Pervichnyy idiopaticheskiy AL-amiloidoz i ego mesto v strukture sistemnogo amiloidoza (obzor literatury i sobstvennoe nablyudenie)

Full Text

Выявление первичного (идиопатического) амилоидоза и на современном уровне развития методов диагностики представляет значительные трудности в практике терапевта и кардиолога. Связано это прежде всего с тем, что диагноз «амилоидоз» сложнее заподозрить и предположить, чем верифицировать и подтвердить. Причинами данного парадокса являются, с одной стороны, низкая распространенность данного заболевания и, следовательно, малая осведомленность и настороженность врачей и отсутствие каких-либо патогномоничных симптомов и синдромов, свойственных только амилоидозу – с другой. Тем не менее, учитывая низкое качество жизни и крайне неблагоприятный прогноз при первичном амилоидозе, своевременная диагностика и вовремя начатое лечение безусловно важны, поскольку позволяют добиться определенных успехов в этом направлении. Амилоид может синтезироваться на основе различных белковых молекул. Известно 24 таких гетерогенных белка, которые могут являться морфологическим субстратом для амилоидогенеза [13]. Тип белкапредшественника и определяет особенности клинической картины амилоидоза, такие как локализация и характер поражения, варианты его течения и сроки прогрессирования, а также особенности лечения и прогноз. С практической точки зрения удобно выделять локальные и системные формы амилоидоза, при этом локальные его формы представлены в подавляющем большинстве наблюдений и встречаются в популяции в целом значительно чаще. К ним, например, относятся амилоидоз островков Лангерганса, локальный старческий амилоидоз предсердий, некоторые формы болезни Крейтцфельдта–Якоба и др. Среди системных форм амилоидоза выделяют 4 типа: AL-амилоидоз, AA-амилоидоз, транстиретиновый ATTR-амилоидоз (семейный и старческий) и диализный A β 2 Mамилоидоз [2]. Первичный идиопатический амилоидоз, по современной классификации, относится к AL-амилоидозу. Кроме первичного идиопатического амилоидоза AL-амилоидоз включает также амилоидоз при миеломной болезни, болезни Вальденстрема и при некоторых других редких моноклональных гаммапатиях, например таких, как секретирующая В-клеточная лимфома и др. Таким образом, при подозрении на первичный идиопатический амилоидоз кроме него в круг дифференциальной диагностики включаются другие формы системного амилоидоза, такие как AA-, TTR-, A β 2 M-типы амилоидоза, а при наличии доказательств в пользу AL-амилоидоза необходимо опровергнуть другие возможные причины его развития, в первую очередь миеломную болезнь и макроглобулинемию Вальденстрема. Резюмируя вышеизложенное, заключаем, что диагноз «первичный идиопатический ALамилоидоз» практически устанавливается сначала методом исключения других форм системного амилоидоза, а затем других возможных заболеваний в рамках AL-амилоидоза. Наиболее простым этапом дифференциальной диагностики является исключение диализного A β 2 Mамилоидоза, который развивается у пациентов с хронической почечной недостаточностью, длительно находящихся на гемодиализе. У этой группы пациентов в сыворотке крови резко повышается уровень β 2 -микроглобулина – низкомолекулярного белка, концентрация которого у здоровых людей не превышает 2,4 мг/л, поскольку он профильтровывается через клубочковый фильтр в первичную мочу и выводится из организма. У лиц, находящихся на хроническом гемодиализе, содержание β 2 -микроглобулина в крови резко повышается, так как он не может преодолеть большинство современных диализных мембран. Накапливаясь в сыворотке крови в больших концентрациях, β 2 -микроглобулин становится субстратом, на основе которого строятся амилоидные фибриллы. Для диализного A β 2 M-амилоидоза характерно поражение периартикулярных тканей, частым проявлением которого является развитие синдрома карпального канала, а также поражение костей вплоть до развития переломов. При рентгенографии костей больных с диализным A β 2 M-амилоидозом в отличие от больных с AL-амилоидозом, развившимся на фоне множественной миеломы, не выявляется рентгенологического симптома «пазушного рассасывания» костей, что также является важным диагностическим симптомом. Таким образом, заподозрить диализный A β 2 M-амилоидоз следует у лиц, длительно находящихся на гемодиализе, имеющих высокий уровень β 2 -микроглобулина сыворотки в сочетании с симптомами поражения костной и/или периартикулярных тканей. На следующем этапе дифференциальной диагностики следует исключить наиболее распространенный тип системного амилоидоза – вторичный AA-амилоидоз. Фибриллы AA-амилоида синтезируются на основе предшественника SAA-протеина, который, будучи α -глобулином, является одним из неспецифических воспалительных острофазовых белков, по своим функциональным свойствам сходным с С-реактивным белком. При хронических заболеваниях, сопровождающихся длительно существующим воспалительным процессом, концентрация его в сыворотке крови резко возрастает, что является пусковым фактором для инициации амилоидогенеза. В настоящее время установлена достаточно