Rezul'taty ADVANCE 2007 goda:«nepravil'nye» otvety na nezadannye voprosy

Abstract

В сентябре 2007 г. в Вене состо ялся очередной Европейский конгресс кардиологов. Одно из центральных событий конгресса было связано с первым публичным представлением результатов исследования ADVANCE (Action in Diabetes and VАscular disease – Pretrerax and DiamicroN MR Controlled Evaluation), посвященного предотвращению сердечно-сосудистых осложнений (ССО) сахарного диабета типа 2 (СД 2). Решение этой проблемы является одной из важнейших задач современной медицины.

Full Text

В сентябре 2007 г. в Вене состо ялся очередной Европейский конгресс кардиологов. Одно из центральных событий конгресса было связано с первым публичным представлением результатов исследования ADVANCE (Action in Diabetes and VАscular disease – Pretrerax and DiamicroN MR Controlled Evaluation), посвященного предотвращению сердечно-сосудистых осложнений (ССО) сахарного диабета типа 2 (СД 2). Решение этой проблемы является одной из важнейших задач современной медицины. Эпидемия СД, захлестывающая мир, ведет к ранней инвалидизации и смертности сотен миллионов таких больных. Как правило, трагические исходы обусловлены ССО СД 2, в первую очередь ишемической болезнью сердца (ИБС). Недавно эксперты с полным основанием утверждали, что, несмотря на проводимое лечение, смертность от ИБС у больных СД мужского пола уменьшается незначительно, тогда как при лечении больных без нарушений углеводного обмена достигнуты существенные успехи. В то же время и у женщин, страдающих СД, несмотря на проводимое лечение, смертность от ИБС продолжает увеличиваться (рис. 1). Основной вывод ADVANCE 2007 г. – смертность, в первую очередь сердечно-сосудистая, у больных СД 2 может быть достоверно снижена при проведении медикаментозного лечения современными препаратами, имеющимися на фармакологическом рынке большинства развитых стран мира, в том числе и в России. Результат исследования достоен Великого Города, в котором исследование впервые представлено мировому кардиологическому сообществу. Стоимость лечения диабета и его осложнений – 137,7 млрд дол. США в год. Большая часть затрат связана с лечением сосудистых осложнений. Подробнее о деталях исследования ADVANCE Идеология исследования связана с общепринятыми представлениями о возможности снижения макро- и микрососудистых осложнений СД 2 при помощи контроля факторов риска их развития. В качестве основного фактора риска развития ССО у больных СД рассматривается повышенное артериальное давление (АД). Превентивная роль гипотензивных средств в профилактике ССО СД подтверждена во многих исследованиях [1–3]. При этом у больных СД снижения ССО можно ожидать даже при уменьшении уровня систолического АД<125–130 мм рт. ст., а диастолического АД<75–80 мм рт. ст., т.е. практически при модификации уровня АД, находящегося в зоне «нормальных» значений [3–7]. Особую роль в этом эффекте, по мнению большинства исследователей, играют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [8–11]. Учитывая то, что у основной массы больных СД эффективный контроль АД достигается чаще всего с помощью комбинированной терапии [12], профилактический сердечно-сосудистый эффект подобной терапии особенно актуален и интересен. При выборе ИАПФ в качестве основного гипотензивного средства их чаще всего комбинируют с мочегонными препаратами, в первую очередь с индапамидом, не обладающим отрицательным побочным метаболическим действием [13, 14]. В исследовании ADVANCE в качестве комбинации гипотензивных препаратов использовали периндоприл и индапамид (фиксированные формы нолипрела – 2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида и Нолипрела форте – 4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида). В ранее проведенных исследованиях комбинация периндоприла и индапамида уже продемонстрировала хорошие превентивные сердечнососудистые эффекты [16–18]. Однако проведенные исследования не решили важные вопросы, касающиеся применения антигипертензивной терапии у пациентов с СД 2. имеются ли дополнительные преимущества по предотвращению ССО при снижении систолического АД ниже 145 мм рт. ст.; равнозначен ли эффект снижения сердечно-сосудистой заболеваемости в группах пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и без таковой; усиливается ли эффект предотвращения ССО при подключении к стандартной терапии ИАПФ. Эти проблемы были положены в основу одной из основных идей исследования ADVANCE – получение дополнительной пользы от более интенсивных усилий по снижению АД у пациентов с СД 2, как страдающих, так и не имеющих АГ. Вторая основополагающая идея ADVANCE связана с традиционным мнением об усилении профилактического сердечно-сосудистого эффекта при тщательной коррекции углеводного обмена при