Antiaritmicheskiy effekt statinov pri zheludochkovykh narusheniyakh ritma vysokoy gradatsii i mertsatel'noy aritmii

Abstract

Основное назначение статинов – антиатеросклеротическое действие после продолжительного (не менее 3–5 лет) лечения. В данном случае речь идет о первоначальном предназначении статинов – блокировать синтез холестерина на уровне ГМККоА-редуктазы, что приводит к развитию гипохолестеринемии и далее – к антиатеросклеротическому эффекту. Но фактически оказалось, что статины кроме гиполипидемического и, следовательно, антиатеросклеротического эффекта обладают самыми разнообразными терапевтическими свойствами, которые позволяют им влиять не только на нарушенные функции сердечно-сосудистой системы, но и различных других органов и систем, не имеющих отношения к обмену липидов и атеросклерозу. Эти дополнительные (плейотропные) нелипидные свойства статинов систематизированы в таблице. Как видно, среди этих свойств числится и такое свойство статинов, как антиаритмическое. Впервые антиаритмическое свойство статинов было показано в исследовании J. De Sutter и соавт. (2000 г.).

Full Text

Врачи уже привыкли к много численным сюрпризам, преподносимым статинами. Они обусловлены различными дополнительными эффектами, которые неожиданно и постепенно стали выявляться в ходе клинического применения статинов. Введение Основное назначение статинов – антиатеросклеротическое действие после продолжительного (не менее 3–5 лет) лечения. В данном случае речь идет о первоначальном предназначении статинов – блокировать синтез холестерина на уровне ГМККоА-редуктазы, что приводит к развитию гипохолестеринемии и далее – к антиатеросклеротическому эффекту. Но фактически оказалось, что статины кроме гиполипидемического и, следовательно, антиатеросклеротического эффекта обладают самыми разнообразными терапевтическими свойствами, которые позволяют им влиять не только на нарушенные функции сердечно-сосудистой системы, но и различных других органов и систем, не имеющих отношения к обмену липидов и атеросклерозу. Эти дополнительные (плейотропные) нелипидные свойства статинов систематизированы в таблице. Как видно, среди этих свойств числится и такое свойство статинов, как антиаритмическое. Впервые антиаритмическое свойство статинов было показано в исследовании J. De Sutter и соавт. (2000 г.). Авторы сообщили о 78 больных ИБС, которым было необходимо имплантировать кардиовертер/дефибриллятор (ИКД) в связи с частыми приступами желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции сердца (ФС). У 27 больных из этого числа за 2 нед до операции назначены гиполипидемические средства, в основном статины, продолжением их приема в течение периода наблюдения. Во 2-й группе больных после имплантации ИКД статины не применяли. Больных наблюдали в среднем 490 дней. В исходном состоянии их клинические параметры были сопоставимы, за исключением получения или неполучения гиполипидемических средств. Конечными точками наблюдения являлись: срабатывание кардиодефибриллятора, сердечная смерть и госпитализация по поводу сердечно-сосудистых расстройств. Как видно на рис. 1, у больных, получавших статины, число срабатываний ИКД (см. рис. 1, а ), а также частота кардиальной смерти (см. рис. 1, б) были значительно реже, чем у подобных же больных, не получавших статинов. У больных основной группы число срабатываний прибора в связи с ЖТ и ФС было меньше (на 22% по сравнению с 45%; p =0,004), так же как и число комбинированной конечной точки (смерть и/или госпитализация: 15% по сравнению с 45%; p=0,015). Это первое сообщение подобного рода вызвало живой интерес к проблеме и стимулировало выполнение целого ряда более серьезных и углубленных исследований в соответствии с современными требованиями доказательной медицины. Забегая вперед, скажем, что статины действительно снижают частоту внезапной смерти у больных с имплантированным ИКД, т.е. у лиц с самым высоким риском смерти – риском внезапной сердечной смерти (ВСС). Краткие сведения о внезапной сердечной смерти и роли ИКД Под ВСС понимается неожиданная естественная смерть, развившаяся в течение 1 ч или менее, или смерть в отсутствие свидетеля, обнаруженная в течение 24 ч от происшествия у лица без каких-либо симптомов, которые могли бы указать на надвигающуюся смерть (A.Bayes de Luna и соавт., 1989). Причиной внезапной смерти являются: ИБС (57%), гипертоническая болезнь (14%), разрыв аневризмы (6%), кардиомиопатия (5%), клапанные пороки сердца (4%), другие сердечно-сосудистые причины (3%). Некардиальная патология обусловливает лишь 11% случаев ВСС. Непосредственным механизмом развития ВСС является ФС, т.