Свидетельством тому служит удручающая статистика смертности от этих осложнений и, как следствие, огромные силы и средства, направленные на предотвращение последних. Парадокса здесь нет: профилактика тромбообразования является комплексом мероприятий, как немедикаментозных (например, эластическая компрессия), так и медикаментозных (антикоагулянты, антиагреганты, гемореологические корректоры и т.д.). В этом комплексе исторически и по своей роли почетное место можно отвести препаратам гепарина – уникального по своим свойствам биологического соединения естественного происхождения. В химическом отношении гепарин является представителем сульфатированных мукосахаридов – гликозаминогликанов. В организме он синтезируется в тучных клетках, в секреторных гранулах которых гепарин находится в ковалентно связанном состоянии с белками. При его высвобождении из тучных клеток происходит деградация этой связи, и в кровоток поступает смесь гепариновых фрагментов различной молекулярной массы. Уникальное химическое строение гепарина обусловливает его растворимость в водных и жировых средах. Такие свойства способствовали расширению спектра антитромботических средств на основе гепарина, используемых, в частности, местно. Исследования в этой области начались в 30–40-х гг. XX века. Первоначально использовалась мазевая основа и экстракты, содержащие гепариноиды. Однако практически одновременно стали появляться мази, содержащие именно гепарин (H.Schirmacher. Local heparin treatment with thrombophobe ointment in gynecology. Ther Ggw. 1953 Oct; 92 (10): 386–7; N.Gollnick. Heparinoid and hyaluronidase as anticoagulant substances in a new type of antithrombotic ointment. Med Welt 1961 Jan 21; 3: 152–4). Широкое распространение такие лекарственные средства получили в 60-х годах, когда ихстали применять в ситуациях, которые (до сих пор!) считаются наиболее тромбоопасными (I.Hutas, M.Vasaros. Heparin ointment in prevention of artificaial venous thrombosis caused by pas infusion. Tuberk Tudobetegsegek 1963 Sep;-16: 267–8; L.Zawodsky. Contribution to the management of venous thromboses and thrombophlebitis. Wien Med Wochenschr 1964 Jul 18; 114: 525–9; K.Heager. Topical treatment of venous ulcers of the leg. A comparative investigation. Acta Chir Scand 1964 Aug; 128: 140–7; Z.Deak. Treatment of thrombophlebitis with heparin ointment. Ther Hung 1965; 13: 25–8; J.Gjores. Thrombophlebitis prevention with heparin-containing ointment. Nord Med 1965 Nov 11; 74 (45): 1139; P.Balogh. Heparin ointment in the treatment of thrombophlebitis. Orv Hetil 1965 Nov 28; 106 (48): 2279–80; J.Gjores, N.Darle, H.Schmidt. Heparin-containing ointment in thrombophlebitis. Nord Med 1966 Nov 17; 76 (46): 1340–1; K.Krieger. High-dosed heparin ointments in varicose symptomcomplex. Z Allgemeinmed 1970 Jun 10; 46 (16): 845–8). С этого же периода начались серьезные исследования спектра действия гепарина при его местном применении и обосновании выбора его доз в составе мазей. Использование радиоактивных меток доказало способность гепарина проникать через роговой слой кожи и проявлять свое действие при концентрации в эпидермисе от 10 ЕД/мл и выше (Y.Konttinen. Percutaneous absorption of heparin in rabbit ear. Ann Med Exp Biol Fenn 1965; 43: 43–8; A.Zesch, H.Schaefer. Penetration, permeation and resorption of heparin. In vivo studies on human skin. Arzneimittelforschung 1976; 26 (7): 1365–8). При этом было сделано предположение, что эффекты гепарина должны быть связаны с типом носителя (переносчика), т.е. с составом мазевой основы и наличием других веществ. Например, удачным является введение в состав гепариновой мази или геля аллантоина и декспантонола (Гепатромбин, «ХемоФарм»). Помимо своих собственных лечебных и косметических эффектов оба вещества потенцируют действие гепарина, что было доказано на моделях экспериментального тромбоза. Также к перспективным в этой области возможно отнести разработку лекарственного средства местного применения, в котором нефракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин заключен в липосомальную оболочку. Здесь признано, что наиболее удачным, с точки зрения проникновения в кожу, распределения и, как следствие, эффектов, является использование липосом из сфигномиелина (G.Betz, P.Nowbakht, R.Imboden, G.Imanidis. Heparin penetration into and permeation through human skin from aqueous and liposomal formulations in vitro. Int J Pharm 2001 Oct 9; 228 (1–2): 147–59). Показаниями к применению гепаринсодержащих мазей и гелей служат венозные тромбозы, тромбофлебиты, варикозное расширение вен, трофические язвы голени (только для мазей), спортивные травмы, тендовагинит, воспалительные инфильтраты. Входящий в состав гепарин препятствует образованию и/или росту тромба, снижает выраженность местного воспалительного процесса. При этом в составе мазей и гелей доза гепарина до 100 000 ЕД/100 г не оказывает системного действия и не влияет на время кровотечения. В экспериментах было показано, что местное применение гепариновой мази или геля (50 000 ЕД/100 г) в течение 5–8 дней способствует редукции уже образованного тромба (H.Krapfenbauer. Experimental animal demonstratio of the thrombolytic effect of heparin ointment with new ingridients. Wien