убедительная взаимосвязь между развитием вторичного AA-амилоидоза на фоне таких заболеваний, как ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, псориатический артрит, хронические воспалительные легочные заболевания (например, бронхоэктатическая болезнь, туберкулез), болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, опухоли, в том числе и гематологические. Наиболее вероятно, что первые упоминания об амилоидозе касались именно вторичного, наиболее распространенного AA-амилоидоза (в XVII в. Боне описал «саговую селезенку» у больного с абсцессом печени, а Рокитанский в 1842 г. установил связь «сальной болезни» с туберкулезом, сифилисом и риккетсиозами). Кроме того, отдельно следует остановиться на периодических (аутовоспалительных) синдромах, которые по классификации Европейского общества иммунодефицитов отнесены к первичным иммунодефицитным состояниям. К ним относятся периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка), периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), гипер-IgD-синдром, синдром Макла–Уэльса, хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром и семейная холодовая крапивница. При первых четырех нозологических формах встречается развитие вторичного AA-амилоидоза. Патогенетической сущностью этой группы заболеваний является развитие аутовоспаления, которое проявляется периодической лихорадкой в сочетании с симптомами системного воспаления без признаков аутоиммунной агрессии (отсутствие аутоантител и аутореактивных T-лимфоцитов) [2]. При всех перечисленных выше состояниях имеет место длительно персистирующий воспалительный процесс, сопровождающийся повышением SAA-протеина в сыворотке крови. Что касается клинической картины, то для вторичного AA-амилоидоза наиболее характерно поражение почек, проявляющееся в большинстве случаев протеинурией, кроме того, в процесс часто вовлекаются печень, кишечник, селезенка и реже – надпочечники. Таким образом, заподозрить наличие вторичного амилоидоза целесообразно при имеющемся первичном хроническом воспалительном заболевании в сочетании с несвойственными для него симптомами и поражением почек. Третьим типом амилоидоза, который также требует исключения в рамках системного амилоидоза, является транстиретиновый (TTR) амилоидоз. В этом случае фибриллы амилоида строятся на основе транстиретина, который является транспортным белком для ретинола и тироксина. Выделяют два типа транстиретинового амилоидоза – семейный и системный старческий. Семейный TTR-амилоидоз возникает вследствие точковой мутации в гене, кодирующем синтез транстиретина. Известно около 50 таких мутаций, и, соответственно, столько же видов семейного амилоидоза, к которым относятся японский, шведский, португальский амилоидоз и т.д. Транстиретиновый семейный амилоидоз наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому при подозрении на TTR-амилоидоз особенно важным становится сбор семейного анамнеза и выявление сходной симптоматики у кровных родственников. Однако следует иметь в виду, что, несмотря на генетическое происхождение заболевания, клиническая симптоматика, как правило, дебютирует не ранее 35–40 лет. Для транстиретинового амилоидоза характерным является поражение периферических нервов с развитием амилоидной полинейропатии (сенсорно-моторной и/или по типу нарушения автономных вегетативных функций), сердца (амилоидная кардиопатия), желудочно-кишечного тракта, стекловидного тела, развитие синдрома карпального канала. Поражение почек с развитием амилоидной нефропатии встречается редко. Доминирование той или иной симптоматики зависит от типа генной мутации и, соответственно, от вида семейного транстиретинового амилоидоза. Чем ближе мутация локализована к N-концу белковой молекулы транстиретина, тем более выражены явления полинейропатии ( 30 Met); чем ближе мутация располагается к С-концу, тем более проявляется клиническая картина кардиопатии ( 121 Met). Второй тип транстиретинового амилоидоза – системный старческий, развивается, как правило, у лиц старше 70 лет, не имеющих мутации в гене транстиретина, и нуклеотидная последовательность транстиретина у них не изменена. После исключения гемодиализного, транстиретиновых и вторичного типов амилоидоза остается исключить или подтвердить последний оставшийся тип амилоидоза с генерализованными проявлениями – AL-амилоидоз. При AL-амилоидозе амилоидные фибриллы синтезируются на основе легких цепей иммуноглобулинов, чаще λ , реже – κ , концентрация которых в сыворотке крови увеличивается. В основе патогенеза данного процесса лежит моноклоновая пролиферация клеток В-лимфоидного ряда, обладающих способностью секретировать иммуноглобулины. Эти моноклональные иммуноглобулины при электрофоретическом исследовании белков сыворотки крови образуют зону повышенной преципитации белка Мградиент (М – от моноклональный). Выявление М-градиента может наблюдаться при ряде патологических состояний, таких как миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS – Monoclonal Gammopathy of Undetermained Significance), болезни тяжелых цепей, а также