е. самая опасная форма желудочковой арит мии. ВСС у многих погибших являет ся первым и единственным проявлением ИБС. В США ежегодно погиба ют от ВСС до 460 000 человек (E.Crespo и соавт., 2005). Значительная часть больных ИБС или гипертонической болезнью, погибающих от внезапной смерти, страдают сердечной недостаточностью. Существует прямая связь между высокой частотой ВСС и низкими показателями фракции выброса сердца (<30%; K.Kwok и соавт., 2003; S.Priori и соавт., 2001). Предупреждение ВСС с помощью аритмиков до недавнего времени было малоэффективным. Ситуация резко изменилась с внедрением в клиническую практику ИКД, которые очень быстро совершенствуются и становятся экономически все более доступными. На рис. 2 представлены результаты рандомизированных исследований с больными, которым был имплантирован ИКД (A.Moss, 2005). Наблюдения охватывают двухлетний срок. Видно, что у больных группы ИКД аритмическая смертность существенно снизилась во всех исследованиях (в целом снижение на 37%) . Но несмотря на столь сложное и, безусловно, эффективное техническое изощрение, как имплантация больному дефибриллятора, некоторые больные все же погибают в течение ближайших двух лет. К счастью, статины часть этих смертей предотвращают. Статины и больные после имплантации ИКД В начале настоящей статьи мы ознакомились с результатами работы De Sutter и соавт. (2000 г.), посвященной применению гиполипидемических средств у больных, у которых применялись ИКД. Эта работа была пионерской, поэтому она имела определенные недостатки – исследование не было плацебо-контролируемым, не все больные основной группы получали статины, меньшая часть принимали фибраты. Не уточнялось, какие статины больные получали. Кроме того, требовалось подтверждение полученных благоприятных фактов другими исследованиями. Подобные исследования последовали довольно быстро. В известном исследовании AVID L.Mitchell и соавт. (2003 г.) представили данные о 362 больных атеросклеротическим заболеванием сердца (терминология авторов) с ИКД, среди которых 83 человека рано и систематически принимали статины. На рис. 3 представлены кривые выживаемости без приступов и кривые выживаемости без смертности от любых причин. Верхние кривые с обозначением LRх относятся к принимавшим, а нижние – LLRx – не принимавшим статины. Видно, что у принимавших статины имеется существенное преимущество по выживаемости. Причем разница по появлению приступов ЖТ или ФС между группами начинается через 3 мес, т.е. в срок наибольшего проявления плейотропных эффектов статинов, а снижение смертности – через 6 мес, еще задолго до возможного проявления антиатеросклеротических свойств препарата (см. рис. 3). Недостатком работы является ретроспективный анализ, короткий срок наблюдения, отсутствие конкретных данных о препаратах статинов и их дозах. J.Chiu и соавт. (2005 г.) сообщили о 281 больном ИБС, которым по показаниям был имплантирован ИКД. По данным ретроспективного анализа, к моменту операции 154 больных находились на терапии статинами, остальные их не получали. Основные антропометрические и медицинские характеристики больных были сопоставимы. Произведен анализ срабатывания дефибриллятора за 10,5 мес наблюдения. Оказалось, что это произошло у 30% больных, принимавших статины, и у 50% больных, их не принимавших (снижение риска на 40%; р=0,01). Выяснилось, что статины снижают частоту срабатываний ИКД в связи с ЖТ или ФС и ВКС не только при сердечной недостаточности у больных с ишемической, но и с неишемической кардиомиопатией. В крупном проспективном исследовании 2521 больного с сердечной недостаточностью и ФВ<35% наблюдали в течение 45,5 мес. Сравнивали данные одинаковых групп больных, получавших статины (965 человек, 38% больных) и их не получавших. Выделяли подгруппы больных с ишемической, неишемической кардиомиопатией, больных с ИКД и без него. Оказалось, что во всех подгруппах больных, получавших статины, риск смерти был достоверно ниже. При неишемической кардиомиопатии статины снижали риск смертности на 37%, при ишемической – на 31%, у лиц с ИКД – на 34%, без ИКД – на 39% (M.Dickinson и соавт., 2007). Одинаково положительный эффект статинов при сердечной недостаточности ишемического и неишемического генеза убедительно подтверждает тезис о том, что не антиатеросклеротические, а многочисленные плейотропные эффекты статинов ответственны за сохранение жизни больных с тяжелой сердечной патологией и очень высоким риском. В исследование DEFINITE были включены 458 больных с сердечной недостаточностью вследствие неишемической кардиомиопатии, часть которых дожидались пересадки сердца. За 5 лет среди 110 больных, дополнительно получавших статины, случилось 5 (4,6%) смертей, а среди 348 аналогичных больных после ИКД, не получавших статины, – 64 (18,4%) смерти, т.