применении диабетологических сахароснижающих препаратов. В отношении микрососудистых осложнений СД это достоверно установленный и признанный всеми исследователями факт. В то же время, несмотря на наличие обширной экспериментально-эпидемиологической доказательной базы о взаимосвязи уровня глюкозы крови с ССО [19, 20], статистически безупречно подтвердить профилактический эффект сахароснижающих средств в отношении макрососудистых осложнений, в том числе и коронарных сосудов, пока не удается [20, 21]. Однако есть основания предположить, что определенные сахароснижающие препараты обладают особо выраженными положительными профилактическими свойствами в отношении ишемизированного миокарда. Одним из подобных препаратов является гликлазид модифицированного высвобождения – Диабетон МВ. Этот препарат и был использован для интенсификации контроля углеводного обмена в исследовании ADVANCE. Основной целью исследования ADVANCE являлось изучение влияния активной антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией ИАПФ периндоприла и диуретика индапамида, а также интенсивного контроля гликемии до достижения состояния компенсации углеводного обмена с применением гликлазида модифицированного высвобождения на риск макро- и микрососудистых осложнений у больных СД 2, относящихся к группе высокого риска, страдающих и не страдающих АГ. Исследование ADVANCE, проводимое в 20 странах на базе 215 центров, включает в себя 11 140 больных СД 2. Набор пациентов начался в 2001 г. и был завершен в марте 2003 г. Рандомизации в исследование предшествовал 6-недельный период, во время которого всем пациентам в дополнение к уже принимаемой гипотензивной терапии назначался нолипрел (фиксированная комбинация периндоприла 2,0 мг и индапамида 0,625 мг), для того чтобы оценить переносимость указанной комбинации препаратов и приверженность пациентов лечению. Больные СД 2 были распределены в группы стандартного (НbА 1с =7,5–8%) и интенсивного (НbА 1с <6,5%) контроля гликемии (в интенсивной группе дополнительно применялся гликлазид модифицированного высвобождения в дозе 30–120 мг/сут). Далее группы были разделены на стандартный контроль АД с применением плацебо и интенсивный контроль АД (<130/80 мм рт. ст.) с применением Нолипрела форте (рис. 2). Пациентам, рандомизированным в группу лечения периндоприлом и индапамидом, дополнительно к обычной гипотензивной терапии назначали препарат нолипрел: в течение первых 3 мес по 1 таблетке (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) в сутки, а затем – по 2 таблетки ежедневно утром. В группе активной сахароснижающей терапии был установлен целевой уровень НbA 1c <6,5%. При рандомизации пациентам этой группы назначали гликлазид модифицированного высвобождения. В дальнейшем для достижения целевого уровня НbA 1c предусматривалось последовательное добавление к терапии или увеличение дозы метформина, тиазолидиндионов, ингибиторов α -глюкозидаз, глинидов и при необходимости – инсулинотерапии. Результаты исследования, доложенные в Вене в сентябре 2007 г. и в настоящее время доступные для анализа, связаны с применением нолипрела [22]. Предполагается, что данные по применению гликлазида модифицированного высвобождения будут опубликованы в декабре этого года. Анализ исходной характеристики рандомизированных больных СД 2 показывает, что большинство из них имели высокий риск развития ССО [22]. Что же конкретно скрывается у этих больных за определением «высокий риск»? Исходя из опубликованных данных, в группах активного лечения и плацебо было примерно по 42% больных, имевших выраженные макро- и микрососудистые осложнения. Это значит, что у них в анамнезе было по крайней мере одно из следующих осложнений: инсульт, инфаркт миокарда, госпитализация по поводу транзиторной ишемической атаки, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, коронарная реваскуляризация, периферическая реваскуляризация или ампутация, обусловленная сосудистым поражением ног, пролиферативная диабетическая ретинопатия, проведение ретинальной фотокоагуляции в анамнезе, отек макулы или слепота одного глаза вследствие СД. Наличие подобных осложнений с высокой степенью вероятности указывает на то, что они имели выраженное поражение коронарных артерий или очень высокий риск выраженного снижения коронарного резерва сердца, т.