Blokatory β-adrenoretseptorov v profilaktike i lechenii narusheniy ritma serdtsa

Full Text

Блокаторы β -адренергических рецепторов используются при лечении различных сер дечно-сосудистых заболеваний в течение более 40 лет. Первый β -адреноблокатор дихлоризопротеренол был создан в конце 50-х годов прошлого века, однако из-за выраженной внутренней симпатомиметической активности (ВСА) он оказался непригодным для клинического применения. В 1964 г. опубликованы первые сообщения о применении β -адреноблокатора без ВСА пропранолола при лечении стенокардии напряжения и артериальной гипертензии. В конце 60-х годов прошлого века появились сообщения об успешном применении β -адреноблокаторов при лечении различных тахиаритмий, а также для снижения смертности у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ). С конца 70-х годов β -адреноблокаторы используются при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), у которых они не только улучшают выживаемость, но и снижают повышенный риск мерцания предсердий (МП). Как лекарственные средства с антиаритмическим и кардиопротективным действием β адреноблокаторы эффективно предотвращают внезапную сердечную смерть (ВСС) у больных, перенесших ИМ, а также у больных с ХСН, гипертрофической кардиомиопатией и синдромом удлиненного интервала Q–T . В настоящее время несколько десятков лекарственных препаратов используется в качестве антиаритмических средств, которые обычно классифицируют в зависимости от их электрофизиологических свойств. Первая электрофизиологическая классификация антиаритмических препаратов была предложена E.Vaughan Williams (1969, 1970 гг.). В дальнейшем эта классификация была дополнена и модифицирована B.Singh и D.Harrison. Согласно этой классификации различают четыре класса антиаритмических препаратов (ААП), причем внутри первого класса выделяют три подкласса (табл. 1). По своим электрофизиологическим свойствам блокаторы β -адренергических рецепторов согласно классификации E.Vaughan Williams – B.Singh – D.Harrison (1998 г.) относятся к подклассу II класса ААП (см. табл. 1). В основе антиаритмических эффектов всех β -адреноблокаторов лежит их способность ослаблять физиологические и патофизиологические эффекты норадреналина и адреналина, которые опосредуются β 1 - и β 2 -адренергическими рецепторами синусового узла, АВ-узла, предсердий и желудочков. Блокадой β -адренорецепторов синусового узла объясняется эффективность β -адреноблокаторов при синусовой тахикардии (отрицательное хронотропное действие), а блокадой β -адренорецепторов АВ-узла – их способность урежать желудочковый ритм у больных с мерцанием и тре петанием предсердий (отрицательное дромотропное действие). Наибольшее клиническое значение имеет способность β -адреноблокаторов подавлять возбудимость миокарда желудочков (отрицательное батмотропное действие). Этим свойством β -адреноблокаторов обусловливается их способность предупреждать ВСС у больных с высоким риском. Кроме того, β -адреноблокаторы могут удлинять потенциал действия и эффективный рефрактерный период предсердий, благодаря чему они оказались полезными в качестве средств для профилактики рецидивов МП. Механизмы противорецидивного действия β -адреноблокаторов при МП не до конца изучены. Предполагают, что в основе этого клинического эффекта β адреноблокаторов лежит их способность тормозить активность сверхбыстрых калиевых каналов, которые играют важную роль в реполяризации предсердий человека. Кроме того, некоторые β -адреноблокаторы, например пропранолол, способны тормозить активность быстрых натриевых каналов в мембранах кардиомиоцитов предсердий (Z.Wang и соавт., 1993; G.