Med Wochenschr 1965 May 15; 115: 417–8). При этом важно, что антитромботический эффект гепариновой мази или геля является дозозависимым. После нанесения мази или геля гепарин распределяется в верхних слоях кожи, в которых может депонироваться до 50% препарата. Поэтому нанесение таких лекарственных средств должно производиться со втиранием для увеличения подкожной адсорбции (кроме случаев нанесения на поврежденную кожу). Однако при использовании таких средств и врач, и пациент должны знать, что препарат в форме геля наносится только на неповрежденную кожу! Существенным является благотворное влияние таких средств на микроциркуляторный кровоток, особенно при хронической венозной недостаточности и/или микроангиопатии вследствие венозной гипертезии. Об этом свидетельствуют результаты исследования, в котором 2-недельное местное применение гепарина сопровождалось повышением транскутанного напряжения кислорода и усилением кровотока в пораженных конечностях. При этом наиболее успешным стало сочетание гепаринсодержащего лекарственного средства и эластической компрессии (M.Rosaria Cesarone, G.Belcaro, S.Errichi et al. Microcirculatory Effects of Viatromb(R) Spray Gel Heparin in Chronic Venous Insufficiency: Evaluation of TcPO2 and PCO2–A Product Evaluation Study. Angiology. 2007 Feb-Mar; 58 Suppl 1: 21S–6S). Среди других интересных и полезных эффектов применения гепариновых мазей следует выделить их противовоспалительное и липолитическое действие. Так, в исследовании K.Volkl и соавт. (1991 г.) воспалительный процесс моделировался нанесением на кожу раствора гистамина (10 мг/100 мл), что приводило к местному повышению температуры тела в среднем на 0,3°С. Последующая аппликация на это же место гепариновой мази (50 000 ЕД/100 г) снижала температуру на 1,14–1,77оС, что было расценено авторами как уменьшение выраженности гистамининдуцированного воспаления (K.Volkl, M.Konerding, M.Kroll. The effect of topical heparin on histamine-induced wheals. A double-blind study. Fortschr Med 1991 Aug 10; 109 (23): 462–4). Не менее эффективной гепариновая мазь оказалась и при лечении УФ-эритем, что было обусловлено сочетанием противовоспалительного и вазодилатационного действия гепарина в глубоких слоях кожи (H.Tauschel, C.Rudolph. Investigations on the percutaneous activity of a combination of heparin, allantoin and dexpanthenol in a specific ointment base, Antiinflammatory effect on UV-erythema in the guinea pig. Arzneimittelforschung 1982; 32 (9): 1096–100). А при содержании гепарина от 100 000 ЕД/100 г проявляется липолитический эффект таких мазей, что подтверждается повышением концентрации продуктов липолиза в сыворотке крови. Отдельно следует заметить, что серьезных противопоказаний и побочных эффектов у гепаринсодержащих препаратов местного действия не выявлено, за исключением индивидуальной непереносимости тех или иных компонентов состава. Обратим внимание на некоторые нефармакологические особенности таких средств. Прежде всего, в РФ они относятся к препаратам безрецептурного отпуска. Т.е. решение об их приобретении пациент может принять самостоятельно, основываясь на своих ощущениях и/или советах своих знакомых. К подобной самостоятельности призывает и реклама (как правило, с очередными «осчастливленными» красотками) в средствах массовой информации. При этом защита фирм-рекламодателей от судебных исков обеспечивается фразами (титрами и т.п.), вроде: «Имеются противопоказания. Перед применением прочитайте инструкцию. Необходима консультация со специалистом», набранными, как правило, мелким и/или трудночитаемым шрифтом. Не рассуждая сейчас о вопросах этики в подобной рекламе (это отдельная тема!), необходимо заметить, что эти предупреждения должны доводиться до сведения пациента – потенциального покупателя, столь же полноценно, как и сведения о самом продукте (препарате). В результате получается, что нет никакой гарантии того, что пациент приобретет именно для него подходящую форму антитромботического препарата местного применения, с именно для него адекватным содержанием гепарина, вообще прочтет инструкцию и, уж тем более, будет ей следовать. Из этого закономерно формируется легковесное мнение у пациентов о целесообразности, эффективности и, вообще, применимости подобных средств. Плохо еще и то, что подобное отношение складывается и у специалистов в отношении полноценного использования гепаринсодержащих мазей и гелей. Нередко врачи просто забывают о существовании таких средств, что очевидно недопустимо ("Quod licet Jovi non licet bovi"), об их возможностях при различных заболеваниях и состояниях, связанных с тромботической опасностью. Последнее обусловливает то, что клинический потенциал гепаринсодержащих лекарственных средств местного применения значительно больше, чем принято считать сегодня. А его реализация зависит от врачебного понимания того, что антитромботическая профилактика – это комплекс мер, целая система, включающая в себя правила выбора антитромботических средств, их сочетания, продолжительности и последовательности их применения. А в рамках этого комплекса мер антитромботической профилактики неотъемлемым компонентом является использование гепаринсодержащих лекарственных средств местного применения.