Vtorichnaya profilaktika ishemicheskogo insul'ta u bol'nykh pozhilogo vozrasta (antiagregantnaya terapiya)

Full Text

Ишемический инсульт – одна из основных причин летальности и стойкой утраты трудоспособно сти в большинстве развитых стран мира [2]. Риск повторного инсульта после перенесенных транзиторных ишемических атак (ТИА) или малого инсульта резко возрастает. Особенно он высок в первые дни и недели после первого ишемического эпизода, хотя остается повышенным и в отдаленном периоде перенесенного инсульта. Вероятность развития повторного нарушения мозгового кровообращения достигает 30%, что в 9 раз превышает таковую в популяции [5, 18]. В соответствии с результатами проведенного в Российской Федерации исследования в первый год абсолютный риск развития повторного инсульта составляет около 12% при популяционных исследованиях и 7% – в больничных сериях наблюдений [5]. Частота случаев вновь развившегося ишемического инсульта увеличивается с возрастом, при том что исход заболевания, уровень инвалидизации выше, чем у более молодых пациентов [42]. Риск развития повторного инсульта в значительной степени определяется его патогенетическим подтипом: так, в случае поражения крупных артерий, которое чаще встречается у больных пожилого возраста, она в 8 раз выше, чем при микроангиопатии [45]. Соответственно вероятность повторного инсульта возрастает у пациентов с атеротромботическим подтипом инсульта, критическим стенозом внутренней сонной артерии [37]. С риском развития повторного инсульта ассоциированы эпизоды клинически проявляющейся церебральной ишемии; вместе с тем установлено, что наличие очагов "немых инсультов", выявляемых по данным магнитно-резонансной томографии, которые ранее не проявлялись клинически, также повышает вероятность развития последующего симптомного ишемического инсульта [50]. Патогенетические механизмы развития ишемического инсульта у пожилых больных имеют свои отличия, влияющие на тяжесть и течение заболевания, вероятность развития повторного инсульта и, в конечном итоге, исход заболевания. Известно, что у лиц старших возрастных групп преобладают такие факторы риска, как нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия (АГ), сочетание нескольких факторов риска [44]. Состояние больных значительно осложняется наличием сочетанной соматической патологии, перенесенных ранее эпизодов церебральной ишемии [9]. Особенности состояния сосудистого русла экстра- и интракраниальных артерий, сочетание разных факторов риска в значительной степени определяют вероятность развития повторного инсульта, а также его патогенетический подтип. Имеются данные о том, что перенесенные ранее геморрагические инсульты, наличие АГ в большей степени ассоциированы с развитием лакунарных инфарктов, тогда как стенозирующее поражение магистральных артерий головы, хронические обструктивные заболевания легких с большей вероятностью свидетельствуют о риске развития атеротромботического инсульта. Исходя из современных представлений о роли атеротромбоза в патогенезе ишемического инсульта, учитывая значение эндотелиальной дисфункции, гиперагрегации тромбоцитов, некоторых других механизмов тромботического поражения, очевидна роль применения антиагрегантов в качестве средств вторичной профилактики инсульта и инфаркта миокарда (ИМ) [27, 36, 52]. С учетом высокой вероятности возникновения в ранние сроки после перенесенного инсульта повторной церебральной ишемии вторичную профилактику инсульта, предполагающую применение антиагрегантов, необходимо начинать в максимально ранние сроки [3, 14]. Следует иметь в виду, что большинство больных нуждаются в постоянном применении антитромбоцитарных препаратов. Тактика периодического (курсового) назначения антиагрегантов является неадекватной поставленной задаче – предупреждению повторного инсульта и ИМ. Сам факт прекращения приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) является самостоятельным фактором риска возникновения ИМ [17, 39]. Сходные данные были получены и в отношении повышения риска развития ишемического инсульта при прекращении приема антиагрегантов [5, 19]. Имеющиеся рекомендации не позволяют однозначно ответить на вопрос о том, каким образом следует прекращать прием антиагрегантов, чтобы минимизировать риск осложнений. Предполагается, что продолжающееся