Lechenie ingibitorami angiotenzinprevrashchayushchego fermenta bol'nykh s preddializnoy khronicheskoy pochechnoy nedostatochnost'yu

Full Text

За последние двадцать лет отме чается стабильный рост числа пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), в том числе с ее терминальной стадией (ТХПН). Согласно данным, представленным Российским диализным обществом, за 2005 г. в России заместительную почечную терапию (ЗПТ) получали 16 483 больных, страдающих ТХПН. Темп прироста больных в 2005 г. составил 13,6%, что опережает среднемировые темпы и несколько превышает среднегодовой рост за 1999–2004 гг. [1, 2]. В Москве к концу 2004 г. число больных с ХПН достигло 6180 человек, среди которых 36% составляли пациенты с ТХПН [3]. Рост числа пациентов с ХПН обусловлен увеличением числа больных сахарным диабетом (СД), гипертоническим нефроангиосклерозом, общим старением населения, а также увеличением продолжительности жизни пациентов, получающих программный гемодиализ (ПГД), перитонеальный диализ (ПД), и реципиентов почечного трансплантата (РПТ) [1]. Лечение больных с ТХПН сопряжено с целым рядом медицинских и социальных проблем. Обеспеченность методами заместительной почечной терапии (ЗПТ) в России попрежнему остается недостаточной, и по ее показателям наша страна существенно уступает многим другим странам [1]. Низкими остаются качество и продолжительность жизни больных, получающих ЗПТ. Лидирующее положение среди причин смерти больных на ПГД занимают сердечно-сосудистые заболевания, на долю которых приходится 36–48% всех смертей [4]. В связи с этим необходимо признать, что качество и продолжительность жизни пациентов на ЗПТ во многом определяется состоянием сердечно-сосудистой системы на преддиализном этапе. Таблица 1. Факторы риска ХЗП Факторы предрасположенности Пожилой возраст, наследственность Факторы инициации заболевания СД, артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания, системные инфекции, инфекции мочевого тракта, нефролитиаз, обструкция мочевой системы, нефротоксические воздействия Факторы прогрессирования Протеинурия, артериальная гипертензия, курение, плохой контроль гликемии при СД В этих условиях большое значение приобретают своевременное выявление и коррекция состояний, которые у больных, начинающих ЗПТ, могут стать факторами риска неблагоприятных исходов. К таковым в настоящее время относят артериальную гипертензию, гипертрофию миокарда левого желудочка, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) показали высокую эффективность и безопасность при лечении этих заболеваний во множестве проведенных исследова ний. В свете понимания значения сосудистых факторов для прогноза больных с ХПН в последние годы возрос интерес к изучению эластических свойств сосудистой стенки и, в частности, роли повышенной жесткости магистральных артерий в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Проведенные среди больных, получающих лечение ПГД, исследования, показали, что уменьшение податливости аорты является независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности [5–8]. Крайне актуальными в настоящее время считаются разработка и внедрение в широкую клиническую практику методов ведения пациентов с хроническими заболеваниями почек (ХЗП), способных предупредить или отдалить сроки возникновения ТХПН [9–11]. В последние годы продемонстрированы некоторые пути решения этой проблемы: медикаментозная блокада ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС), адекватная гипотензивная терапия и строгий контроль гликемии при СД. Современная стратегия нефропротекции неспецифична и эффективна при различных заболеваниях почек независимо от их этиологии, а успех ее напрямую зависит от своевременности и длительности применения, что обусловливает важность диагностики ранних стадий ХЗП. Проведение нефропротекции требует от современного врача (прежде всего врача общей практики) знания факторов риска развития ХЗП и факторов, определяющих прогрессирование заболевания (табл. 1). В качестве наиболее надежного показателя, характеризующего состояние функции почек, в современных рекомендациях используется скорость клубочковой фильтрации (СКФ), а не уровень креатинина. При этом уровень СКФ зависит от пола, возраста и размеров тела, поэтому измеренную величину СКФ принято относить к величине «стандартной» поверхности тела – 1,73 м 2 . Показатель СКФ 90 мл/мин/1,73 м 2 принят авторами как нижняя граница нормы. При снижении СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м 2 следует диагностировать ХЗП, даже при отсутствии других признаков [12].