Novye napravleniya v lechenii revmatoidnogo artrita: mesto rituksimaba

Full Text

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее частое аутоиммунное ревматическое заболевание, распространенность которого в популяции достигает 1% [1], а экономические потери для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца и онкологическими заболеваниями [2]. Для лечения РА используется широкой спектр лекарственных средств, получивших название базисные противовоспалительные препараты (БПВП). Среди БПВП наиболее эффективными и относительно безопасными являются метотрексат (МТ) и лефлуномид, в меньшей степени другие БПВП (сульфасалазин, циклоспорин А) [2, 3]. Однако хотя терапия этими БПВП позволяет улучшить непосредственный (подавление боли и воспаления суставов) и отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, в целом результаты лечения РА не удовлетворительны [4, 5]. Примерно у половины больных БПВП недостаточно эффективно контролируют клинические проявления РА и прогрессирование деструктивного процесса в суставах, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта [3]. Прогресс биологии и медицины в конце XX века расширил возможности фармакотерапии РА и других воспалительных ревматических заболеваний [4, 5]. Были разработаны принципиально новые противовоспалительные средства, объединяющиеся общим термином «генно-инженерные биологические препараты» ("biologics"). Благодаря расшифровке ключевых механизмов иммунопатогенеза РА их применение теоретически хорошо обосновано и позволило существенно повысить эффективность фармакотерапии этого заболевания [4–6]. Среди широкого спектра «провоспалительных» медиаторов, принимающих участие в патогенезе РА, особое внимание привлечено к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a), который рассматривается как основной цитокин, определяющий развитие синовиального воспаления и остеокластопосредованной костной деструкции при артритах [2, 6–8]. Поэтому в настоящее время ФНО-a является важнейшей мишенью для так называемой антицитокиновой терапии РА и других воспалительных заболеваний суставов, таких как анкилозирующий спондилит и псориатический артрит [6–9]. Это послужило основанием для разработки так называемых ингибиторов ФНО-a, блокирующих биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне. Однако несмотря на то что ингибиторы ФНО-a продемонстрировали высокую эффективность при РА в процессе контролируемых исследований [6, 10, 11], в реальной клинической практике около 30–40% пациентов «рефрактерны» к терапии, менее чем у трети удается достигнуть стойкой ремиссии [6, 12]. Необходимо принимать во внимание, что лечение ингибиторами ФНО-a может сопровождаться развитием инфекционных осложнений, в первую очередь туберкулезной инфекции [13]. РА – весьма гетерогенное с точки зрения патогенетических механизмов заболевание, и гиперпродукция ФНО-a является далеко не единственным механизмом воспаления и тканевой деструкции при РА. Среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития аутоиммунных заболеваний, изучение дефектов В-клеточной регуляции вызывает особый интерес, в том числе и с точки зрения разработки новых патогенетически обоснованных подходов к лечению [14–20]. Кроме того, у пациентов с РА и другими аутоиммунными ревматическими заболеваниями наблюдается увеличение риска развития В-клеточных неходжкинских лимфом [21]. В-лимфоциты – важный компонент регуляции клеточного (активация Т-клеток) и гуморального (дифференцировка в антителопродуцирующие плазматические клетки) иммунного ответа, осуществляют связь между врожденным и приобретенным иммунитетом [20]. В-клетки принимают активное участие в развитии аутоиммунного процесса при РА за счет различных механизмов: презентирование антигенов Т-лимфоцитам (особенно в позднюю стадию иммунного ответа), синтез аутоантител и цитокинов. При РА в зоне воспаления суставов образуются эктопические ростковые лимфоидные структуры, состоящие из агрегатов Ти В-лимфоцитов. При этом клетки, инфильтрирующие синовиальную оболочку (синовиоциты, дендритные клетки и др.), синтезируют факторы, влияющие на выживаемость, функциональную активность и миграцию В-клеток. К ним относятся фактор активирующий В-клетки (BAFF), лиганд, идуцирующий пролиферацию (APPRIL), CTX-лиганды хемокинов (12 и 13) и лимфотоксин-b, интерферон-g, ИЛ-5, ИЛ-15, ФНО-a. Особенно сильной антигенпрезентирующей способностью обладают В-лимфоциты, синтезирующие ревматоидные факторы (РФ), которые могут презентировать иммунные комплексы (ИК) Т-лимфоцитам независимо от типа антигена. Кроме того, некоторые типы ИК (например, содержащие хроматин), активируют В-клетки (в частности, индуцируют синтез РФ) посредством лигандов Toll-подобных рецепторов (особенно TLR9). В