е. у больных основной группы отмечено снижение риска смерти на 78% ( р =0,001). ВСС случилась у 1 (0,9%) из 110 больных основной группы против 18 (5,2%) из 348 человек контрольной группы ( р =0,04; J.Goldberger и соавт., 2006). Другие виды аритмий и статины Сохраняющий жизнь антиаритмический эффект статинов особенно отчетливо проявляется при остром инфаркте миокарда (ОИМ). По данным германского регистра острого коронарного синдрома (ОКС) с подъемом ST , установлено, что при назначении больным статинов и продолжении лечения на первом году наблюдения резко снижается смертность у больных с ОИМ, осложненным ЖТ. Смертность за первый год в общей группе больных ОИМ при отсутствии лечения статинами равнялось 13,2%, а в группе больных ОИМ с ЖТ – 25%. У больных ОИМ, получавших дополнительно статины, смертность оказалась потрясающе низкой – в общей группе больных – 5,2%, а при сочетании с ЖТ – 5,2% (Z.Loren и соавт., 2005). Возникает вопрос, влияет ли терапия статинами на больных с хронической ИБС? На этот вопрос получен ответ в исследовании, выполненном в Массачусетсе в Лауновском кардиоваскулярном центре (Y.Young-Xu и соавт., 2003). Участвовали 549 больных в возрасте 40–87 лет, которых наблюдали в течение 5 лет. За это время мерцательная аритмия развилась у 52 (12%) больных. Статины в наблюдаемой когорте получали 59% больных. Среди получавших статины риск возникновения мерцательной аритмии оказался достоверно ниже (-52%), чем у неполучавших. Эта закономерность сохранялась при стандартизации больных по возрасту, наличию АГ, дисфункции левого желудочка сердца, наличию острой или хронической сердечной недостаточности, вне зависимости от исходного уровня гиперхолестеринемии и его изменения в ходе наблюдения. I.Hanna и соавт. (2006 г.) изучали эффективность статинов среди 25 000 больных, включенных в многоцентровое исследование ADVANCENT. При сравнении одинаковых групп больных, получавших гиполипидемическую терапию (преимущественно статины) и не получавших ее, установлено достоверное снижение риска не только мерцательной аритмии (на 30%), но и других нарушений ритма. Этот эффект превосходит эффективность ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II, β -блокаторов. Авторы объясняют антиаритмический эффект статинов антиоксидантными и противовоспалительными свойствами препарата. Как бы демонстративны ни были результаты упомянутых исследований, показывающие успех статинов не только в лечении тяжелой сердечной недостаточности, но и дающие достаточно ощутимый антиаритмический эффект при тяжелых нарушениях ритма сердца, все они говорят о статинах как о лекарственной группе в целом, без конкретизации отдельных препаратов. Возникают вопросы – являются ли антиаритмические эффекты групповым свойством статинов, если да, одинакова ли их эффективность или какие-то препараты обладают большей антиаритмической эффективностью, чем другие? Какова эффективная антиаритмическая доза препаратов и т.д. Наибольший интерес представляют клинические проспективные плацебо-контролируемые двойные слепые исследования, посвященные антиаритмическому действию аторвастатина. Речь идет о многокомпонентном исследовании ARMIDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmya After Cardiol Surgery) и ряде других клинических исследований с аторвастатином (B.Vrtovec и соавт., 2005; M.Ozaydin и соавт., 2007; G.Patti, M.Chello и соавт., 2006; G.Patti, D.Candura и соавт., 2006). Исследование антиаритмических свойств Следует отметить серию исследований с применением аторвастатина, объединенных общим названием ARMIDA. В исследовании ARMIDA-3 изучали способность аторвастатина предотвращать развитие мерцательной аритмии при операциях на сердце и легких в условиях искусственного кровообращения. Дело в том, что операции аортокоронарного шунтирования на клапанах сердца осложняются мерцательной аритмией в 50–70% случаев. Наличие мерцательной аритмии усложняет послеоперационное ведение больных, увеличивает длительность пребывания в стационаре, затраты на стационарном и постстационарном этапах лечения. В рандомизированное плацебоконтролируемое исследование были включены 200 больных, подлежащих операциям на сердечно-легочной системе с применением искусственного кровообращения. Начиная со второго дня после операции больные получали до 30 дней аторвастатин или плацебо, а далее больные принимали аторвастатин в соответствии с открытой частью протокола. Ни один больной ранее не переносил мерцательной аритмии. Конечными точками исследования были эпизоды фибрилляции предсердий длительностью более 5 