мультицентровое рандомизированное исследование STRATAGEM позволит наметить пути к решению этой задачи. Наиболее широко применяемым препаратом антиагрегантного действия является АСК, антитромбоцитарный эффект которой реализуется вследствие необратимой блокады циклооксигеназы типа 1 (ЦОГ-1) и угнетения выработки тромбоксана А 2 . В терапевтических дозах АСК ингибирует только ЦОГ-1, существенным образом не влияя на активность ЦОГ-2, ответственной за синтез простациклина – мощного вазодилататора и антиагреганта. В результате многочисленных клинических исследований было установлено, что оптимальная доза АСК, оказывающая несомненный профилактический эффект, составляет 0,5–2,0 мг/кг массы тела в сутки (75–325 мг). Убедительно доказано, что АСК, применяемая в качестве средства вторичной профилактики, способна снижать частоту случаев ишемического инсульта, ИМ, а также в целом сосудистой смертности [7, 36]. Эффективность АСК изучалась в многочисленных контролируемых рандомизированных исследованиях, в которые участвовали более 100 тыс. пациентов. Полученные в результате метаанализа данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата, его хорошей переносимости при относительно невысокой стоимости [8]. Антитромбоцитарный эффект АСК не всегда может быть реализован в полной мере вследствие резистентности к препарату. Получены данные о том, что у 10–20% больных, получающих АСК, имеет место недостаточный эффект ее применения или его полное отсутствие [11, 48]. Резистентность к АСК чаще встречается у больных с острым ишемическим инсультом и ИМ, сахарным диабетом, курящих. Существуют внешние причины резистентности к АСК, обусловленные применением неадекватных доз препарата, несистематическим его приемом, низкой биодоступностью, воздействием некоторых других факторов, и причины внутренние, связанные с усиленной стресс-индуцированной экспрессией ЦОГ-2 в тромбоцитах, повышенной чувствительностью тромбоцитов к проагрегантам, генетически детерминированными особенностями рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, коллагена, тромбоксана [40]. Длительное применение АСК в ряде случаев может сопровождаться снижением антиагрегантного эффекта. Так, в результате наблюдения за группой из 150 пациентов с факторами риска атеротромбоза, получавших АСК в качестве средства первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, было установлено, что скорость агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ и коллагеном, после 6–12 мес лечения нарастала и продолжала увеличиваться в дальнейшем, причем отличия носили достоверный характер [43]. Таким образом, авторами выявлен эффект прогрессирующего снижения чувствительности к препарату, что может потребовать контроля состояния агрегации тромбоцитов в процессе лечения. Важной проблемой вторичной профилактики ишемического инсульта являются низкая приверженность больных к систематическому приему лекарственных препаратов и отсутствие желания изменить образ жизни и устранить имеющиеся факторы сердечно-сосудистого риска. При наблюдении на протяжении 2,1 года за группой из 3796 больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт и нуждающихся в применении АСК, оказалось, что 689 (18%) пациентов прекратили принимать препарат, при том что 305 (8%) из них сделали это без веских медицинских оснований [19]. Считается, что факторами, связанными с низкой приверженностью к лечению антиагрегантами, являются назначение относительно высоких доз АСК (300 против 30 мг согласно дизайну анализируемых исследований) и возраст старше 65 лет. Полученные результаты позволяют сделать вывод о необходимости более активного вовлечения в процесс лечения лиц пожилого возраста, что требует определенных усилий медицинского персонала. Большая приверженность больных к продолжению лечения была установлена в проспективном исследовании, проведенном в Германии (Германский банк данных инсульта). В нем участвовали 3420 больных из 12 сосудистых отделений (отобранных из 23, расположенных в разных регионах страны). Оказалось, что 96% больных, перенесших ишемический инсульт, через 1 год после выписки из стационара продолжают следовать хотя бы одному из рекомендованных направлений вторичной профилактики инсульта [29]. Регулярный прием АСК через 3 мес после выписки продолжали 92,6%, через 12 