Primenenie ingibitorov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta u bol'nykh arterial'noy gipertoniey na fone patologii pecheni

Full Text

В России артериальной гипер тонией (АГ) страдают 50 млн человек. АГ является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, например, при АГ вероятность развития инфаркта миокарда возрастает в 8,3 раза, острого нарушения мозгового кровообращения – в 14 раз, хронической сердечной недостаточности – в 10 раз, сахарного диабета – в 10 раз. Согласно результатам исследования ПИФАГОР (2001–2002 гг.) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – наиболее часто используемая группа препаратов для лечения АГ. Доля ИАПФ в структуре антигипертензивных препаратов России составляет 32%, а частота назначения данной группы при АГ в России – 75%. Антигипертензивный эффект препаратов этой группы обусловлен подавлением активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и снижением образования ангиотензина II, что приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и диурезу, некоторому увеличению содержания калия в плазме крови. Кроме того, ИАПФ уменьшают общее периферическое сопротивление сосудов (постнагрузку на левый желудочек – ЛЖ), что способствует улучшению коллатерального кровообращения в органах с нарушенной перфузией. Гипотензивный эффект не сопровождается снижением кровотока в органах-мишенях (сердце, мозг, почки). Важное значение имеет способность ИАПФ уменьшать гипертрофию и массу миокарда ЛЖ, улучшать диастолическую функцию сердца, что происходит за счет регрессии коллагенового материала. При этом сократительная способность миокарда не страдает. По результатам исследований B.Danhloff и соавт., ИАПФ являются наиболее эффективными препаратами, уменьшающими степень гипертрофии миокарда ЛЖ на 13–25% [1, 2]. Несмотря на общий механизм действия, ИАПФ различаются по химической структуре, наличию в молекуле дополнительных функциональных групп, природе пролекарства, активности и фармакокинетическому профилю [3]. Классификайия ИАПФ Имеется химическая классификация, согласно которой препараты подразделяются на четыре основных класса в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин Iпревращающего фермента: препараты, содержащие сульфгидрильную группу, препараты, содержащие карбоксильную группу, препараты, содержащие фосфинильную группу, препараты, содержащие гидроксаминовую группу [4–6]. Однако химическая классификация ИАПФ не имеет практического значения, так как основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ. Б.А.Сидоренко, Д.В.Преображенский (1998 г.) предлагают классифицировать ИАПФ по продолжительности их действия [7]: препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (например, каптоприл); препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (например, эналаприл); препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (например, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, фозиноприл и др.). Учитывая данные о физико-химических свойствах и фармакокинетических особенностях, ИАПФ подразделяются на три класса: 1. Липофильные ИАПФ (каптоприл). Обладают самостоятельной фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям с образованием фармакологически активных дисульфидов, которые выводятся путем почечной экскреции. 2. Липофильные пролекарства (фармакологически неактивные). Становятся активными диацидными метаболитами после метаболической трансформации в печени (эналаприл – энаприлат), затем метаболизируются в неактивные соединения. 3. Гидрофильные препараты (лизиноприл). Не подвергаются метаболизму в организме больного, циркулируют в крови в несвязанной с белками плазмы крови форме и подвергаются элиминации через почки в неизмененном виде. Концентрацию их в плазме крови определяют величина принятой дозы, а также скорость абсорбции и экскреции через почки [8, 9]. ИАПФ II класса разделяются на три подгруппы в зависимости от преимущественного пути элиминации их активных диацидных метаболитов: подкласс А – препараты с преимущественно почечной элиминацией, подкласс В – препараты с двумя основными путями элиминации, подкласс С – препараты с преимущественно печеночной элиминацией (см. рисунок) [10]. Печень – основное место биотрансформации неактивных ИАПФ в активные диацидные метаболиты. Поэтому тяжелые заболевания печени могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику неактивных ингибиторов. Например, у больных с циррозом печени максимальная концентрация квинаприла уменьшается на 70%. Учитывая то, что практически у каждого 5-го больного с циррозом печени имелась АГ (по данным ЦНИИГ), мы провели исследование, целью которого явилось изучение антигипертензивной эффективности ИАПФ эналаприла и лизиноприла с учетом их фармакокинетических особенностей у больных, страдающих АГ и поражениями печени различной степени тяжести. В исследование были включены 180 больных АГ в сочетании со стеатозом (1-я группа), циррозом печени – ЦП (2-я группа) и без поражения печени – контрольная группа (3-я группа), по 60 больных в каждой группе соответственно. Больные были в возрасте от 61 до 78 лет (средний возраст 72,9±9,8 года) с АГ I и II степени по критериям ВОЗ 1999 г. Среди пациентов 78 мужчин и 102 (56,6%) женщины. Длительность АГ составила 10,7±4,2 года. На основании жалоб, данных анамнеза и обследования (клинический и биохимический анализы крови, ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости) установлено наличие патологии со стороны печени. Цирроз печени у пациентов компенсированный, без клинических и лабораторных признаков почечной недостаточности (креатинин сыворотки крови 65,4±10,3 ммоль/л). Каждая группа была разделена на две подгруппы в зависимости от назначаемых препаратов (эналаприл или лизиноприл) методом случайной выборки. Группы сопоставимы по возрасту, полу