-R.Li и соавт., 1996). Основы клинической фармакологии β -адреноблокаторов β -Адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β 1 -адренергических рецепторов. Наряду с блокадой β 1 -адренергических рецепторов β -адреноблокаторы могут блокировать или не блокировать β 2 -адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных β -адреноблокаторах, во втором – о β 1 -селективных препаратах. С точки зрения антиаритмической эффективности неселективные β -адреноблокаторы при прочих условиях, по-видимому, превосходят β 1 -селективные препараты, поскольку одновременная блокада β 1 - и β 2 -адренорецепторов желудочков обеспечивает более полное подавление их возбудимости. В результате антифибрилляторное действие неселективного β -адреноблокатора пропранолола более выражено, чем у β 1 -селективных препаратов вроде атенолола и метопролола. Кроме того, неселективная β адреноблокада препятствует развитию гипокалиемии, вызываемой адреналином, поскольку блокада β 2 адренорецепторов препятствует входу сывороточного калия внутрь гепатоцитов и эритроцитов – калийсберегающий эффект (табл. 2). Другое дело, что неселективные β адреноблокаторы вызывают нежелательные нарушения гемодинамики (например, увеличивая общее периферическое сосудистое сопротивление, а значит, посленагрузку на левый желудочек) и гораздо хуже переносятся при длительном назначении, чем β 1 -селективные препараты, что, в частности, связано с их неблагоприятным влиянием на бронхи, поджелудочную железу и периферическое кровообращение (см. табл. 2). β -Адреноблокаторы помимо β 1 селективности (или кардиоселективности, как называли это свойство раньше) различаются наличием или отсутствием ВСА, липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т.д. Мембраностабилизирующее действие присуще таким β -адреноблокаторам, как пропранолол, лабетолол и окспренолол, но его вклад в антиаритмическую активность этих препаратов непонятен. Из всех дополнительных свойств β -адреноблокаторов клиническое значение имеют лишь липофильность и сосудорасширяющее действие, а также отсутствие ВСА. Таблица 2. Влияние β -адреноблокаторов на риск ВСС у больных, перенесших ИМ Препарат/исследование Липофильность Случаи ВСС/число больных Снижение риска, % контроль β -адреноблокатор Ацебутолол (APSI) +1 9/309 6/298 30 Метопролол (n=5) +2 104/2721 62/2753 41 Пропранолол (BHAT) +4 89/1921 64/1916 28 Соталол (UK) -1 27/583 41/873 -7 Тимолол (Norwegian) +2 95/939 47/945 51 Все другие (n=7) … 156/2968 113/3102 30 Карведилол (CAPRICORN) +3 69/984 51/975 26 Примечание. n – число исследований; (+) – степень липофильности; (-) – гидрофильность. Общепринятой классификации β адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и β 1 -адреноселективности: 1. β -Адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств: а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.); б) β 1 селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.). 2. β -Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами: а) неселективные (буциндолол, карведилол, лабетолол, пиндолол и др.); б) β 1 -селективные (небиволол, целипролол и др.). β 1 -Селективные блокаторы различаются по степени селективности. Исследования in vitro показали, что наибольшей β 1-селективностью (в сравнении с β 2 -адренорецепторами) обладает небиволол (1:280–300); менее β 1 -селективен бисопролол (1:100–120). Умеренной β 1 -селективностью отличаются атенолол (1:15–35), бетаксолол (1:20–25) и метопролол (1:75–80). Небольшая β 1 -селективность ацебутолола и карведилола, по-видимому, не имеет клинического значения (J.Cruickshank и B.Prichard, 1994; J.Cruickshank, 1997). Недавние исследования показали важное клиническое значение такого физико-химического свойства β адреноблокаторов, как растворимость в жирах и воде. Как известно, на основании растворимости в жирах и воде β -адреноблокаторы разделяют на три группы: 1) липофильные (бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.); 2) гидрофильные (атенолол, надолол, соталол и др.); и 3) амфофильные (ацебутолол, бисопролол, пиндолол др.). Наибольшей липофильностью обладают карведилол и пропранолол. Умеренная липофильность у альпренолола, окспренолола, тимолола, метопролола, пиндолола и ацебутолола. Напротив, атенолол, буциндолол, надолол и соталол плохо растворяются в жирах. Раньше считалось, что от липофильных свойств зависят лишь фармакокинетические особенности β адреноблокаторов. Однако недавно стало известно, что различия в физико-химических свойствах β -адреноблокаторов не только определяют основные особенности их фармакокинетики, но и имеют важное клиническое