мес – 84% пациентов, клопидогреля – 81,6 и 61,6% соответственно (для сравнения: оральные антикоагулянты в эти же сроки продолжали принимать 85,2 и 77,4% пациентов соответственно). Авторы считают достаточно высоким уровень приверженности к лечению среди наблюдавшейся группы больных и отмечают, что через 1 год с момента инсульта лишь небольшая часть пациентов прекратили применение антиагрегантов. Эффективным препаратом, применяющимся для предупреждения повторного инсульта, является клопидогрель – неконкурентный антагонист рецепторов тромбоцитов к АДФ. Клопидогрель хорошо зарекомендовал себя у больных с острым коронарным синдромом, его эффективность в кардиологической клинике убедительно доказана в серии рандомизированных клинических исследований [49]. Установлена эффективность клопидогреля как средства вторичной профилактики ишемического инсульта. Рандомизированное мультицентровое исследование CAPRIE, посвященное изучению сравнительной эффективности клопидогреля и АСК в качестве средств вторичной профилактики ишемического инсульта, позволило установить достоверно больший эффект клопидогреля (75 мг/сут), чем АСК (325 мг/сут) [15]. Серия исследований была посвящена изучению эффективности одновременного применения клопидогреля и АСК (MATCH, CURE, CHARISMA). В исследовании MATCH установлено, что клопидогрель (75 мг/сут) в качестве монотерапии и клопидогрель (75 мг/сут) в сочетании с АСК (75 мг/сут) назначали 7599 больным с высоким сосудистым риском, недавно перенесшим ТИА или ишемический инсульт [22]. Оказалось, что частота всех острых сосудистых событий у больных, получавших монотерапию клопидогрелем, составила 13,3%, тогда как в группе комбинированной терапии – 11,4% (отличия недостоверны). В то же время число угрожающих жизни осложнений, связанных с проводимым лечением, в условиях комбинированной терапии в 2 раза превышало таковое при монотерапии, что не позволяет рекомендовать комбинацию клопидогреля и АСК для массового применения. В дальнейшем нецелесообразность одновременного назначения АСК и клопидогреля была подтверждена в ходе завершившегося недавно исследования CHARISMA [12, 51]. Установлено, что сочетанное применение двух препаратов – клопидогреля (75 мг/сут) и АСК (75–162 мг/кг) связано с достоверно более высоким риском развития побочных эффектов, чем монотерапия АСК. Исследование подтвердило нецелесообразность применения указанной кобинации у подавляющего большинства асимптомных больных, даже имеющих факторы риска. Одновременное применение препаратов может быть обосновано при недостаточной чувствительности пациента к АСК, а также при развитии острого сосудистого эпизода (ИМ или инсульта). Сходные данные об увеличении частоты осложнений, в том числе угрожающих жизни больного желудочно-кишечных кровотечений, при проведении комбинированной терапии были получены в ходе метаанализа [33]. Превентивный эффект разных режимов терапии оказался сопоставимым. Соотношение пользы от применения антиагрегантых препаратов и возможного риска их приема позволяет считать, что монотерапия АСК или клопидогрелем является средством выбора вторичной профилактики у больных, перенесших эпизод острой церебральной ишемии (ТИА или инсульт). Следует отметить, что частота кровоизлияний оказалась достоверно выше у больных, получавших клопидогрель. В отдельных случаях при наличии строгих показаний может назначаться комбинация из трех антиагрегантов – АСК, дипиридамола и клопидогреля, имеющая очень высокий риск геморрагических осложнений [53]. Как и клопидогрель, тиклопидин является тиенопиридиновым производным, обладающим свойствами антагониста рецепторов АДФ подтипа P2Y тромбоцитов. Эффективность тиклопидина в качестве средства вторичной профилактики достаточно изучена. Результаты динамического наблюдения на протяжении 4 мес за группой из 1053 пациентов, перенесших тромбоэмболический инсульт (исследование CATS), свидетельствуют об уменьшении частоты случаев повторного инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 30,2% [26]. При сопоставлении эффективности применения тиклопидина (500 мг/сут) и АСК (1300 мг/сут) для вторичной профилактики ишемического инсульта (исследование TASS) было установлено преимущество тиклопидина [31]. Однако, учитывая самую высокую среди всех антиагрегантов частоту развития такого