многочисленных экспериментальных исследованиях (коллагеновый и другие антигениндуцированные артриты, мыши, с дефицитом В-клеток) доказано прямое участие аутоантител (РФ и антител к циклическому цитруллинированному пептиду и др.), в развитие артрита, напоминающего РА человека. Патогенный потенциал аутоантител может быть связан с их способностью напрямую (или за счет образования ИК) повреждать органы-мишени за счет Fc-рецептор (Р)-опосредованной активации системы комплемента или активации лимфоцитов. Таким образом, В-клетки можно рассматривать перспективными терапевтическими мишенями при аутоиммунных заболеваниях [18, 19]. Данные, касающиеся потенциального участия В-клеток в иммунопатогенезе РА [17], суммированы на рис. 1. Зрелые В-клетки, при «процессинге» антигена или стимуляции, опосредованной Toll-подобными рецепторами, подвергаются дифференцировке в короткоживущие плазматические клетки и формируют ростковые центры, необходимые для образования длительно живущих плазматических клеток (синтезирующих аутоантитела) и В-клеток памяти. Аутоантитела напрямую или через образование иммунных комплексов активируют иммунную систему, связываясь с Fc Р (и рецепторами системы комплемента), экспрессирующимися на клетках-мишенях. Антигенактивированные В-клетки в свою очередь активируют Т-клетки (так называемые Т-хелперы) и эффекторные Т-клетки, которые синтезируют цитокины, участвующие в патогенезе ревматоидного воспаления. Первым и пока единственным анти-В-клеточным препаратом, разрешенным к применению в клинической практике, является ритуксимаб – химерные моноклональные антитела к CD20-антигену В-клеток [22, 23]. Препарат применяется в медицине с 1997 г. для лечения В-клеточных неходжкинских лимфом, а в последние годы РА [24, 25] и широкого круга аутоиммунных заболеваний [26, 27]. Напомним, что в процессе созревания от стволовых в плазматические клетки В-лимфоциты проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных дифференцировочных мембранных антигенов. CD20-клеточный мембранный антиген экспрессируется на мембране «ранних» и зрелых В-лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» про-В, дендритных и плазматических клеток [28] (рис. 2). Поэтому удаление CD20 В-лимфоцитов в меньшей степени влияет на синтез антимикробных антител плазматическими клетками, чем на синтез патогенных аутоантител плазмабластами. Кроме того, поскольку CD20 не высвобождается с мембраны В-клеток, он отсутствует в кровяном русле, что потенциально могло бы препятствовать взаимодействию анти-CD20-антитела с мембранной CD20-молекулой. Полагают, что истощение пула CD20+В-клеток под действием ритуксимаба реализуется за счет комбинации нескольких механизмов, включающих комплементзависимую клеточную цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза [29]. В настоящее время проведены многочисленные исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА как у больных, резистентных к терапии «стандартными» БПВП, так и ингибиторами ФНО-a [30–49]. Результаты наиболее важных исследований (фазы IIB и III), послужившие основанием для регистрации препарата для лечения РА, суммированы в табл. 1 и рис 3. С августа 2006 г. ритуксимаб разрешен для лечения РА в России, и в апреле 2007 г. был создан Российский регистр больных РА, получающих этот препарат. Наши предварительные результаты, основанные на динамическом наблюдении 42 пациентов с РА, получивших по крайней мере один курс лечения ритуксимабом (2 инфузии), подтверждают высокую эффективность этого препарата у пациентов с тяжелым, резистентным к другим БПВП (включая ингибиторы ФНО-a) РА [50] (рис. 4, а–в). Как видно, у всех пациентов до начала терапии отмечалось высокая активность РА (DAS28>5,1). По динамике индекса DAS28 хороший и умеренный «ответ» через 8 нед зарегистрирован у 62% больных, через 16 нед – у 86% больных, а через 24 нед – у 100% больных, т.е. отмечена четкая тенденция к постепенному нарастанию эффекта терапии ритуксимабом. В целом анализ результатов применения ритуксимаба при РА позволяет сделать следующие выводы: • Ритуксимаб эффективен при тяжелом РА, резистентном к стандартным БПВП, как в виде монотерапии (уровень доказательности IB), так и в комбинации с МТ (уровень доказательности IA), но эффективность монотерапии ниже, чем комбинированной терапии (уровень доказательности IB) [42]. • Лечение ритуксимабом ассоциируется с быстрым развитием клинического улучшения (в течение первых 3 нед после курса терапии) (уровень доказательности III), достигает максимума в течение 16 нед (уровень доказательности IA) и сохраняется 6–12 мес (уровень доказательности III) [43, 44]. • Комбинированная терапия ритуксимабом и МТ подавляет прогрессирование деструкции суставов по данным рентгенологического исследования у