значение. По-видимому, лишь липофильные β -адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием. Зависимость выраженности кардиопротективного действия β -адреноблокатора от степени их липофильности подтверждается результатами рандомизированных исследований по применению различных препаратов у больных, перенесших острый ИМ, а также у больных с ХСН. Метаанализ результатов 25 контролируемых исследований показал, что кардиопротективный эффект β адреноблокаторов не зависит от наличия или отсутствия у них β 1 -селективности, но отчетливо зависит от таких дополнительных свойств, как ВСА и липофильность. Достоверное снижение смертности после ИМ наблюдается при применении β -адреноблокаторов без ВСА (в среднем на 28%) и липофильных β -адреноблокаторов (на 30%). В то же время, как можно видеть, ни β -адреноблокаторы с ВСА (альпренолол, окспренолол и пиндолол), ни гидрофильные β -адреноблокаторы (атенолол и соталол) при длительном применении не предупреждают летального исхода у больных, перенесших острый ИМ. Такой же вывод можно сделать из результатов метаанализа, выполненного N. Freemandle и соавт. (1999 г.). Таким образом, данные двух метаанализов указывают, что далеко не все β -адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием. Поэтому для длительной терапии следует по возможности использовать только липофильные β -адреноблокаторы без ВСА (т. е. бетаксолол, бисопролол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.), избегая при этом назначения не только препаратов с ВСА, но и гидрофильных β -адреноблокаторов. Непрямое сравнение кардиопротективной эффективности липофильных β -адреноблокаторов без ВСА в зависимости от наличия или отсутствия β 1 селективности согласуются с результатами экспериментальных исследований, которые показали, что как препараты с антифибрилляторным действием неселективные β -адреноблокаторы более эффективны, чем β 1 -селективные препараты. Например, липофильные неселективные β -адреноблокаторы пропранолол и тимолол снижают смертность на 29 и 41% соответственно, а липофильный β 1 -селективный препарат метопролол – на 20%. Блокаторы β -адренорецептеров как антиаритмические препараты Желудочковые тахиаритмии являются одним из частых механизмов смерти больных с ИБС, ХСН, гипертрофической кардиомиопатией и синдромом удлиненного интервала Q–T . Желудочковой тахикардией или фибрилляцией желудочков объясняют большинство случаев ВСС при указанных заболеваниях сердца. Для предупреждения ВСС при самых разнообразных заболеваниях сердца широко используются β -адреноблокаторы, которые менее эффективны как антиаритмические препараты, чем антиаритмические препараты I и III классов, зато не вызывают аритмогенных побочных эффектов и к тому же оказывают дополнительное антиишемическое действие. Одним из основных механизмов смерти больных, перенесших острый ИМ, является ВСС. Поэтому представленные результаты двух метаанализов дают основание считать, что способность предотвращать ВСС после ИМ наиболее выражена у липофильных β -адреноблокаторов без ВСА. Это предположение подтверждается результатами метаанализа данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивали частоту ВСС у больных, перенесших ИМ, при лечении различными β -адреноблокаторами (A. Hjalmarson, 1997). Как видно из табл. 2, наиболее эффективно предотвращал ВСС у больных, перенесших ИМ, липофильный неселективный β -адреноблокатор без ВСА тимолол (снижение риска на 51%). Несколько менее эффективными были липофильные неселективные β -адреноблокаторы карведилол и пропранолол и липофильный β 1 -селективный препарат метопролол. Обращает внимание неспособность гидрофильного неселективного β -адреноблокатора соталола предотвращать ВСС после ИМ (см. табл. 2). Таким образом, способностью предотвращать ВСС после ИМ обладают лишь липофильные β -адреноблокаторы без ВСА независимоот наличия или отсутствия β 1 -селективности. В то же время очевидно, что гидрофильные β -адреноблокаторы, по-видимому, не способны предотвращать ВСС, поскольку они не оказывают антифибрилляторного действия, возможно, потому что не проникают внутрь клеточной мембраны кардиомиоцитов. При