СКФ в диапазоне от 60 до 89 мл/мин/1,73 м 2 , при отсутствии других признаков повреждения почек, классифицируются как «снижение клубочковой фильтрации», что может иметь место в качестве «возрастной нормы» у детей и пожилых. Расчет СКФ у взрослых в настоящее время проводится по формулам Кокрофта – Голта и MDRD [12, 13]. Однако при проведении исследований с изучением динамики показателей уремии формула Кокрофта – Голта представляется не очень удобной, поскольку в верхнюю ее часть введена масса тела, которая может варьировать и приводить к искажениям результатов. Артериальная гипертензия (АГ) может быть как причиной, так и следствием ХЗП и, не являясь основным диагностическим критерием, приводить к ускорению возрастного снижения клубочковой фильтрации (КФ) и усугублению морфологических изменений в почках, в том числе уменьшению массы действующих нефронов (МДН). В настоящее время действие основных факторов прогрессирования ХЗП, к которым большинство авторов относят АГ и протеинурию, напрямую связывают с повышением активности системной и локальной (почечной) РААС [9, 12, 14–16]. Патофизиологическими предпосылками отрицательного воздействия ангиотензина II (АII) являются развитие системной и внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации, тубулоинтерстициального фиброза [15, 16]. Гипертензия внутри клубочков способствует уменьшению отрицательного заряда базальной мембраны почечных капилляров, а также способствует увеличению размеров ее пор, увеличивая прохождение плазменных белков в почечные канальцы. Вследствие этого появляется (или усугубляется) протеинурия, развивается тубулоинтерстициальный фиброз. Эти процессы сопровождаются увеличением выработки цитокинов, факторов роста, вазоактивных субстанций, среди которых наиболее изучена роль АII. Исходом подобных изменений является развитие вторичного фокального сегментарного гломерулосклероза и потеря почечной функции [16–18]. Таким образом, фармакологическая ингибиция РААС с применением ИАПФ и антагонистов рецепторов к АII (АРАII) является патогенетически обусловленным механизмом нефропротекции [9, 14, 15]. Блокада синтеза системного и внутрипочечного АII, вызванная ИАПФ, приводит к снижению системного и интрагломерулярного артериального давления (АД), уменьшает гиперфильтрацию, снижает протеинурию и интенсивность пролиферативных процессов в почке, предупреждая развитие склероза [9]. Применение данной группы препаратов должно сочетаться с соблюдением низкосолевой диеты. В настоящее время для адекватной органопротекции терапия пациентов с повышенным уровнем АД требует достижения целевых значений. Согласно Рекомендациям 2003 г., принятым Европейским обществом по гипертонии совместно с Европейским обществом кардиологов (ЕОК), у больных с СД и поражением почек целевыми являются цифры ниже 130/80 мм рт. ст. [19]. Аналогичные значения рекомендуют эксперты Всероссийского общества кардиологов (ВНОК) [20]. При протеинурии выше 1 г/л целевые значения АД должны быть ниже 125/75 мм рт. ст. [22]. Чаще всего для достижения таких цифр АД у пациентов указанных групп требуется комбинированная гипотензивная терапия, при этом обязательным условием должно быть включение в схему ИАПФ [9, 11, 15]. Протеинурия, как и АГ, является независимым фактором прогрессирования почечной патологии. Воздействие AII на ее развитие и прогрессирование в настоящее время доказано и может быть прямым – через фактор, активирующий тромбоциты (RAF), действие которого определяется активностью внутрипочечного АII, и опосредованным – через описанные выше механизмы нарушения внутрипочечной гемодинамики. Темп прогрессирования почечной дисфункции, по современным представлениям, напрямую зависит от степени выраженности протеинурии и, по данным ряда многоцентровых контролируемых исследований, является максимальным при протеинурии более 3 г/сут [10, 11]. Данные многочисленных исследований показывают, что антипротеинурический эффект ИАПФ превосходит возможности препаратов других классов и является независимым от степени снижения АД. Более высокой способностью к нефропротекции обладает лишь комбинация ИАПФ с антагонистами кальция [11, 21]. В крупных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях, изучавших больных с ХЗП, микроальбуминурией и диабетической нефропатией, было показано, что длительное применение ИАПФ тормозит развитие и прогрессирование почечной недостаточности, достоверно удлиняя срок до развития ТХПН и потребности в ЗПТ [11, 22–26]. Важно, что ИАПФ обладают антигипертензивной активностью и способностью к нефропротекции как у пациентов с исходно сохранной функцией почек, так и у больных с умеренной и выраженной почечной недостаточностью и должны быть препаратами первого выбора в качестве гипотензивных агентов у таких больных [9]. В то же время возможно ухудшение функции почек на фоне назначения препаратов данного класса, особенно при наличии исходной ХПН. При этом усугубление почечной дисфункции может возникать в том числе и у больных, которые достаточно длительно применяли этот класс препаратов без побочных