пациентов с неадекватным «ответом» на стандартные БПВП и ингибиторы ФНО-a (уровень доказательности IB) [44]. Замедление деструкции суставов не зависит от клинического эффекта и наблюдается даже у пациентов с неадекватным клиническим ответом по критериям ACR и EULAR [45]. • Терапия ритуксимабом эффективна как при серопозитивном (по РФ), так и при серонегативном РА [44, 46], но в большей степени при серопозитивном варианте болезни [42, 43]. • Хотя нормализация уровня CD19+-В-клеток ассоциируется с развитием обострения (уровень доказательности III) [42, 43], но прямой корреляции между уровнем этих клеток и риском обострения РА не прослеживается [47, 48]. Поэтому при решении вопроса о необходимости проведения повторных курсов терапии (в среднем через 6–9 мес) следует ориентироваться на динамику клинических (обострение артрита) и лабораторных (увеличение концентрации С-реактивного белка на 50% от исходного) проявлений заболеваний [49]. • При обострении РА у подавляющего большинства пациентов (как получавших, так и не получавших ингибиторы ФНО-a) высокоэффективны повторные курсы инфузий ритуксимаба [51, 52] (уровень доказательности III). При этом повторные курсы ритуксимаба ассоциируются с нарастанием эффективности лечения (рис. 5–7). • У пациентов с неэффективностью ингибиторов ФНО-a назначение ритуксимаба в большей степени подавляет воспаления суставов (уменьшение DAS28), чем замена одного ингибитора ФНО-a на другой [53] (уровень доказательности III). В этих случаях лечение ритуксимабом с фармакоэкономической точки зрения более выгодно, чем назначение другого ингибитора ФНО-a [53, 54] • Поскольку эффективность ритуксимаба выше у пациентов с неадекватным ответом на один, чем на несколько ингибиторов ФНО-a [56], целесообразно более раннее назначение ритуксимаба при РА • Назначение ингибиторов ФНО-a у пациентов с неэффективностью ритуксимаба не рекомендуется, поскольку ассоциируется с нарастанием риска инфекционных осложнений, особенно при снижении уровня В-клеток в периферической крови [57] (уровень доказательности IV). Побочные эффекты Лечение ритуксимабом хорошо переносится и редко приводит к развитию побочных эффектов, требующих прерывания терапии, как у пациентов с лимфомами [58, 59], так и с РА [42–44, 60] (уровень доказательности Ib). Наиболее частыми побочными эффектами являются инфузионные реакции (30–35% после первой инфузии при использовании глюкокортикоидов в качестве премедикации). При этом частота их существенно снижается при повторном введении препарата [51, 52, 61] (уровень доказательности IB). Интенсивность инфузионных реакций умеренная, но иногда требует дополнительных терапевтических вмешательств, включая назначение антигистаминных препаратов, бронходилататоров, глюкокортикоидов. Тяжелые реакции развиваются крайне редко и, как правило, не являются основанием для прерывания лечения [42–44] (уровень доказательности III). Поскольку ритуксимаб представляет собой химерные антитела, его инфузия может приводить к синтезу антихимерных антител (около 10% случаев). Хотя прямой связи между синтезом антихимерных антител и развитием инфузионных реакций не обнаружено [51], их продукция потенциально может приводить к увеличению риска аллергических реакций и снижению эффективности истощения В-клеток (уровень доказательности IV). По данным метаанализа 3 плацебо-контролируемых исследований ритуксимаба при РА, в целом лечение ритуксимабом (один курс, длительность наблюдения 24–48 нед) не ассоциируется с существенным нарастанием частоты инфекционных осложнений (табл. 2) [60] (уровень доказательности IB). У пациентов, получающих ритуксимаб по поводу лимфом, частота тяжелых инфекций (степени III и IV, включая сепсис) составляет около 2% и не отличается от частоты инфекционных осложнений у пациентов, получавших стандартную химиотерапию без ритуксимаба [59]. В то же время у пациентов с лимфомами, являющимися носителями вируса иммунодефицита человека, применение ритуксимаба в сочетании с химиотерапией ассоциируется с нарастанием риска смертельных инфекционных осложнений (с 2 до 14%, p=0,035), особенно выраженного у пациентов с CD4+-лимфопенией [62]. На фоне лечения ритуксимабом наблюдается снижение концентрации основных классов иммуноглобулинов: IgG (5% пациентов), IgM (20%). Однако это, как правило, не коррелирует с риском развития инфекционных осложнений [28]. По данным М.Genovese и соавт. [63], которые длительно наблюдали большую группу больных РА (n=1039), у пациентов с нормальным уровнем иммуноглобулинов частота тяжелых инфекционных осложнений составила 4,7 на 100 пациентов/год, с низким уровнем IgM – 5,6 на 100 пациентов/год и с низким уровнем IgG – 4,8 на 100 пациентов/год. Увеличения риска оппортунистических инфекций, включая