при онкогематологических и онкологических заболеваниях, таких как хронический лимфолейкоз, злокачественная лимфома, хронический миелолейкоз, лимфогранулематоз, рак молочной железы и толстого кишечника. Однако из всех этих состояний, включая собственно идиопатический генерализованный амилоидоз, развитие AL-амилоидоза чаще всего встречается при миеломной болезни и при болезни Вальденстрема [7]. Таким образом, при подозрении на AL-амилоидоз и выявлении М-градиента при электрофоретическом исследовании белков сыворотки крови в круг дифференциальной диагностики прежде всего включаются первичный (идиопатический) AL-амилоидоз, AL-амилоидоз при множественной миеломе и AL-амилоидоз при болезни Вальденстрема. Поскольку критерии диагноза AL-амилоидоза при всех этих заболеваниях одинаковы [обнаружение амилоида с последующим типированием AL-амилоида либо тинкториальными (обработка щелочным гуанидином, тиофлавином Т, метиловым фиолетовым и кристаллическим фиолетовым), либо, что более надежно, иммуногистохимическими методами], диагноз «первичный идиопатический AL-амилоидоз» в данной ситуации устанавливают методом исключения миеломной болезни или болезни Вальденстрема. У 10–15% лиц, страдающих множественной миеломой, течение заболевания осложняется AL-амилоидозом [6]. Течение AL-амилоидоза при миеломной болезни имеет некоторые особенности, что отличает его от первичного идиопатического AL-амилоидоза и проявляется прежде всего редким вовлечением в патологический процесс сердца и быстропрогрессирующим течением нефропатии с развитием хронической почечной недостаточности, что во многом определяет прогноз таких пациентов. Говорить о диагнозе «AL-амилоидоз» при множественной миеломе можно, только доказав наличие самой миеломной болезни, которая верифицируется на основе определенных критериев диагноза. Для множественной миеломы ведущими являются три диагностические критерия: 1) наличие более 10% плазматических клеток в миелограмме и/или плазмоклеточная инфильтрация в биоптате пораженной ткани; 2) моноклональный Ig при иммуноэлектрофорезе (в сыворотке содержание IgG более 35 г/л или IgA более 20 г/л, в моче kили λ -легкие цепи более 0,05 г/сут; 3) наличие остеолитических поражений скелета и/или диффузный остеопороз. Диагноз «множественная миелома» устанавливают только при сочетании не менее двух из этих критериев, причем наличие первого критерия обязательно. Величина М-градиента напрямую коррелирует с объемом опухолевых клеток в костном мозге, т.е. соответствует степени плазматизации костного мозга. Для первичного AL-амилоидоза в отличие от миеломной болезни не характерен высокий плазмоцитоз костного мозга (обычно количество плазмоцитов не превышает 5–10%) [8]. По этой причине при первичном AL-амилоидозе величина М-градиента значительно ниже, чем при множественной миеломе. В случае идиопатического ALамилоидоза отсутствует поражение костей, которое является одним из критериев диагностики миеломной болезни. При множественной миеломе поражения костей хотя и неспецифичны, но достаточно характерны: имеется не только клиническая картина в виде болевого синдрома, но и изменения при рентгеновском исследовании плоских костей и костей черепа (костные дефекты, напоминающие следы от пробойника). Наблюдается повышение активности щелочной фосфатазы (при нормальной активности гамма-глутамилтранспептидазы, что свидетельствует об отсутствии холестаза как причины повышения щелочной фосфатазы), увеличение содержания неорганического фосфора в крови, гиперкальциемия и гиперкальциурия как следствие повышения активности фактора, активирующего остеокласты, который синтезируется миеломными клетками. Протеинурия при миеломной болезни, особенно при миеломе Бенс-Джонса, является классическим примером протеинурии переполнения при сохранных клубочках нефронов. Поскольку при такой протеинурии отсутствует повреждение клубочкового фильтра, то и проницаемость его для нормальных белков плазмы не повышается, поэтому отсутствует альбуминурия и не развивается гипоальбуминемия и гипопротеинемия и, следовательно, нефротический синдром, несмотря на то что суточная потеря белка с мочой может быть значительно выше, чем общепринятые значения 3,0–3,5 г/сут. Объясняется это тем, что весь белок, содержащийся в моче, представлен некрупными молекулами легких цепей иммуноглобулинов (Ig), которые в большом количестве секретируются в периферическую кровь моноклоном плазматических клеток костного мозга, беспрепятственно фильтруются через неизмененный клубочковый фильтр и выводятся с мочой. При этом в крови может даже не выявляться М-градиент, поскольку весь моноклональный парапротеин выводится почками. Выявление же потери с мочой нормальных белков сыворотки, прежде всего альбуминов, вплоть до развития нефротического синдрома свидетельствует в пользу протеинурии клубочкового происхождения, что при наличии прочих симптомов, характерных для амилоидоза, может быть проявлением присоединившейся амилоидной нефропатии [4]. Кроме множественной миеломы при дифференциальной диагностике AL-амилоидоза исключения требует