гипертрофической кардиомиопатии β -адреноблокаторы составляют основу медикаментозной терапии, причем в длительных исследованиях применялся главным образом липофильный неселективный β -адреноблокатор пропранолол. Учитывая данные, полученные при изучении эффективности β -адреноблокаторов после ИМ, можно предположить, что при гипертрофической кардиомиопатии для снижения риска ВСС можно использовать также липофильные β 1 -селективные препараты типа бетаксолола, бисопролола и метопролола, но не следует не гидрофильные β -адреноблокаторы. β -Адреноблокаторы совершили настоящую революцию в лечении синдрома удлиненного интервала Q–T , который проявляется эпизодами обмороков, в основе которых лежат пароксизмы желудочковой тахикардии типа «пируэт». P.Schwatz и соавт. (1975 г.) показали, что при назначении β -адреноблокаторов обмороки не повторялись у 75% больных с синдромом удлиненного интервала Q–T . Дальнейшие исследования показали, что благодаря широкому использованию β -адреноблокаторов (обычно пропранолол в суточной дозе 2–3 мг на 1 кг массы тела) при лечении больных с синдромом удлиненного интервала Q–T смертность удалось снизить до 6% по сравнению с 71% в историческом контроле. До 80-х годов прошлого века ХСН считали противопоказанием для назначения β -адреноблокаторов, хотя еще в 1975 г. F.Waagstein и соавт. показали, что β -адреноблокаторы могут улучшать клинические проявления и эхокардиографические показатели функции левого желудочка у больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). В 1979 г. K.Swedberg, F.Waagstein и соавт. сообщили, что длительная терапия β адреноблокаторами значительно снижает смертность больных с ДКМП. За 3 года наблюдения смертность среди больных, получавших β -адреноблокаторы, составила 48%, тогда как в контрольной группе – 90%. Эти и другие данные заставили пересмотреть взгляды на место β адреноблокаторов в лечении ХСН, которые преобладали в 60–80-е годы. В 90-е годы прошлого века было выполнено несколько десятков контролируемых исследований по изучению влияния различных β -адреноблокаторов на клинические проявления, толерантность к физической нагрузке, показатели систолической функции левого желудочка и прогноз жизни больных с ХСН различной этиологии. В нескольких крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях показано, что некоторые липофильные β -адреноблокаторы (бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат и, возможно, метопролола тартрат и небиволол) способны увеличивать продолжительность жизни больных с ХСН, снижая смертность в среднем на 30–35%. Кроме того, эти β -адреноблокаторы снижают потребность больных с ХСН в повторной госпитализации в связи с декомендацией ХСН. У больных с ХСН два основных механизма смерти – от прогрессирующей сердечной недостаточности и ВСС. Анализ результатов двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (CIBIS-II и MERIT-HF) показал, что у больных с ХСН II–IV функционального класса β -адреноблокаторы бисопролол и ретардная форма метопролола сукцината снижают риск ВСС в среднем на 44 и 41% соответственно (табл. 3). Это несколько больше, чем снижение общей смертности под влиянием этих β адреноблокаторов (на 34% в обоих исследованиях). Карведилол в исследовании COPERNICUS (2000 г.) на 34% снижал общую смертность больных с ХСН II–IV функционального класса, в том числе на 31% смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности. Данные о влиянии карведилола на риск ВСС не приводятся, но из приведенных результатов ясно, что карведилол снижает риск ВСС примерно на 40%. Иными словами, такие липофильные β -адреноблокаторы, как бисопролол, карведилол и метопролола сукцинат, значительно снижают риск ВСС у больных ХСН II–IV функционального класса (примерно на 40%). Данные о влиянии других β -адреноблокаторов на риск ВСС в доступной литературе не сообщаются. Мерцание предсердий (МП). Нет никаких сомнений в том, что МП оказывает неблагоприятное влияние на гемодинамику и отдаленный прогноз. При высокой частоте желудочкового ритма МП вызывает клинические симптомы, особенно при физической нагрузке, и ухудшает качество жизни. МП является