серьезного побочного эффекта, как нейтропения, тиклопидин не может рассматриваться как препарат для длительного лечения, в особенности у пожилых пациентов. Одним из эффективных препаратов с антиагрегантными свойствами является дипиридамол (Курантил ® ). Угнетая активность фосфодиэстеразы в тромбоцитах и повышая концентрацию в них цАМФ и цГМФ, дипиридамол тормозит обратное поступление аденозина во внутриклеточное пространство, что повышает его концентрацию в крови. Важным свойством препарата является нормализация баланса тромбоксана А 2 и естественного антиагреганта простагландина Е 1 . Совокупность указанных эффектов объясняет его антиагрегантное действие. Кроме того, дипиридамол способствует увеличению продолжительности жизни тромбоцитов. Кроме антиагрегантного действия, влияя на обмен аденозина, препарат оказывает сосудорасширяющий эффект. Привлекает внимание концепция реализации эффектов дипиридамола (как и ряда других антиагрегантов) опосредованно через воздействие на функцию эндотелия, в частности вследствие влияния на тромбоцитарно-лейкоцитарные взаимосвязи, взаимодействие тромбоцитов и сосудистой стенки, реакции воспаления [38]. Дипиридамол, не влияя на обмен ЦОГ, имеет минимальный риск ульцерогенного действия, а также не связан с риском развития осложнений, присущих данному классу лекарственных препаратов. Представляет большой интерес тот факт, что предварительная обработка дипиридамолом крови больных, перенесших ишемический инсульт, сопровождается уменьшением экспрессии протромбиназных комплексов, способствуя преодолению резистентности к АСК у больных с умеренным каротидным стенозом [47]. Полученные данные в определенной степени объясняют усиление профилактического действия комбинации АСК и дипиридамола в отношении риска развития повторного ишемического инсульта. При пероральном приеме дипиридамола быстро всасывается преимущественно в желудке. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается приблизительно через 60 мин после приема. Около 98% введенного препарата связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения составляет 11,6±2,2 ч. Выведение препарата происходит главным образом с желчью и калом. Принимать дипиридамол следует натощак за 40–60 мин до приема пищи. Доза дипиридамол составляет 75 мг/сут в 3 приема у пациентов старше 65 лет и до 400 мг/сут (в среднем 225 мг/сут) в 3 приема у пациентов до 65 лет. Большой интерес вызывает возможность применения дипиридамола в качестве средства профилактики повторного инсульта. В 1994 г. были опубликованы данные 10 плацебо-контролируемых исследований эффективности дипиридамола (1474 пациента) или комбинации дипиридамола и АСК (34 исследования, 13 718 больных). Установлено, что снижение риска развития повторного инсульта, ИМ и сосудистой смерти составило 23 и 28% соответственно [8]. Позже (в 1996 г.) было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором изучали эффективность разных режимов применения антиагрегантов в качестве профилактики повторного инсульта. В него вошли 6602 больных (ESPS-2). Оказалось, что снижение риска развития острых цереброваскулярных расстройств практически идентично на фоне применения АСК (25 мг/сут) и дипиридамола (200 мг 2 раза в день) [22]. В систематизированный анализ большой серии клинических исследований (в общей сложности их было проведено 29), посвященных изучению эффективности применения дипиридамола как средства вторичной профилактики, были включены 23 019 пациентов [32]. Убедительно доказано, что эффективность дипиридамола существенно увеличивается при одновременном назначении АСК. Комбинация АСК и дипиридамола способствует значительному снижению риска развития как фатального, так и нефатального инсульта, по сравнению с монотерапией АСК; снижение абсолютного риска составило 3% за 2 года или около 1,5% ежегодно [23]. Интересно, что применение дипиридамола как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антиагрегантами (кроме АСК) не приводит к столь значимому снижению общей сосудистой смертности. В особенности четко указанное различие неравнозначного снижения частоты инсульта и нецереброваскулярных исходов было продемонстрировано в исследовании ESPS-2. Результаты проведенного метаанализа серии клинических испытаний позволили отметить, что максимальный эффект применения дипиридамола