е. у них была или клинически явная, или скрыто протекающая ИБС. Общее количество больных ИБС было, по-видимому, еще больше, так как 59% включенных в исследование больных были старше 65 лет и средняя продолжительность наличия СД до начала исследования у них составляла 8–9 лет. Как известно, именно в этих группах больных наличие скрыто протекающей ИБС особенно велико. Создается впечатление, что лица, имеющие выраженные поражения коронарного русла и сопутствующую перманентную ишемизацию миокарда на момент включения в исследование, могли составлять не менее половины всех больных. Это не могло не оказать влияния на результаты проводимой терапии. Какова была доза периндоприла у больных в активной группе? В соответствии с протоколом исследования до рандомизации у включенных больных все другие ИАПФ должны были быть заменены на периндоприл в дозе, не превышающей 4 мг/сут. Таких больных в группах активного лечения и плацебо было по 35%. При окончании исследования другие (не периндоприл) ИАПФ продолжали получать по 5% больных этих групп, т.е. 30% были успешно переведены на периндоприл. Для группы активного лечения это означает, что именно такой процент больных имел наибольшие шансы получать по окончании исследования максимальную дозу периндоприла в 8 мг/сут. Другие сведения о реальных дозах периндоприла, полученных больными активных групп, пока не опубликованы. Таким образом, в группе активного лечения, по-видимому, достаточная доля больных получали максимальную дозу периндоприла, что не могло не оказать влияния на результаты длительной терапии. Каковы же результаты многолетней терапии? Самый главный, практически самый значимый результат ADVANCE – достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 18% ( p =0,027) в группе активного лечения по сравнению с группой контроля. Отмеченное снижение общей смертности на 14% ( p =0,025) в группе активного лечения по сравнению с группой контроля, по-видимому, вторично, так как было в основном обусловлено снижением сердечно-сосудистой смертности, в то время как уровень несердечно-сосудистой смертности в этих группах был практически одинаковым (3,5 против 3,8%;p =0,41). Второй очевидный результат – это достоверное уменьшение новых случаев микроальбуминурии в группе активного лечения на 21% ( p <0,0001) по сравнению с плацебо. Подобное свойство ИАПФ, в частности периндоприла, у больных СД давно известно и неоднократно подтверждено. Однако никаких других достоверных эффектов активной терапии в отношении почечных осложнений выявить не удалось. За счет каких причин уменьшилась сердечно-сосуди стая смертность? Снижение сердечно-сосудистой смертности, вероятно, в пер вую очередь обусловлено достоверным снижением общих коронарных осложнений на 14% ( p =0,020), отмеченным в группе активного лечения по сравнению с группой контроля. Количество других ССО, таких как общие церебрососудистые осложнения и недостаточность кровообращения, в группах активного лечения и плацебо достоверно не различались. Какие из коронарных осложнений внесли наиболее су щественный вклад в снижение сердечно-сосудистой смертности? Однозначно ответить на этот вопрос на основании опублико ванных данных трудно. При разделении группы общих коронарных осложнений на группу «коронарная смерть, внезапная смерть и несмертельный инфаркт миокарда» и группу «другие коронарные осложнения» (нестабильная стенокардия, коронарная реваскуляризация и безболевой инфаркт миокарда) статистически достоверные различия между больными из групп активного лечения и плацебо исчезают. С одной стороны, это свидетельствует о том, что принцип разделения на указанные подгруппы не позволяет выявить коронарную причину снижения сердечно-сосудистой смертности под влиянием нолипрела, с другой – на то, что в группе больших коронарных осложнений весьма вероятное, логически ожидаемое положительное воздействие нолипрела на коронарную, в том числе внезапную, смертность нивелируется показателем нефатального инфаркта миокарда, частота развития которого, по-видимому, не меняется под влиянием нолипрела, добавленного к базальной антигипертензионной терапии. Есть ли доказательства того, что дополнительная терапия нолипрелом достоверно уменьшает количество макрососудистых и микрососудистых осложнений СД? Активная терапия нолипрелом не оказывает достоверного воздействия ни на частоту макрососудистых, ни на частоту микрососудистых осложнений СД 2, проанализированных отдельно друг от друга. Однако при оценке воздействия активной терапии на объединенные макро- и микрососудистые осложнения выявляется их достоверное 9% снижение по сравнению с группой плацебо ( p =0,041). По-видимому, объяснить это довольно просто. В группу макрососудистых осложнений одновременно входит показатель сердечно-сосудистой смертности, на который активная терапия оказывает достоверный эффект, и несмертельный инсульт, воздействие на который терапии не отмечено. Естественно, что при подобной группировке выявить достоверное воздействие активной терапии на макрососудистые осложнения трудно. К микрососудистым осложнениям относят многие показатели, связанные как с нефропатией, так и с ретинопатией. Среди них единственным показателем, на который выражено и статистически