макроглобулинемия Вальденстрема как одна из причин его развития. В основе патогенеза в этом случае также лежит патологический опухолевый клон В-лимфоцитов, избыточно синтезирующий IgM. Иммуноглобулины IgМ представляют собой пентамеры, состоящие из 5 крупных субъединиц, имеющие высокую молекулярную массу и называемые макроглобулинами. В связи с этим заболевание, впервые описанное Вальденстремом в 1948 г., было названо макроглобулинемией Вальденстрема. В отличие от болезни Вальденстрема М-градиент при первичном идиопатическом ALамилоидозе и при амилоидозе, развившемся на фоне миеломной болезни, образован IgG, IgA, IgD, IgE, но не IgM (исключение составляет редко встречающийся вариант IgM-миеломы). В клинической картине обращают на себя внимание лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки, а также симптомы гипервязкости крови и повышенной кровоточивости, которые обусловлены высокой концентрацией патологического IgM в сыворотке крови и «окутыванием» им тромбоцитов, что снижает их агрегационную способность. Для верификации диагноза макроглобулинемии Вальденстрема Owen и соавт. предложили следующие критерии диагностики: 1. моноклональная секреция IgM в любой концентрации; 2. инфильтрация костного мозга лимфоидными клетками (малые лимфоциты, плазмацитоидные лимфоциты, плазматические клетки); 3. диффузно-интерстициальный или нодулярный тип инфильтрации костного мозга; 4. иммунофенотипические маркеры. В подавляющем большинстве случаев при первичном (идиопатическом) AL-амилоидозе поражается сердце с развитием амилоидной миокардиопатии. Суть амилоидной кардиопатии состоит в инфильтрации миокарда амилоидными массами. Клинические проявления этого патологического процесса весьма неспецифичны и зависят от их локализации и объема поражения. При локализации амилоида в проводящей системе сердца возникают нарушения ритма (экстрасистолия, различные формы тахикардий) и проводимости: при преимущественном отложении амилоида в синусовом или атриовентрикулярном узлах развивается синдром слабого синусового узла или атриовентрикулярная блокада I–III степени соответственно; при поражении амилоидом синоатриальных или внутрижелудочковых проводящих путей развиваются такие ЭКГ-синдромы, как синоатриальная блокада и блокады ножек пучка Гиса. Таким образом, первое обращение больного идиопатическим амилоидозом к врачу может быть вызвано «кардиологическими» жалобами и синкопальными состояниями. В случае массивной инфильтрации амилоидными массами миокарда (особое значение имеет поражение миокарда желудочков) развивается диастолическая дисфункция, которая быстро трансформируется в классическую рестриктивную миокардиопатию и клинически проявляется симптоматикой диастолической сердечной недостаточности. Поскольку нарушенная диастолическая функция сердца коррелирует не только с эффективностью лечения и прогнозом, но и с тяжестью состояния, толерантностью к физическим нагрузкам и, следовательно, качеством жизни, именно развитие диастолической сердечной недостаточности является еще одним поводом для обращения пациента с амилоидным поражением сердца за медицинской помощью. Диагноз «диастолическая сердечная недостаточность» устанавливают по общим принципам, включающим следующие проявления: наличие симптомов и признаков хронической сердечной недостаточности, нормальной или незначительно нарушенной систолической функции левого желудочка (фракция выброса составляет 45–50%), нарушения расслабления или заполнения левого желудочка (ЛЖ), признаков повышенной жесткости миокарда ЛЖ. В случае выявления диастолической сердечной недостаточности требуется исключить и другие, более частые ее причины, такие как ишемия миокарда, артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда, констриктивные поражения перикарда, а также констриктивные поражения миокарда другой этиологии. При проведении рутинного электрокардиографического исследования можно выявить снижение вольтажа и инфарктоподобные изменения (патологический зубец Q ) при отсутствие рубцовых изменений по данным эхокардиографии (ЭхоКГ; отсутствие зон гипо- и акинеза) и сцинтиграфии миокарда в покое (отсутствие зон сниженного накопление радиоактивного таллия), а также, как было указано выше, различные нарушения проводимости. Объяснить это можно тем, что амилоид, отложившийся в толще миокарда, не обладает такими «электрическими» свойствами кардиомиоцитов, как возбудимость и проводимость, поэтому он как бы симулирует рубцовую (электрически неактивную) ткань. Отложение амилоида в миокарде может проявляться и различными нарушениями ритма сердца. Вероятно, это связано с развитием электрической нестабильности миокарда при амилоидной кардиопатии, коротая, возможно, обусловлена местным токсическим действием амилоида. При ультразвуковом исследовании сердца выявляются характерные для амилоидной миокардиопатии псевдогипертрофия (симметричное утолщение стенок желудочков не за счет увеличенной массы миокарда, а за счет пропитывания ее амилоидом, при этом на ЭКГ отсутствуют признаки гипертрофии миокарда), изменение трансмитрального