одним из основных факторов риска развития мозгового инсульта и других тромбоэмболических осложнений и служит основанием для повторных госпитализаций. Учитывая эти и другие обстоятельства, долгое время считалось, что восстановление и сохранение синусового ритма является желательным у всех больных с МП. По этой причине β -адреноблокаторы, которые являются эффективными средствами для кардиоверсии, не играли большой роли в лечении больных с МП. Для кардиоверсии и поддерживающей терапии использовали более эффективные антиаритмические препараты IA, IC и III классов, тогда как β -адреноблокаторы обычно в комбинации с дигоксином для урежения желудочкового ритма у больных с хронической формой МП. Ситуация изменилась, когда в начале ХХI века стали известны результаты крупных и длительных рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность двух основных подходов к длительному лечению МП – одного, направленного на контроль за сердечным ритмом, и другого, направленного всего лишь на контроль за частотой желудочкового ритма. Стратегия, направленная на контроль за аритмией, предусматривала повторные фармакологические или электрические кардиоверсии по поводу персистирующего МП. Для поддержания синусового ритма использовали различные антиаритмические препараты IA, IC и III классов. Стратегия, направленная на контроль за частотой желудочкового ритма, предусматривала поддержание частоты желудочкового ритма в диапазоне от 60 до 80 в 1 мин в покое и от 90 до 115 в 1 мин при умеренной физической активности с помощью β -адреноблокаторов, амиодарона, сердечных гликозидов и/или брадикардитических антагонистов кальция типа верапамила и дилтиазема, а также назначения непрямых антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений. Полученные в этих исследованиях данные оказались неожиданными и заставили усомниться в целесообразности восстановления синусового ритма у всех больных с МП. Анализ результатов пяти наиболе крупных исследований не выявил существенных различий в качестве жизни больных, у которых предпринимались повторные попытки восстановить и поддерживать синусовый ритм, и больных, у которых пытались всего лишь контролировать частоту желудочкового ритма. Лишь в двух исследованиях наблюдалась лучшая переносимость физических нагрузок в группе больных, в которых пытались контролировать МП. Что касается клинически значимых событий, то также не было существенных различий в их частоте между больными, у которых предпринимались попытки контролировать МП, и больными, у которых ограничивались лишь контролем за частотой желудочкового ритма. Несмотря на попытки контролировать предсердный ритм у больных с МП с помощью повторных фармакологических и/или электрических кардиоверсий, синусовый ритм к концу исследования удавалось поддерживать лишь примерно у половины больных (от 26 до 63%). С другой стороны, в результате спонтанной конверсии синусовый ритм восстановился у 10–35% больных с МП, у которых пытались всего лишь контролировать частоту желудочкового ритма. Но главное даже не в безуспешности попыток поддерживать синусовый ритм у больных с помощью повторных кардиоверсий и поддерживающей антиаритмической терапии, а в том, что все эти попытки не снижают повышенного риска развития инсульта (и других тромбоэмболических осложнений) и не улучшают отдаленного прогноза жизни. Более того, по данным метаанализа, стратегия, направленная на контроль за частотой желудочкового ритма, сопровождалась достоверным снижением общего числа случаев смерти и тромбоэмболического инсульта (отношение шансов 0,85; 95% доверительный интервал – ДИ – от 0,73 до 0,98; p =0,03). Частота отдельных конечных точек, больших кровотечений и системных эмболий при этом не снижалась. В самом крупном исследовании AFFIRM (2004 г.) отмечена более низкая смертность от любых причин в группе больных с МП, у которых контролировали лишь частоту желудочкового ритма, по сравнению с больными, у которых пытались контролировать аритмию (310 и 356 случаев соответственно; p =0,07 или 21 и 25% за 5 лет наблюдения; p =0,08). Смертность от сердечных или от сосудистых причин в сравниваемых группах