мин, зарегистрированные по монитору или с помощью обычной ЭКГ. Как вторичную конечную точку учитывали продолжительность пребывания больного в стационаре. На рис.4 представлены кривые развития приступов мерцательной аритмии в двух группах больных в течение первого послеоперационного месяца. В основной группе мерцательная аритмия случилась у 35% больных, а в контрольной – у 57% (снижение риска на 61%; р =0,003). После купирования приступа мерцательной аритмии в течение 30 дней она не возобновлялась ни у одного больного. Продолжительность пребывания в стационаре (вторичная конечная точка) оказалась на 0,6 дня короче, чем у больных контрольной группы ( р =0,001; G.Patti, M.Chello и соавт., 2006). Авторы высоко оценивают результаты исследования, уделяя особое внимание уменьшению койкодня как важному фактору, снижающему экономическое бремя послеоперационного лечения. Этот успех особенно важен, если учесть, что в рамках исследования ARMIDA многие лекарственные средства, применявшиеся для предотвращения фибрилляции предсердий у больных, подвергавшихся операциям на сердце и легких, оказались неэффективными (например, антагонисты кальция, антиаритмические средства I класса, магнезия, дигоксин, глюкозно-инсулин-калиевая смесь) (G.Patti, M.Chello и соавт., 2006). Антиаритмический эффект аторвастатина при аутоиммунном экспериментальном миокардите реализуется через улучшение реполяризации кардиомиоцитов желудочка. На модели аутоиммунного миокардита у мышей, леченных аторвастатином, обнаружена обратная связь между степенью подавления маркеров воспаления с помощью аторвастатина и ускорением потенциала действия кардиомиоцитов желудочков. Аторвастатин снижал воспалительные инфильтрации в миокарде мышей через подавление активности воспалительных цитокинов. Последнее способствует улучшению процесса реполяризации в миокарде (Q.Tang и соавт., 2007). При экспериментальном асептическом перикардите у собак под влиянием аторвастатина продолжительность индуцированной мерцательной аритмии сокращалась, что коррелировало со снижением уровня С-реактивного белка – СРБ (K.Kumagai и соавт., 2004). Каковы механизмы антиаритмического действия статинов? Представляет особый интерес и остается недостаточно раскрытым вопрос о механизмах развития фибрилляции предсердий при кардиопульмональных операциях с искусственным кровообращением. В исследованиях, проведенных в рамках исследования ARMIDA, было установлено, что мерцательная аритмия может развиваться вследствие усиленной секреции цитокинов, адгезии лейкоцитов к эндотелию, возрастанию продукции циркулирующих молекул адгезии. Велика при этом роль выраженности воспаления: чем значительнее выраженность воспаления, тем чаще операция осложняется мерцательной аритмией (G.Patti и соавт., 2006). Эффективность статинов, в частности аторвастатина, в предупреждении послеоперационной мерцательной аритмии легко объясняется способностью статинов подавлять воспаление и сопутствующий ему избыточный синтез эндотелием цитокинов и молекул адгезии. В антиаритмическом действии аторвастатина при крупных операциях отводится роль и тому, что препарат способствует большему сохранению миокарда от травматического повреждения при операции. Это было установлено в рандомизированном исследовании с плацебо-контролем, когда серийно изучалась активность различных маркеров повреждения миокарда (тропонин, КФК-МВ), а также концентрация миоглобина. При премедикации аторвастатином у больных основной группы максимальная концентрация указанных ферментов крови и миоглобина была достоверно ниже (V.Pasceri и соавт., 2004). На рис. 5 (V.Posceri и соавт., 2004) представлены пиковые значения КФК, тропонина, миоглобина у больных группы аторвастатина и плацебо. Видно, что активность КФК и тропонина, а также концентрация миоглобина у больных основной группы были значительно ниже. Меньшее повреждение миокарда при операции на сердце, безусловно, может снизить вероятность развития различных нарушений ритма. Можно выделить непрямые и прямые механизмы антиаритмических эффектов у статинов. К первым относятся собственно антиатеросклеротические эффекты, приводящие к торможению прогрессирования и частичному регрессу атероматоза венечных и других артерий. Для проявления этих свойств больной со стабильной формой ИБС должен принимать гиполипидемическое средство не менее 3–5 лет (исследования MAAS, MARS, ССАIT и др.; цит. по: Д.М.