диастолического потока (соотношение пиков Е/А), феномен «блестящего» миокарда (амилоид, будучи фибриллярным белком, по своей ультразвуковой плотности напоминает коллаген, входящий с состав фиброзного кольца и клапанов сердца, поэтому плотность миокарда, инфильтрированного амилоидом, сравнима с ультразвуковой плотностью этих структур). Клиническими особенностями амилоидной миокардиопатии являются быстропрогрессирующий характер течения: при AL-амилоидозе амилоидная кардиопатия у 23% больных выявляется в момент постановки диагноза и в 40% случаев становится причиной смерти, а также резистентности к терапии. На резистентность к терапии необходимо особенно обратить внимание. При наличии клинически выраженной амилоидной миокардиопатии ее лечение по сути сводится к терапии диастолической сердечной недостаточности. В настоящее время крупных исследований, посвященных изучению терапии диастолической сердечной недостаточности, в том числе развившейся вследствие амилоидоза сердца, практически не опубликовано. Данные, накопленные по терапии «классической» систолической сердечной недостаточности не могут быть экстраполированы на диастолическую сердечную недостаточность, поскольку в большинстве проведенных исследований сохраненная систолическая функция миокарда являлась критерием исключения. Как известно, диастолическая сердечная недостаточность гораздо хуже поддается терапии, чем систолическая. В исследовании MISCHF снижение смертности на фоне приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) у больных классической систолической сердечной недостаточностью составило 11% ( p =0,04); в то же время у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией снижение смертности было недостоверным ( p =0,08) и не превышало 7% [12]. Воздействие на диастолическое наполнение теоретически возможно посредством воздействия на две основные составляющие диастолы – активную релаксацию и пассивные (жесткостные) свойства миокарда. На практике воздействие на активную релаксацию представляется весьма сомнительным. Что касается жесткостных свойств миокарда, то при диастолической сердечной недостаточности она определяется развитием фиброза за счет избыточного накопления фибриллярного белка коллагена в интерстициальном матриксе. Этот процесс ремоделирования миокарда индуцируется в основном повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) через ангиотензин II (АТII) и альдостерон. Следовательно, в патогенетическом лечении диастолической сердечной недостаточности основной акцент делается на ИАПФ, блокаторы рецепторов АТII и антагонисты альдостерона. При амилоидной же миокардиопатии жесткость миокарда обусловлена накоплением в интерстициальном матриксе другого фибриллярного белка – амилоида. Этот процесс напрямую связан с амилоидогенезом и не зависит от активности РААС, поэтому терапия перечисленными группами препаратов представляется патогенетически не оправданной. При оценке степени нарушения диастолы посредством измерения трансмитрального диастолического потока она, как известно, может быть подразделена на 3 стадии: замедленная релаксация (Е/А<1), псевдонормализация (Е/А=1–2), рестрикция (Е/А>2). У пациентов с клинически выраженным амилоидным поражением сердца соотношение пиков Е/А обычно бывает более 2,5, что свидетельствует о крайней степени выраженности рестрикции. При поражении сердца по рестриктивному типу нарушается расслабление миокарда ЛЖ, что ведет к уменьшению конечного диастолического объема. В этой ситуации даже при сохранной ФВ уменьшается ударный объем (УО) и, следовательно, сердечный выброс (СВ), который в свою очередь определяет поддержание периферического артериального давления (АД). Все это приводит к артериальной гипотензии. Назначение ИАПФ, особенно в целевых дозах для лечения сердечной недостаточности, ведет к еще большему усугублению гипотензии и вследствие этого часто становится практически невозможным. Кроме того, при амилоидозе сердца есть еще одна особенность клинической картины, которая осложняет и без того трудную задачу назначения ИАПФ: при первичном амилоидозе часто поражается вегетативная нервная система с развитием синдрома ортостатизма. Обсуждая вопрос о возможном применении бета-адреноблокаторов (БАБ) у пациентов с амилоидным поражением сердца, возникает необходимость в оценке ряда положений. БАБ при лечении диастолической сердечной недостаточности не влияют на податливость миокарда ЛЖ и только ухудшают процессы активной релаксации [1]. Назначение их оправдано только в фазу замедленной релаксации (Е/А<1) у больных с тахикардией. Однако на этой стадии больные амилоидозом сердца обычно не попадают в поле зрения врачей. Назначение БАБ часто невозможно из-за нарушений проводимости. Даже терапия этой группой препаратов, начатая на ранних этапах болезни, при отсутствии поражения проводящей системы сердца, по-видимому, не оправдана, поскольку не замедляет процесс отложения амилоида в миокарде и не препятствует развитию таких клинических синдромов, как синдром слабости синусового узла или атриовентрикулярная блокада, которые, возникнув