наблюдается у больных с симптомным поражением экстраили интракраниальных артерий [20]. Получены также данные о том, что применение АСК и дипиридамола в качестве монотерапии, а также их комбинация в большей степени способствуют предупреждению повторного инсульта, обусловленного поражением крупных артерий, но не лакунарного инфаркта [10]. Указанные данные имеют особую ценность при ведении пациентов старшего возраста с установленным стенозирующим поражением магистральных артерий головы. Представляет практический интерес тот факт, что одновременное назначение АСК и дипиридамола более эффективно у пациентов, перенесших ишемический инсульт, которые не утратили полностью способность к самообслуживанию. В то же время больным с тяжелой инвалидизацией, развившейся вследствие перенесенного инсульта, предпочтительнее назначать АСК в режиме монотерапии. Таким образом, результаты проведенных исследований в странах Западной Европы и в США позволяют рекомендовать дипиридамол в качестве монотерапии, а также в комбинации с АСК как эффективное средство вторичной профилактики ишемического инсульта [21]. Полученные данные свидетельствуют о возможности использования дипиридамола в тех случаях, когда имеется индивидуальная непереносимость АСК, существуют противопоказания к ее применению или резистентность к АСК. Одновременно следует учитывать различия в антиагрегантном действии АСК и дипиридамола, возможность потенцирования антитромбоцитарного эффекта при одновременном применении двух препаратов [5]. В целом применение дипиридамола в качестве монотерапии и его комбинация с АСК рассматриваются как эффективное средство вторичной профилактики ишемического инсульта у лиц старших возрастных групп [35]. Серьезной проблемой является вторичная профилактика цереброваскулярных событий у больных с эпизодами острой церебральной ишемии, возникшими на фоне применения АСК. Однозначных данных о влиянии предшествующего приема антиагрегантов, а также характера антиагрегантной терапии на течение инсульта не получено. В этой ситуации одним их вариантов дальнейшего ведения больного является применение комбинированной терапии, включающей АСК и дипиридамол. Применение многих эффективных препаратов в клинической практике может быть ограничено их индивидуальной непереносимостью или высоким риском развития нежелательных побочных эффектов. Учитывая полиморбидность, имеющуюся у пожилых больных, именно у этой категории пациентов наиболее вероятно возникновение осложнений. Результаты анализа значительного числа клинических исследований позволяют считать, что переносимость дипиридамола пожилыми больными вполне удовлетворительна и специфических противопоказаний к его применению нет [16]. Характер и частота осложнений проводимой терапии существенно не отличаются от таковых у пациентов других возрастных групп, более тщательный контроль требуется при лечении больных со склонностью к артериальной гипотензии, в особенности в начале лечения. Весьма важной является относительная безопасность применения комбинации дипиридамола и АСК, при которой частота гастроинтестинальных кровотечений составляет 2,3 (95% ДИ 1,7–3,3), тогда как при одновременном назначении АСК и клопидогреля – 7,4 (95% ДИ 3,5–15), АСК и витамина К – 5,3 (95% ДИ 2,9–9,5) [28]. Вопросы безопасности лечения, в частности низкий риск развития гастроинтестинальных осложнений, представляются весьма важными, так как преклонный возраст, перенесенные ранее желудочные кровотечения, одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов и кортикостероидов (например, по поводу бронхиальной астмы, ревматоидного артрита) являются важными факторами риска развития желудочных кровотечений при применении антиагрегантов у пожилых больных [41]. Авторы обзора отмечают также удовлетворительные фармакоэкономические характеристики указанной комбинации. Существуют группы больных, у которых достоверное снижение риска ишемического инсульта требует назначения непрямых антикоагулянтов. К ним относятся пациенты с угрозой кардиогенных эмболий при дисфункции левого желудочка, мерцательной аритмии, внутрисердечных тромбах, а также перенесенными ранее артериальными эмболиями. Риск эмболических осложнений, хотя и меньший, существует у пациентов с неревматическими клапанными пороками с мерцанием предсердий, дилатационной