и массе тела. Начальная доза эналаприла и лизиноприла составляла 10 мг, при необходимости проводили коррекцию дозы каждые 2 нед. Общий курс лечения составил 6 мес. За 2 нед до включения больных в исследование отменяли все антигипертензивные препараты. Наряду с общеклиническими методами обследования, клиническим и биохимическим анализами крови всем больным до и после лечения проводили суточное мониторирование артериального давле ния (АД; СМАД) и электрокардиографию (ЭКГ; "Cardio Tens", Венгрия). Оценивали также показатели фармакокинетики, которые включали в себя: площадь под кривой "концентрация – время" (AUC) – площадь фигуры, ограниченная фармакокинетической кривой и осями координат; С мах – максимальная концентрация препарата в сыворотке крови; Тмах – время достижения максимальной концентрации (ч) и MRT – среднее время удержания препарата (ч). Исследование фармакокинетики эналаприла и лизиноприла проведено у 38 больных после однократного приема препаратов в дозе 10 мг (табл. 1, 2). Определение концентраций в сыворотке крови осуществляли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Как видно из табл. 1, уровень максимальной концентрации активного метаболита эналаприла (эналаприлат) снижается в зависимости от выраженности нарушений функционального состояния печени. У больных АГ без патологии печени среднее значение Cmax эналаприлата составило 58,1±1,41 нг/мл, а у пациентов с АГ в сочетании со стеатозом печени отмечено незначительное уменьшение содержания эналаприлата в крови (54,7±4,19 нг/мл). При сочетании АГ с ЦП выявлено наиболее значимое снижение уровня максимальной концентрации эналаприлата по сравнению с контрольной группой (38,8±9,3 по сравнению с 58,1±1,41 нг/мл, p <0,001). При этом время достижения максимальной концентрации эналаприлата увеличивалось с 3,25±0,29 ч у больных 3-й группы до 4,17±0,26 ч в 1-й группе пациентов с АГ и стеатозом печени ( p <0,001) и до 5,5±0,38 ч (p <0,001) у лиц, страдающих АГ и ЦП. Другую картину наблюдали у больных, принимавших лизиноприл, который является активным лекарством и не проходит метаболизм в печени. В табл. 2 различия каждого отдельного параметра по группам статистически незначимы. Таким образом, поражение печени (различной степени выраженности) меняет фармакокинетику эналаприла и не влияет на фармакокинетические параметры лизиноприла. Поэтому концентрацию в плазме крови водорастворимого лизиноприла, не подвергающегося метаболизму в организме больного, определяет величина дозы, принятой внутрь. С помощью СМАД мы проводили сравнительную оценку антигипертензивной эффективности эналаприла у 90 больных с различной степенью выраженности патологии печени и у больных контрольной группы (табл. 3). Одним из важных показателей СМАД является индекс времени (ИВ) АД, который отражал эффективность терапии. Лечение считается эффективным, если у больного ИВ, по данным СМАД, составлял менее 30%. Как видно из табл. 3, у 46,7% больных АГ без патологии печени эналаприл в дозе 10 мг приводил к стабильному гипотензивному эффекту в сравнении с 23,3% больных ЦП. Увеличение дозы эналаприла до 20 мг с последующим добавлением гипотиазида в дозе 25 мг для усиления гипотензивного эффекта в конечном итоге позволило достичь целевого уровня ИВ САД только у половины (53,3%) больных АГ с ЦП. Дополнительное назначение гипотиазида 25 мг потребовалось 12 больным, что позволило достичь целевого снижения ИВ САД у 10% больных. Анализируя данные, представленные в табл. 4, во всех 3 группах больных отмечено значительное повышение АД и ИВ АД. На фоне лечения наблюдали снижение АД и ИВ АД во всех группах больных, принимающих эналаприл. Наиболее выраженный гипотензивный эффект на фоне лечения эналаприлом (по данным среднесуточного АД и ИВ АД) выявлен у больных АГ без патологии печени, недостаточное снижение этих показателей отмечено у больных ЦП. У больных АГ с патологией печени для обеспечения хорошего гипотензивного эффекта дозу эналаприла приходилось увеличивать вдвое, а при необходимости еще добавлять гипотиазид в дозе 25 мг в сутки. Данные о гипотензивной эффективности лизиноприла в трех группах по данным СМАД представлены в табл. 5, 6. Анализируя данные, представленные в табл. 5, 6, следует подчеркнуть, что на фоне терапии лизиноприлом в дозе 10 мг отмечено достоверное снижение среднесуточных показателей АД, ИВ АД во всех трех группах. При лечении лизиноприлом в дозе 10 мг хороший антигипертензивный эффект был получен у 53,3% больных ЦП. У 53,3% больных контрольной группы хороший эффект был достигнут при приеме 10 мг, у 20% больных – 20 мг. Комбинированную терапию получали 4 больных АГ и ЦП и 5 больных АГ без поражения печени, у которых эффект монотерапии был недостаточным. Недостаточную эффективность терапии лизиноприлом наблюдали в 6,7 и 3,3% случаев у больных при патологии печени (со стеатозом и циррозом печени соответственно) даже при увеличении дозы препарата вдвое и при добавлении гипотиазида. По нашим данным, эффективность монотерапии лизиноприлом не зависела от выраженности изменений печени. Заключение Современные подходы к лечению АГ предполагают выбор лекарственного препарата, способного обеспечить адекватный контроль за АД в течение суток и не оказывать отрицательного влияния на состояние органов и систем. При терапии эналаприлом вследствие недостаточного образования его активного метаболита (эналаприлата) для достижения терапевтического эффекта у больных с сопутствующей патологией печени необходимо увеличивать его суточную дозу. Лизиноприл представляет собой активное вещество, а не пролекарство, не требует биотрансформации в печени, является препаратом выбора у пациентов с ЦП и не требует коррекции дозы.

About the authors

O. M Mikheeva

I. A Komissarenko

V. N Drozdov

S. Yu Sil'vestrova

A. V Petrakov

References

Supplementary files