на фоне терапии БАБ (особенно в целевых для лечения сердечной недостаточности дозах), могут быть фатальными. Кроме того, БАБ, как и блокаторы кальциевых каналов, из-за своего отрицательного инотропного эффекта могут ухудшить сократимость ЛЖ у больных амилоидной кардиопатией [9]. Терапия мочегонными препаратами, например, при наличии транссудата в серозных полостях вследствие сердечной недостаточности также ограничивается низким уровнем АД. Таким образом, медикаментозное лечение сердечной недостаточности, развившейся вследствие амилоидной кардиопатии, представляется сложной и практически не решенной задачей, а резистентность к терапии – еще одна особенность поражения сердца при первичном амилоидозе. Вторым по частоте поражения органом-мишенью при первичном амилоидозе являются почки. Для амилоидоза почек характерна выраженная протеинурия при скудном мочевом осадке. Протеинурия при AL-амилоидозе выявляется в 82% случаев [5]. Изменения мочевого осадка встречаются нечасто и проявляются в микрогематурии, асептической лейкоцитурии без пиелонефрита (в основном за счет лимфоцитов, а не нейтрофилов), цилиндрурии (гиалиновой, реже зернистой), липидурии, наличием двоякопреломляющих кристаллов и капель в осадке мочи. Еще одной особенностью амилоидной нефропатии является то, что даже в заключительной ее стадии – при развитии хронической почечной недостаточности (ХПН), за редким исключением не происходит уменьшения размеров почек. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ) почки нормальных размеров или увеличены. По-видимому, этот феномен можно объяснить тем, что за счет отложения масс амилоида не развивается сморщивание почек. Нефротический синдром часто сохраняется и при развитии ХПН (даже в терминальной стадии – при критическом уровне клубочковой фильтрации <5 мл/мин). Выраженность ХПН в большей степени коррелирует с тубулоинтерстициальными нарушениями (интерстициальный фиброз), чем с количеством отложений амилоида в клубочках [3]. Клиническая картина первичного AL-амилоидоза не исчерпывается поражением сердца и почек. Кроме этих органов в патологический процесс часто вовлекаются периферическая нервная система с нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, гепатомегалия выявляется в 25%, макроглоссия – в 10%, спленомегалия – менее чем в 5% случаев и др. [10]. В связи с тем что в описываемом клиническом случае имели место только поражение сердца и почек, мы позволили себе не останавливаться на других симптомах AL-амилоидоза. Все сложности диагностики ALамилоидоза с поражением сердца и почек представлены в следующем нашем наблюдении. Больная Т., 50 лет, находилась на лечении в клинике факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М.Сеченова с 05.02.2007 г. по 07.04.2007 г. При поступлении предъявляла жалобы на одышку при незначительной физической нагрузке и в положении лежа, чувство кома в горле, периодическое ощущение тяжести за грудиной, не связанное с физической нагрузкой, преходящие отеки голеней, повышенную кровоточивость десен и легкое образование гематом, онемение пальцев рук преимущественно в холодную погоду, похудание на 6 кг в течение последнего года. Из анамнеза заболевания известно, что в июле 2004 г. стала отмечать одышку и онемение нижней челюсти вне связи с физической нагрузкой, а также онемение пальцев рук преимущественно в холодную погоду. В поликлинике по месту жительства в общем анализе крови патологии не выявлено, а на ЭКГ зарегистрирован патологический зубец QS в отведениях V 1 –V 4 , желудочковая экстрасистолия. Был назначен эгилок 50–100 мг/сут с положительным эффектом (одышка и боли в грудной клетке прекратились); данных по трактовке зубца QS на тот момент не представлено. Больная чувствовала себя удовлетворительно, за исключением сохраняющегося онемения пальцев рук до июля 2005 г., когда стала отмечать появление свиста и хрипов в грудной клетке при дыхании, снова появилась и начала нарастать одышка. При флюорографии патологии не выявлено. На протяжении осени 2006 г. состояние постепенно ухудшалось: одышка стала прогрессировать, появилась в положении лежа, стали беспокоить чувство кома в горле, тяжесть за грудиной, отеки голеней, повышенная кровоточивость десен. Пациентка отметила похудание на 6 кг, в связи с чем в январе 2007 г. больная обратилась в амбулаторно-поликлиническое отделение клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М.