кардиомиопатией, тяжелой застойной сердечной недостаточностью. Препаратом выбора у таких больных является варфарин, который способствует значительному снижению развития инсульта [46]. В то же время имеются данные многочисленных исследований, посвященных возможности применения антиагрегантов в качестве средства профилактики эмболических осложнений, в том числе и церебральных. Так, результаты систематизированного обзора, в котором оценивают эффективность антитромбоцитарной терапии у больных с неосложненной или осложненной ТИА неклапанной фибрилляцией, свидетельствуют о том, что профилактический эффект антиагрегантов ниже, чем при применении непрямых антикоагулянтов, и выше, чем у плацебо [6]. По мнению авторов обзора, антиагреганты могут быть использованы у больных, имеющих противопоказания к назначению варфарина, с непереносимостью к данному препарату, при отсутствии возможности регулярного контроля состояния гемостаза. Назначение антиагрегантов у больных с АГ представляет собой серьезную клиническую проблему. Сформировалось мнение о том, что прием антиагрегантов у больных с повышенным уровнем артериального давления сопряжен с высоким риском развития геморрагического инсульта, превосходящим потенциальный положительный эффект. На основе данных клинических исследований был проведен метаанализ, результаты которого позволяют констатировать, что назначение АСК в качестве средства вторичной профилактики инсульта и ИМ является абсолютно обоснованным, так как ее потенциальная польза существенно превышает возможный риск развития нежелательных эффекты (в первую очередь геморрагических осложнений) [25]. Несмотря на то что АСК может предупреждать ряд нежелательных эффектов артериальной гипертензии на систему гемостаза, ее назначение не является основанием для отказа от антигипертензивной терапии. Что касается применения АСК в качестве средства первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных с АГ, то риск возможных осложнений сопоставим с превентивным эффектом, т.е. свидетельствует о нецелесообразности приема препарата. В настоящее время нет убедительных сведений об эффективности применения клопидогреля и тиклопидина у таких больных. Исходя из современных представлений о механизмах развития атеротромботических осложнений, авторы метаанализа делают заключение о потенциально эффективности применения этих препаратов в качестве средств вторичной профилактики у больных с АГ. Трудности проведения систематической терапии антитромбоцитарными препаратами в значительной степени связаны с низкой приверженностью больных к лечению. Имеются сведения о том, что отказ от лечения, нарушение режима приема препаратов также могут быть связаны с необходимостью одновременного применения нескольких препаратов, большой кратностью приема лекарственных средств в течение суток [4]. В данной ситуации возможность проведения полноценного лечения во многом связана с наличием контакта между лечащим врачом и пациентом или его близкими (в особенности при наличии когнитивных, двигательных депрессивных расстройств). Имеющиеся данные позволяют рекомендовать широкое применение антиагрегантов, в частности дипиридамола, в качестве эффективных средств вторичной профилактики цереброваскулярных нарушений. К сожалению, следует признать, что антиагреганты, в частности дипиридамол, в качестве средства вторичной профилактики ишемического инсульта больным старших возрастных групп назначаются нечасто. Так, результаты проведенного в Италии исследования, в которое были включены 5372 больных, перенесших ишемический инсульт, свидетельствуют о том, что только 70% из них систематически получали антиагреганты (95% ДИ 66,5–73,5) [35]. Имеются данные о том, что факторами, ассоциированными с систематическим назначением антиагрегантов, являются наличие симптомного поражения коронарных или периферических артерий, расстройства сердечного ритма. Проживание без родственников, тяжелая степень инвалидизации, когнитивное снижение, низкий уровень образования связаны с малой вероятностью приема антиагрегантов. Таким образом, следует иметь в виду существенные возможности повышения эффективности антиагрегантной терапии у больных пожилого и старческого возраста.

About the authors

P. R Kamchatnov

A. V Chugunov

Kh. Ya Umarova

References

Supplementary files