практически не различалась (соответственно 130 и 129 случаев; p =0,95 и 37 и 35 случаев; p =0,82). Таким образом, при МП стратегия, направленная на контроль за частотой желудочкового ритма с помощью β -адреноблокаторов и других брадикардитических средств, оказалась не менее эффективной, зато более безопасной, чем стратегия, направленная на контроль за аритмией. Это означает, что сфера применения β -адреноблокаторов при МП значительно расширяется. Тем более что β -адреноблокада – более эффективный способ контролировать частоту желудочкового ритма (особенно при физической нагрузке), чем применение сердечных гликозидов, верапамила и дилтиазема. При необходимости можно комбинировать β -адреноблокатор и дигоксин. Таблица 4. Частота возникновения МП в исследованиях у больных с ХСН Препарат (исследование) Случаи МП/число больных Относительный риск (95% ДИ) плацебо β -адреноблокатор Бисопролол (CIBIS-I) 13/276 9/280 0,68 (0,29–1,57) Буциндолол (BEST) 111/1197 78/1208 0,69 (0,52–0,92) Карведилол (COPERNICUS) 22/1133 12/1156 0,53 (0,26–1,07) Карведилол (CAPRICORN) 31/895 16/894 0,51 (0,28–0,93) Метопролол (Waagstein и соавт.) 8/79 1/86 0,11 (0,01–0,89) Метопролола-ретард (MERIT-HF) 54/1681 33/1677 0,61 (0,39–0,94) Небиволол (SENIORS) 74/684 78/706 1,02 (0,75–1,37) Всего... 313/5944 (5,3%) 227/6007 (3,8%) 0,73 (0,61–0,86) В нескольких рандомизированных исследованиях оценивали способность β -адреноблокаторов поддерживать синусовый ритм у больных с МП в сравнении с плацебо или антиаритмическими препаратами III класса (амиодарон и соталол). В одном сравнительном рандомизированном исследовании показано, что β -адреноблокатор атенолол (50 мг 1 раз в день) столь же эффективно, как и соталол (80 мг 2 раза в день), подавляет документированные с помощью ЭКГ эпизоды МП, уменьшая их длительность и ослабляет симптомы. Атенолол и соталол хорошо переносились, однако используемая доза соталола была ниже, чем обычно рекомендуемая (R. Steeds и соавт., 1999). В низких дозах антиаритмическое действие соталола в большей мере связано с его β -адреноблокирующими свойствами, чем с электрофизиологическими эффектами как ААП III класса. Поэтому результаты исследования R. Steeds и соавт. свидетельствуют о том, что вместо низких доз соталола можно использовать «чистые» β -адреноблокаторы длительного действия, которые можно принимать 1 раз в день. Косвенным подтверждением эффективности β -адреноблокаторов в поддержании синусового ритма при МП могут служить результаты плацебо-контролируемого исследования N.Edvardsson и соавт. (1996 г.). Они сравнили эффективность d,lсоталола и d-соталола (антиаритмический препарат III класса без свойств β -адреноблокатора) у больных с МП после электрической кардиоверсии. d,l-Соталол (160 мг 2 раза в день) снижал вероятность рецидива МП с 68 до 50%, а d-соталол (антиаритмический препарат III класса без свойств β -адреноблокатора) с 68 до 60%. Это указывает на то, что эффективность d,l-соталола определяется не только его эффектами антиаритмического препарата III класса, но и свойствами β -адреноблокатора. Недавно в плацебо-контролируемом исследовании была продемонстрирована способность липофильного β -адреноблокатора длительного действия метопролола-ретард предупреждать рецидивы МП после кардиоверсии (V.K ü hlkamp и соавт., 2000). В это исследование включены 394 больных после успешной конверсии по поводу персистирующего МП. После рандомизации 197 больным был назначен метопролола-ретард в дозе 50–200 мг/сут, а другие 197 больных получали плацебо. Из-за побочных эффектов 53 больных выбыли из исследования, 343 больных наблюдали до развития рецидива МП или в течение не менее 6 мес. Первый рецидив МП предсердий (или трепетания предсердий) значительно реже наблюдали в группе больных, леченных метопрололом (48,7% против 59,9% в контрольной группе; p =0,005). Это указывает на умеренную эффективность метопролола в предупреждении рецидивов МП – в среднем у 11% больных (по сравнению с плацебо). Для сравнения: эффективность хинидина, амиодарона, пропафенона и флекаинида (т. е. доля больных, у которых сохраняется синусовый ритм по сравнению с плацебо в течение 6–12 мес) составляет 25–30%. Особенно значительными были различия среди больных, у которых проводилась электрическая кардиоверсия. Первый рецидив МП (или трепетания предсердий) наблюдался у 50,6% больных, леченных метопрололом, и у 65,0% больных, получавших плацебо ( p =0,002), т.