Сеченова. В анализах крови отклонений от нормы не выявлено. В общем анализе мочи отмечалась протеинурия. При КТ органов грудной клетки выявлен двусторонний плевральный выпот. При ЭхоКГ признаков гипертрофии и дилатации отделов сердца, нарушений локальной и общей сократимости, легочной гипертензии не выявлено; отмечено наличие жидкости в полости перикарда и плевральных полостях. Больная консультирована в НИИ фтизиопульмонологии – данных за туберкулез не получено. В связи с сохраняющимися жалобами 05.02.2007 г. пациентка была госпитализирована в клинику ФТ и ИК для обследования и верификации диагноза. При поступлении состояние средней тяжести. Пациентка лежит с высоко поднятым головным концом. Температура тела 36,8 о С. Кожные покровы бледные, обычной влажности, параорбитальные геморрагии на веках. В положении лежа – синюшность лица, набухание шейных вен. Частота дыхательных движений (ЧДД) в положении сидя – 18 в 1 мин. При перкуссии легких отмечается притупление перкуторного звука в базальных отделах с обеих сторон, там же при аускультации – резкое ослабление дыхания. Тоны сердца приглушены, аритмичные (экстрасистолы?), шумов нет. ЧСС 94 уд/мин, АД 130/85 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень не увеличена, выступает из-под реберной дуги на 1 см, селезенка перкуторно не увеличена, не пальпируется. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа при пальпации не увеличена. В неврологическом статусе без очаговой и менингеальной симптоматики. В общем, биохимическом, коагулологическом анализах крови существенных отклонений от нормы не выявлено. В общем анализе мочи при поступлении отмечена протеинурия 0,700д. Суточная протеинурия, измеренная в первые дни госпитализации, составила 735 мг/сут. В анализе мочи по Нечипоренко также выявлена протеинурия 0,170 ‰ , эритроцитурия до 10 250 на 1 мл. На ЭКГ обращало на себя внимание резкое снижение вольтажа комплекса QRS в отведениях от конечностей, отклонение электрической оси сердца влево, атриовентрикулярная блокада I степени, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, комплекс типа QS V 1 –V 3 , патологический зубец Q в отведении V 4 . При эхокардиографии признаков гипертрофии и дилатации отделов сердца, нарушений локальной и общей сократимости, легочной гипертензии не выявлено. Однако имело место нарушение диастолической функции ЛЖ по рестриктивному типу (Е/А=3,0) и низкий УО (39 мл) при нормальной ФВ (72%). После проведения плевральной пункции и эвакуации из левой плевральной полости 750 мл жидкости, соответствующей по характеристикам транссудату, существенного изменения ЭхоКГ-картины не отмечено. Непосредственно после эвакуации жидкости из плевральной полости состояние больной значительно улучшилось: одышка практически не беспокоила, свисты и хрипы в грудной клетке не отмечались, синюшность лица и набухание шейных вен в положении лежа не регистрировались. Состояние сохранялось стабильным на протяжении дальнейшего пребывания в стационаре на фоне проводимой симптоматической терапии (верошпирон 50 мг/сут, фуросемид 40 мг/сут, эгилок 100 мг/сут, курс лечебной дыхательной гимнастики). По результатам проведенного обследования на первый план выступало поражение сердца с развитием хронической сердечной недостаточности. В связи с этим в круг дальнейшего дифференциальнодиагностического поиска были включены ишемическая болезнь сердца (возможный перенесенный безболевой инфаркт миокарда), поражение сердца при системных заболеваниях соединительной ткани, паранеопластическое поражение сердца, поражение сердца при системных болезнях накопления (в первую очередь системном амилоидозе). Параллельно необходимо было исключить гипотиреоз; наименее вероятным, но также требующим исключения представлялось поражение почек. Перфузионная томосцинтиграфия миокарда позволила отвергнуть предположения о перенесенном безболевом инфаркте миокарда, так как признаков очагового поражения миокарда не выявлено. Гипотиреоз также был исключен (гормоны щитовидной железы – в пределах нормы). По результатам иммунологических исследований крови данных за патологию соединительной ткани не получено. В ходе проведенного онкопоиска (исследование уровня онкомаркеров, УЗИ и КТ брюшной полости, сигмоскопия) признаков злокачественных новообразований не обнаружено. В ходе проведенного обследования обращала на себя особое внимание полиорганность поражений с вовлечением сердца (выраженные ЭКГ-изменения в сочетании с диастолической дисфункцией), почек (протеинурия, изменения осадка мочи), гидроторакс (транссудат) и гидроперикард, что с большой долей вероятности заставляло предположить наличие у больной системной болезни накопления (в первую очередь системного амилоидоза). Учитывая то, что в ходе проведенного обследования не обнаружено достоверных признаков онкопатологии, хронических воспалительных и ревматических заболеваний, наиболее вероятным представлялось наличие у больной первичного амилоидоза. Больная была обсуждена с проф. В.И.Маколкиным, который с уверенностью поддержал данную концепцию и рекомендовал провести повторное ЭхоКГ на аппарате с более высокой разрешающей способностью. При повторном ЭхоКГ, выполненном проф. В.П.Седовым, выявлена значительная гипертрофия межжелудочковой перегородки до 1,5 см и задней стенки ЛЖ до 1,3 см, диастолическая дисфункция ЛЖ по рестриктивному типу, незначительное количество жидкости в полости перикарда. Особое внимание обращало на себя наличие гиперэхогенных включений в толще миокарда, придающих ему «блестящий» или «сальный» вид. С учетом данных ЭКГ (низкий вольтаж зубцов в стандартных отведениях, узкий патологический зубец Q в отведениях V 1–5 ) ЭхоКГ-картина была типична для варианта рестриктивной кардиомиопатии (инфильтративной), вероятнее всего, амилоидоза сердца. Для морфологической верификации амилоидоза была взята биопсия слизистой оболочки десны и прямой кишки на амилоид, однако амилоида в биоптатах обнаружено не было. Несмотря на это, мы все же склонялись к диагнозу «первичный амилоидоз с поражением сердца и почек». Эту же точку зрения после консультации больной высказал к.