Аронов, 2000). Иначе обстоит дело у больных с ОКС. Статины в условиях нестабильности атероматозной бляшки, развивающейся обязательно в условиях дисфункции эндотелия венечных артерий, воспаления атеромы и прилегающей интимы, активации форменных элементов крови (и в первую очередь моноцитов/макрофагов, тромбоцитов), не только быстро (в течение 2–6 нед) восстанавливают эндотелиальную функцию, но и стабильность атеромы, подавляют воспаление интимы, относительно быстро (в течение до 6 мес) уменьшают объем нестабильной атеромы. Об этом свидетельствуют результаты рандомизированного исследования японских авторов (S.Okazaki и соавт., 2004). В течение 6 мес авторы давали аторвастатин (20 мг/день) или плацебо одинаковым группам больных с ОКС. До начала наблюдения и через 6 мес после него производили повторное внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий. Было обнаружено, что за этот период у больных, получавших аторвастатин, произошел частичный, но достоверный регресс атероматоза венечных артерий (S.Okazaki и соавт., 2004). Быстрая динамика со стороны атероматозной бляшки (бляшек), вызвавшей картину ОКС, в какой-то степени может быть проиллюстрирована и косвенными клиническими данными по результатам исследований, в которых при ОКС использовали статины. Это исследование MIRACLE, в котором при ОКС с успехом применяли аторвастатин в дозе 80 мг/день (G.Schwartz и соавт., 2000), а также симвастатин в дозе 40 мг/день в проспективном рандомизированном исследовании у больных с ОИМ (B.Horne, 2000). Вероятно, в быстром общем и в том числе антиаритмическом эффекте статинов при ОКС значительная роль принадлежит и хорошо известному феномену – восстановлению нарушенной эндотелиальной функции. Известно, что при нестабильной атероме приобретает особую значимость активация окислительного стресса вследствие избыточной концентрации в крови свободных кислородных радикалов. Их воздействию подвергаются не только липопротеины низкой плотности, но и оболочка клеток миокарда. Под влиянием свободных радикалов происходит повреждение саркоплазмы и избыточное накопление ионов кальция внутри клеток. Таким образом, могут создаться условия для возникновения ЖТ и ФС. Флувастатин предупреждал экспериментальный атеросклероз за счет предотвращения окислительного стресса (Y.Rikitake и соавт., 2001). Кроме того, статины благоприятно влияют на автономный контроль за сердечно-сосудистой системой (A.Pehlivaniadis и соавт., 2007). Однако не исключается, что гиполипидемические средства обладают и прямым антиаритмическим влиянием. Установлено, что существует обратная связь между выраженностью показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) и такими показателями, как гиперхолестеринемия (A.Pehlivanidis и соавт., 2007) и уровень СРБ. Низкие показатели ВСР в свою очередь коррелируют с плохим прогнозом, возможностью нарушений ритма сердца, удлинением интервалаQT на ЭКГ. Поэтому одним из важных компонентов эффекта статинов при аритмиях может быть восстановление нормального ВСР за счет уже хорошо известного, выраженного антивоспалительного эффекта статинов и снижения концентрации СРБ (K.Kumagaji и соавт., 2004). A.Pehlivanidis и соавт. (2007 г.) выявили благоприятный эффект лечения аторвастатином 20 мг/день в течение 2 лет 20 больных ИБС и 20 здоровых добровольцев. В обеих группах обследуемых произошло улучшение ВСР, хотя эффект был более выраженным в группе здоровых добровольцев. Авторы обнаружили также обратную корреляцию между гиперхолестеринемией и показателями ВСР. У собак со стерильным экспериментальным перикардитом аторвастатин, назначавшийся за 7 дней до операции, подавлял показатели воспаления (уровень СРБ), уменьшал длительность мерцательной аритмии, вызванной высокочастотной стимуляцией. Это сопровождалось удлинением эффективного рефрактерного периода предсердий и ускорением внутрипредсердной проводимости. У собак контрольной группы эти эффекты отсутствовали (K.Kumagaji и соавт., 2004). В завершение обзора следует отметить, что в аритмологии возникает новая проблема. Она состоит в том, чтобы в ряду антиаритмических средств предоставить определенную нишу средствам, первоначально и главным образом используемым в областях медицины, не связанных с аритмиями. Кроме статинов к ним могут быть причислены и некоторые другие медикаментозные средства, такие как омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, триметазидин МВ и др. Пока этой проблемой занимаются врачи, не специализирующиеся в аритмологии, но сталкивающиеся в своей терапевтической практике с неожиданными антиаритмическими свойствами указанных препаратов. Поэтому публикуемые к настоящему времени статьи на рассматриваемую тему в основном характеризуются клинико-эпидемиологическим подходом. Видимо, назрела пора к этому процессу подключиться и клиническим аритмологам с их электрофизиологическими методами исследования механизмов развития аритмий и действия антиаритмических средств.