достоверно воздействует активная терапия, является микроальбуминурия. Таким образом, комбинация достоверно изменяющихся и не реагирующих на терапию показателей в сумме вновь дает статистически недостоверный эффект. Вполне понятно, что при объединении макро- и микрососудистых осложнений в одну группу, содержащую как достоверно изменяющиеся, так и нереагирующие показатели, возможно получить достоверное уменьшение суммарного показателя осложнений. Однако подобное объединение мало что дает для понимания сути происходящего в сердечно-сосудистой системе больного СД 2 и не облегчает выработки практических рекомендаций. Каковы же причины снижения кардиальной смертности при до полнительной терапии нолипре лом? Возможно, что это достоверное сни жение систолического и диастолического АД в группе активной терапии нолипрелом (рис. 3). Положительный эффект снижения АД на сердечно-сосудистый прогноз больных СД 2 не вызывает сомнения. В исследовании НОРЕ по оценке предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2, в том числе не страдающих АГ, показано, что при длительном применении ИАПФ рамиприла, ведущем к снижению систолического АД лишь на 3 мм рт. ст., отмечается снижение риска инсульта на 1/3, а риска острого коронарного синдрома – на 1/5 среди пациентов с диабетом, большинство которых страдали ИБС. Однако в исследовании ADVANCE не было отмечено достоверного уменьшения числа кардиальных, церебральных и периферических сосудистых синдромов как таковых. Кроме того, под влиянием дополнительной терапии нолипрелом не отмечено достоверного снижения общего количества госпитализаций, т.е. утяжеления течения основных заболеваний, ведущих к смерти. Исходя из этого, правомерно предположить, что вероятность того, что именно положительные сдвиги АД являются основной причиной уменьшения сердечно-сосудистой смертности этих больных, достаточно мала. Предположение авторов ADVANCE о том, что дополнительная терапия нолипрелом по усилению контроля основных факторов риска развития и прогрессирования ИБС приведет к снижению ССО СД, безусловно, формально подтверждено. При этом парадокс заключается в том, что кардиальная смертность достоверно снизилась, несмотря на отсутствие существенного достоверного снижение основных кардиальных осложнений. Ожидаемый результат возник, несмотря на формальное отсутствие причин для его появления. Можно ли рационально объяс нить данный парадокс? Существует ли взаимосвязь ме жду кардиальной внезапной смертностью больных СД с выра женным поражением коронарных сосудов и приемом высоких доз ИАПФ и индапамида при наличии или отсутствии у них АГ? C позиций современного уровня знаний на эти вопросы может быть дан положительный ответ. Известно, что у больных СД внезапная коронарная смерть возникает достоверно чаще, чем у больных без СД. У мужчин с СД внезапная смерть возникает в 1,5 раза чаще, а у женщин – в 3. Стоит отметить, что в ADVANCE доля женщин была достаточно выражена (достигла 43%). Подверженность внезапной коронарной смерти больных СД 2 связывают с развитием у них под влиянием длительно существующей гипергликемии нарушений Na-Ca-обмена миокарда. Механизмы этих нарушении очень похожи на механизмы развития под влиянием персистирующей ишемии состояния «хронического оглушения/гибернации» у больных с ИБС (рис. 4). Сочетание СД и ИБС является мощнейшим фактором развития в миокарде состояния «хронического оглушения/гибернации». Основная причина гибели больных с подобным состоянием миокарда – внезапная смерть. Предотвратить ее можно с помощью реваскуляризации или используя препараты, воздействующие на механизмы миокардиального специфического NaCa-обмена. ИАПФ, обладающие высокой тканевой активностью типа периндоприла, способны существенно уменьшить концентрацию ангиотензина II в миокарде и, таким образом, эффективно блокировать механизмы Na-Ca-нарушений (рис. 5) и развитие состояния «хронического оглушения/гибернации». Возможно, что сочетание их с индапамидом, также активно влияющим на обмен натрия и кальция, обладает особенно сильным воздействием. Таким образом, механизм, позволяющий периндоприлу в сочетании с индапамидом уменьшать ишемическую коронарную смерть у больных СД с тяжелым течением ИБС, реально существует, и эта гипотеза может объяснить результаты ADVANCE. Основной вывод: нолипрел у пожилых больных СД 2 с выраженными поражениями коронарной системы может увеличить выживаемость и продолжительность жизни вне зависимости от наличия или отсутствия АГ. Результаты ADVANCE являются ярким примером неделимости возможного вмешательства незапланированных факторов в формирование результатов проводимого исследования. Пытаясь идти вперед, мы всегда должны быть готовыми к поискам новых путей, выходящих за жесткие схемы предыдущих знаний.