явлений. Как известно, применение ИАПФ вызывает большее число осложнений у больных именно со сниженной функцией почек. У больных с ХПН в функционирующих нефронах имеется компенсаторная реакция в виде гиперфильтрации в оставшихся функционирующих нефронах, которая возникает вследствие повышения уровня АII. При применении ИАПФ достигается дилатация отводящей артериолы и снижение внутригломерулярного капиллярного давления, что является благотворным действием обсуждаемой группы препаратов, однако чрезмерное снижение внутригломерулярного давления приводит к повышению уровня креатинина и остаточного азота. На самом деле не всегда просто определить, где кончается нефропротективный эффект применяемого ИАПФ и усугубляется больных с ХПН. По-видимому, повышение креатинина на 10–20%, уровень которого в дальнейшем может снизиться из-за нефропротективного действия, еще не означает необходимости прекращения применения ИАПФ у больных с ХПН. Предполагаются следующие механизмы снижения почечной функции при применении ИАПФ: падение среднего АД в аорте до уровня (55 мм рт. ст.), который адекватно не может поддерживать почечную перфузию, или активация симпатической нервной системы вследствие этого. Это происходит не только из-за быстрого снижения уровня АII, который компенсаторно повышен при ХПН, но и из-за увеличения концентрации вазодилататорных простагландинов и снижения периферического сопротивления. Следует также учитывать снижение клиренса ИАПФ при ХПН. Также провоцирующими факторами при применении ИАПФ могут служить снижение объема циркулирующей жидкости вследствие применения диуретиков, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии единственной почки [27]. Другим возможным побочным эффектом является развитие гиперкалиемии. В этом случае необходимо попытаться провести коррекцию уровня калия в крови при помощи диеты, введением фуросемида или адсорбентов калия. Однако при стойком повышении калия в сыворотке до 5,6 ммоль/л и более ИАПФ следует отменить. В связи со сказанным большой интерес представляет применение у больных с ХПН ИАПФ, имеющих двойной путь элиминации – через почки и печень. К таким препаратам относится фозиноприл. При сравнении фармакокинетики фозиноприла, эналаприла и лизиноприла при назначении однократно в сутки показано, что степень кумуляции фозиноприла через 10 дней от начала приема была достоверно ниже, чем эналаприла и лизиноприла [28]. Кроме того, препарат обладает высокой липофильностью, что обеспечивает блокаду АПФ не только в циркулирующей крови, но и в тканях организма. Материалы и методы Нами проведено проспективное исследование 78 пациентов с различными стадиями преддиализной ХПН. Из них 31 мужчина, медиана возраста составила 40 лет (17–55 лет) и 47 женщин, медиана возраста 45 лет (16–55 лет). Уровень креатинина сыворотки составил 300 (156–953) мкмоль/л у мужчин и 260 (149–619) мкмоль/л у женщин. Максимальная продолжительность ХПН среди обследованных больных – 150 мес (12,5 года), минимальная – 3 мес, медиана – 48 мес. Статистически значимой разницы по возрасту, уровню креатинина, продолжительности ХПН между группами выявлено не было. Судьба пациентов прослежена в течение 4 лет. Основными критериями исключения были СД, гемодинамически значимые пороки сердца, постинфарктный кардиосклероз с нарушением систолической функции. Всем больным проведено стандартное ЭхоКГ-исследование на аппарате SEQUOYA-512 (ACUSON, США) в В- и М-режимах, суточное мониторирование АД на приборе ТМ-2421 (AND, Япония), сочетающем осциллометрический и аускультативный методы. В сыворотке крови определяли содержание креатинина, мочевины, калия, натрия, мочевой кислоты, кальция, фосфора, паратиреоидного гормона. Проводили исследование общего анализа крови. На аппарате SEQUOYA-512 (ACUSON, США) по оригинальной методике, разработанной на нашей кафедре, измеряли скорость распространения пульсовой волны по аорте (СПВ Ао ) на отрезке от аортального клапана до места отхождения от брюшной аорты чревного ствола [7]. Большинство пациентов исходно получали комбинированную гипотензивную терапию. В том числе 48 пациентам были назначены препараты группы ИАПФ – 23 человека получали фозиноприл (препарат Моноприл), 25 человек – другие ИАПФ (преимущественно генерические препараты эналаприла). В дальнейшем дозы препаратов были тщательно оттитрованы. У 30 пациентов ИАПФ не назначали, так как было известно, что ранее, при назначении препаратов этой группы у них развивалась стойкая гиперкалиемия. Повторно через 6–12 мес с применением тех же методов обследованы 22 пациента, принимавших фозиноприл, 14 пациентов, получавших другие ИАПФ, и 15 пациентов, не получавших препараты этой группы. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 6.0. Учитывая неправильное распределение данных, использовали непараметрические методы статистики. Для сравнения двух независимых переменных использовали критерий Манна–Уитни, нескольких независимых – Краскелла–Уоллиса, для сравнения зависимых величин – критерий Уилкоксона. Кумулятивная почечная выживаемость (темпы выхода на диализ) изучена с помощью монофакторного анализа с построением кривых Каплана–Майера. В дальнейшем проводили многофакторный регрессионный анализ Кокса. Различия считали статистически значимыми при p <0,05. Данные представлены в виде медианы и минимальных и максимальных значений. Результаты и обсуждение За время наблюдения у 34 (44%) пациентов ХПН достигла терминальной стадии, было начато лечение диализом. При проведении монофакторного анализа почечной выживаемости оказалось, что пол, возраст и общая продолжительность ХПН не оказывыли влияния на скорость потери почечной функции. Статистически высокозначимым оказалось влияние на темпы выхода на диализ исходного уровня креатинина (а именно, исходная креатининемия выше 300 мкмоль/л) -рgw < 0,0001, рlg < 0,0001, что, естественно, являлось ожидаемым резултьтатом. Ранее нами было показано, что также имелись статистически высокозначимые различия в почечной выживаемости пациентов, принимавших и не принимавших ИАПФ [29]. В настоящее время мы получили данные о выходе на диализ наших пациентов за более продолжительное время (рис. 1). Видно, что к настоящему времени темпы выхода на диализ наших пациентов в зависимости от того, получали или не получали они ИАПФ, различаются с высокой статистической значимостью. В то же время понятно, что к концу четвертого года наблюдения темпы выхода на диализ в обеих группах больных сближаются. Кроме того, скорость потери почечной функции оказалась достоверно выше у пациентов с исходным уровнем калия выше 4,82 ммоль/л, прир gw =0,045, (рис. 2) и СПВ Ао >5,7 м/с, при p lg=0,045 (рис. 3). Однако статистическая значимость при этом оказалась значительно ниже таковой, выявленной при разделении больных по уровню креатинина, и только по одному из критериев. В дальнейшем нами проведен регрессионный анализ Кокса с использованием категориальных значений, в соответствии с которыми группы были разделены в монофакторном анализе, а именно: уровень креатинина выше и ниже 300 мкмоль/л, применение или неприменение ИАПФ, СПВ Ао больше или меньше 5,7 м/с, уровень калия выше или ниже 4,82 ммоль/л. Ожидаемым был тот факт, что наибольшей силой в отношении влияния на почечную выживаемость обладает исходный уровень креатининемии (табл. 2). Важно заметить, что вторым по значимости по влиянию на почечную выживаемость стал показатель, отражающий применение или неприменение ИАПФ. Исследование в многогрупповом монофакторном анализе, где больные были разделены на 3 группы: не принимавшие ИАПФ (1-я группа), принимавшие фозиноприл (2-я группа) и принимавшие другие ИАПФ (3-я группа), показало статистически значимые различия в кумулятивной выживаемости (рис. 4). При этом в исследование были введены только пациенты с исходным уровнем креатинина менее 500. На рис. 4 хорошо видно, что статистическая значимость достигается прежде всего за счет пациентов, принимавших фозиноприл. При сравнении кумулятивной почечной выживаемости пациентов 1-й и 2-й групп, статистическая значимость различий между группами оказалась высокой – p lg =0,02, р gw =0,004, в то время как между 1-й и 3-й – несколько ниже – p lg =0,04, рgw =0,009. Кроме того, понятно, что кривая кумулятивной почечной выживаемости пациентов 2-й группы до настоящего времени не пересекается с кривой больных 1-й группы. Изучение темпов прироста креатинина у пациентов, получавших различные препараты из группы ИАПФ, показало, что в динамике у пациентов, принимавших фозиноприл (n=22), увеличение уровня креатинина было статистически не значимым – исходно 253,5 (150,0–498,0) мкмоль/л, после лечения 260,0 (150,0–576,0) мкмоль/л. В группе принимавших другие ИАПФ (n=14) увеличение уровня креатинина оказалось близким к статистически значимому ( р =0,05) – исходно 250,0 (156,0–454,0) мкмоль/л, после лечения 292,5 (162,0–362,0) мкмоль/л (рис. 5). Таким образом, в 4-летнем наблюдении продемонстрирована высокая эффективность ИАПФ в лечении больных с преддиализной ХПН, снижении темпов потери почечной функции. В нашем исследовании это было связано прежде всего с высокой эффективностью фозиноприла, при применении которого почечная выживаемость поддерживалась более длительное время. Несмотря на небольшое число включенных больных, длительность наблюдения делает наше исследование достоверным. Как и предполагалось, фозиноприл в меньшей степени повышал уровень креатинина, что, по-видимому, позволило применять более высокие дозы с меньшим количеством отмен препарата.

About the authors

G. E Gendlin

S. V Borisovskaya

O. A Ettinger

N. A Novikova

O. A Tronina

References

Supplementary files