е. β -адреноблокатор был эффективнее, чем плацебо, в среднем у 14% больных. Способность метопролола-ретард предотвращать рецидив МП отмечена во всех подгруппах больных. Несколько более эффективным метопролол был у пожилых лиц (старше 65 лет), больных с ХСН, исходной тахикардией (>80 в 1 мин), МП длительностью менее 1 мес). В этих подгруппах β -адреноблокатор метопролола-ретард был эффективнее, чем плацебо, в среднем у 14–30% больных. Средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) во время пароксизма МП составляла 98±23 в 1 мин среди леченных метопрололом и 107±27 в 1 мин среди получавших плацебо ( p =0,015). Среди больных, остававшихся на синусовом ритме, ЧСС уменьшилась со 74±14 до 64±11 в 1 мин среди леченных метопрололом и с 70±11 до 72±13 в 1 мин среди получавших плацебо ( p =0,0001 между группами в концу наблюдения). Метопролола-ретард в общем хорошо переносился. Головокружение, АВ-блокада II степени и одышка при физической нагрузке были наиболее частыми причинами отмены метопролола. В рандомизированном исследовании сравнили способность бисопролола (5 мг/сут) и соталола (160 мг/сут) поддерживать синусовый ритм у 128 больных с персистирующим МП после электрической кардиоверсии (A.Plevan и соавт., 2001). После 12 мес наблюдения у 59% всех больных сохранялся синусовый ритм. За 12 мес наблюдения рецидив МП возник у 42% больных, получавших бисопролол, и у 41% больных, получавших соталол. Время после кардиоверсии до рецидива МП у первых составило 38±74 дней и у вторых – 49±87 дней. Из-за побочных эффектов бисопролол пришлось отменить у 3 (4,6%) больных и соталол – у 4 (6,3%) больных. Аритмогенных побочных эффекты не было у больных, получавших бисопролол. Проаритмии в форме желудочковой тахикардии типа «пируэт» отмечены у 2 (3,1%) больных, получавших соталол. Таким образом, «чистый» β -адреноблокатор бисопролол не уступает соталолу по способности поддерживать синусовый ритм у больных с персистирующим МП после кардиоверсии и более безопасен при длительном применении. В проспективном рандомизированном исследовании сравнили способность бисопролола (5–10 мг/сут) и карведилола (25–50 мг/сут) поддерживать синусовый ритм у 90 больных с персистирующим МП после фармакологической или электрической кардиоверсии (D.Katritsis и соавт., 2003). Наблюдение за больными продолжалось 1 год. Если полученные результаты оценивать исходя из предположения, что все больные получали назначенный препарат, то рецидив МП возник в течение 1 года у 23 (46%) больных, получавших бисопролол, и у 17 (32%) больных, получавших карведилол ( p =0,486). С поправкой на другие прогностические факторы вероятность рецидива мерцания предсердий на фоне применения карведилола была на 14% ниже, чем при лечении бисопрололом ( p =0,661). Это указывает на то, что карведилол несколько более эффективен, чем бисопролол. Способность изучавшихся β -адреноблокаторов предупреждать рецидивы МП в значительной мере зависела от двух факторов – исходной ЧСС и выраженности брадикардического действия препаратов. При исходной ЧСС<72 в 1 мин вероятность рецидива МП почти вдвое выше, чем при ЧСС>72 в 1 мин (относительный риск 1,74; 95% ДИ от 0,94 до 3,27). У больных, остававшихся на синусовом ритме, средняя достигнутая ЧСС составляла 57±7 в 1 мин у получавших бисопролол и 64±10 в 1 мин. Следовательно, β -адреноблокаторы более предпочтительны для поддержания синусового ритма у больных с относительной тахикардией. Во время поддерживающей терапии дозы β -адреноблокаторов подбираются таким образом, чтобы поддерживать ЧСС примерно на уровне 60 в 1 мин. Таким образом, по крайней мере такие β -адреноблокаторы, как атенолол, бисопролол, карведилол и метопролол-ретард, могут быть полезными для поддержания синусового ритма после кардиоверсии у некоторых больных с МП. С учетом результатов исследования