м.н. В.В.Рамеев (сотрудник клиники терапии и профзаболеваний им. Е.М.Тареева), занимающийся проблемами амилоидоза. Сочетание рестриктивной кардиомиопатии с поражением почек (протеинурия, сохранная функция почек), кожным геморрагическим синдромом (периорбитальная пурпура) и Мградиентом в крови с высокой вероятностью позволяло обсуждать диагноз «AL-амилоидоз системный». Тенденция к снижению массы тела, вероятнее всего, обусловлена периферической амилоидной нейропатией. Незначительное повышение С-реактивного белка позволяет сомневаться в наличии миеломной болезни и с большей долей вероятности предполагать первичный характер амилоидоза. Было рекомендовано провести стернальную пункцию (с подсчетом плазматических клеток), иммуноэлектрофорез с применением иммунофиксации, рентгенографию плоских костей и для дополнительной морфологической верификации амилоидоза биопсию кожи и подкожной клетчатки передней брюшной стенки. При рентгенографии костей свода черепа и костей таза патологических изменений не выявлено. Больная была проконсультирована неврологом: данных за полинейропатический синдром не получено. При исследовании пунктата костного мозга, полученного при стернальной пункции, было выявлено незначительное повышение количества плазматических клеток до 3,9%, что не является диагностическим критерием миеломной болезни, однако весьма характерно для первичного AL-амилоидоза. При исследовании белковых фракций крови в процессе динамического наблюдения выявлен Мградиент 7,1–7,4%. При иммунохимическом исследовании белков сыворотки крови и мочи выявлена моноклональная секреция G λ (4,8 г/л) и белка Бенс-Джонса λ (следы); воспалительная диспротеинемия, по данным денситограммы и уровню С-реактивного белка (6,8 мг/л, норма – до 6 мг/л); небольшое повышение содержания β 2 -микроглобулина в сыворотке (2,6 мг/л, норма – до 2,4 мг/л); неселективная клубочковая протеинурия. Полученные данные характерны для первичного AL-амилоидоза. В биоптате подкожной жировой клетчатки в сосочковом слое дермы по ходу коллагеновых волокон отмечено отложение амилоида, окрашиваемого и дающего поляризацию. После обработки дополнительных срезов методом щелочного гуанидина с последующей окраской конго красным излучением в обычном и поляризованном свете обнаружена конгофилия амилоидных масс, их свойство двойного лучепреломления исчезало через 1 мин от начала инкубации. Вместе с тем следует отметить, что данный метод типирования амилоида является приблизительным и не дает точного ответа. Наиболее точным является иммуногистохимический метод с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида. В настоящее время в нашей стране он практически недоступен; планируется его выполнение в специализированной клинике в Германии. Таким образом, учитывая клиническую картину, наиболее вероятно, что у больной имеет место первичный AL-амилоидоз. Семейный амилоидоз маловероятен в связи с отсутствием сенсорно-моторной невропатии и нарушения вегетативных функций. Данных за миеломную болезнь не получено. Другие формы амилоидоза еще менее вероятны. С учетом данных анамнеза, клинической картины, данных лабораторных и инструментальных исследований, окончательный диагноз был сформулирован следующим образом: «первичный AL-амилоидоз с поражением сердца и почек: диастолическая хроническая сердечная недостаточность II–III (NYHA), амилоидная нефропатия, двусторонний гидроторакс, гидроперикард». На фоне проводимой в клинике терапии состояние больной оставалось стабильным: одышка практически не беспокоила, свисты и хрипы в грудной клетке не отмечались, синюшность лица и набухание шейных вен в положении лежа не регистрировались, температура тела оставалась в пределах нормы, ЧСС 64–84 уд/мин, при аускультации легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипы не выслушивались. Однако при КТ грудной клетки сохранялось небольшое количество жидкости в плевральных синусах, изменения ЭКГ оставались без динамики, в анализах мочи сохранялись протеинурия и эритроцитурия. В удовлетворительном состоянии больная выписана с рекомендациями продолжить симптоматическую терапию и направлена на госпитализацию в клинику терапии и профзаболеваний им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова для проведения специфического лечения, где ей был проведен первый курс специфической терапии амилоидоза мелфаланом в дозе 0,15 мг/кг/сут в сочетании с преднизолоном 0,8 мг/кг/сут. Отмечена хорошая переносимость препаратов, стойкое удовлетворительное состояние больной, отсутствие ухудшения функции почек. Планируется проведение повторных курсов химиотерапии.

About the authors

S. I Ovcharenko

E. A Son

E. A Okisheva

References

Supplementary files