B.Psaty и соавт. (1997 г.) β -адреноблокаторы предпочтительнее использовать для противорецидивной терапии МП у пожилых больных. Несомненным достоинством β адреноблокаторов является то, что они контролируют желудочковый ритм во время рецидива МП и потому могут ослаблять или устранять сопутствующие симптомы. Особенно важно комбинировать β -адреноблокаторы с антиаритмическими препаратами IС класса, при лечении которыми рецидив аритмии может быть в форме трепетания предсердий с относительно медленным предсердным ритмом (180–220 в 1 мин) и АВ-проведением 1:1. Иными словами, β -адреноблокаторы, как правило, должны добавляться к таким ААП, как морицизин, пропафенон и флекаинид. Таким образом, имеются данные, что β -адреноблокаторы способны предотвращать возникновение МП у больных с высоким риском. Кроме того, они способствуют поддержанию синусового ритма после кардиоверсии у некоторых больных с МП. У больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка, β -адреноблокаторы используются в комплексной терапии с целью улучшения выживаемости и снижения потребности в госпитализации. Кроме того, β -адреноблокаторы значительно (на 35–45%) снижают риск ВСС, т.е. действуют в качестве эффективных антиаритмических препаратов в отношении желудочковых тахиаритмий. Препаратами выбора для длительной терапии больных с ХСН считаются бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат, а также метопролола тартрат и небиволол. Благоприятное влияние β -адреноблокатора на течение и исходы ХСН объясняется их способностью замедлять прогрессирование дисфункции сердца и вызывать обратное ремоделирование сердца, что проявляется улучшением сократительной функции левого желудочка и уменьшением его объемов. Улучшение сократительной функции левого желудочка сопровождается уменьшением его конечного диастолического давления. Это в свою очередь облегчает посленагрузку на левое предсердие. В результате уменьшаются размеры левого предсердия и снижается давление в легочных венах, а это – два важных фактора риска возникновения и рецидивирования МП. Частота МП при ХСН колеблется от 10 до 40% в зависимости от функционального класса и возраста больных. Тем не менее до недавнего времени вопрос о влиянии β -адреноблокаторов на возниновение и рецидивирование МП у больных с ХСН почти не изучался. Недавно были опубликованы данные метаанализа результатов 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых изучали эффективность и безопасность β -адреноблокаторов у больных с ХСН (I.Nasr и соавт., 2007). В этих исследованиях участвовали 13 715 больных, из которых у 11 952 исходно не было МП. Использовали такие β -адреноблокаторы, как бисопролол, буциндолол, карведилол, метопролол и небиволол. По сводным данным, у больных с ХСН β -адреноблокаторы снижают риск возникновения МП в среднем на 27% (95% ДИ от 0,61 до 0,86). Карведилол наиболее эффективно предупреждал возникновение МП (снижение риска на 47–49%) у больных с ХСН (табл. 4). Бисопрол, буциндолол и метопролол несколько менее эффективны в предупреждении возникновения МП при ХСН, чем карведилол. В то же время обращает внимание тот факт, что небиволол оказался неспособным предотвратить возникновение МП у больных с ХСН (см. табл. 4). Предполагают, что это связано с тем, что в исследование SENIORS (2004 г.) включали больных пожилого возраста (средний возраст 76 лет), у которых β -адреноблокаторы, по-видимому, менее эффективны, чем у больных среднего возраста, которые участвовали в других исследованиях. Так или иначе, метаанализ показал, что у больных с ХСН, по крайней мере среднего возраста, β -адреноблокаторы эффективно предупреждают возникновение МП. Таким образом, β -адреноблокаторы занимают важное место в лечении и профилактике разнообразных желудочковых и суправентрикулярных тахиаритмий. Липофильные β -адреноблокаторы являются наиболее эффективными средства для первичной и вторичной профилактики ВСС. Кроме того, β -адреноблокаторы эффективно предупреждают возникновение и рецидивирование МП.

About the authors

D. V Preobrazhenskiy

I. D Vyshinskaya

V. G Kiktev

T. A Andreychenko

References

Supplementary files