туберкулез, реактивацию вирусных инфекций (вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус и вирус герпеса), а также онкологических заболеваний, не отмечено [28, 58, 59] (уровень доказательности III). На фоне лечения ритуксимабом у 2 пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) описано развитие мультифокальной лейкоэнцефалопатии, которую связывают с активацией инфекции вирусом полиомы человека. Однако эта патология может развиваться и у пациентов, страдающих СКВ, но не получавших ритуксимаб и/или другие иммуносупрессивные препараты [64]. Таким образом, связь между применением ритуксимаба и развитием этого тяжелого осложнения не доказана. Анализ результатов длительного применения ритуксимаба (до 7 повторных курсов) подтверждает высокую безопасность терапии [52]. Не отмечено нарастания частоты тяжелых инфекционных осложнений, а частота инфузионных реакций достоверно снижается. Необычным побочным эффектов, описанным на фоне лечения ритуксимабом у пациентов с лимфомами, является «поздняя» нейтропения (как правило, бессимптомная), развивающаяся в среднем через 175 дней (77–204 дня) после завершения лечения [65]. У пациентов с РА и другими ревматическими заболеваниями, получавшими лечение ритуксимабом, этот побочный эффект не описан и его клиническое значение до конца не ясно [28]. Наши предварительные результаты подтверждают хорошую переносимость ритуксимаба. В основном регистрировали только инфузионные реакции в виде отека лица и заложенности носа у 1 пациента, парестезий верхних дыхательных путей (у 2 больных), гиперемии и зуда ушных раковин (у 2), гриппоподобного синдрома (у 2). У 1 больной с сердечной недостаточностью I стадии после 2-й инфузии наблюдали усиление одышки и болей в области сердца. Тактика лечения Недавно были разработаны рекомендации по применению ритуксимаба при РА [66] (табл. 3). Предлагаемая схема лечения ритуксимабом состоит из 2 инфузий по 1000 мг с промежутком 14 дней [43, 44], однако применение препарата в дозе 500 мг также существенно эффективней плацебо у пациентов, резистентных к терапии стандартными БПВП [42] (уровень доказательности IB). Для уменьшения выраженности инфузионных реакций рекомендуется премедикация, включающая введение 100 мг метилпреднизолона внутривенно [43] (уровень доказательности IB), а при необходимости антигистаминных препаратов и парацетамола [66]. Эффективность лечения рекомендуется оценивать с помощью стандартизованных критериев (индекс DAS), основанных на оценке числа припухших и болезненных суставов и общего состояния здоровья пациентов (по мнению врача и пациента). Лечение считается эффективным при снижении DAS28≥1,2 от исходного и достижения DAS28<3,2 [66] (уровень доказательности III). Как уже отмечалось, вопрос о необходимости повторных курсов лечения ритуксимабом должен решаться индивидуально, в зависимости от динамики клинических и лабораторных проявлений заболевания. Безопасность применения ритуксимаба у больных РА, являющихся носителями вирусов гепатита C и особенно гепатита В, требует дальнейшего изучения. Имеются данные о высокой эффективности ритуксимаба у пациентов с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с вирусом гепатита С [67] (уровень доказательности III). Однако у носителей гепатита В, получавших ритиуксимаб, описано развитие фульминантного гепатита. Не отмечено увеличения риска инфекционных осложнений у пациентов с лимфомами, страдающими инфекцией – вирусом иммунодефицита человека. Имеются данные о снижении эффективности вакцинации у пациентов, получающих ритуксимаб [28]. Поэтому пациентам, которым планируется назначение ритуксимабом, рекомендуется до начала лечения провести вакцинацию (уровень доказательности IV). Основным противопоказаниями для назначения ритуксимаба являются гиперчувствительность к препарату или другим белкам мыши, наличие острых тяжелых инфекций и сердечной недостаточности (IV ФK NYHA) [66]. В последние годы ритуксимаб стали широко применять для лечения других аутоиммунных заболеваний человека, включая СКВ, болезнь Шегрена, системные васкулиты, идиопатические воспалительные миопатии, катастрофический антифосфолипидный синдром, а также пузырчатку, рассеянный склероз, тиреоидит и др. [18, 19, 26, 27]. Следует особо подчеркнуть, что в большинстве случаев ритуксимаб с успехом применяли у пациентов с очень тяжелым течением болезней, которые были резистентны к стандартной глюкокортикоидной и цитотоксической терапии, внутривенному иммуноглобулину, экстракорпоральным методам очищения крови, нередко по жизненным показаниям. Фактически ритуксимаб является родоначальником нового направления в лечении аутоиммунных заболеваний человека, в основе которого лежит модуляция В-клеточного звена иммунитета. Его внедрение в клиническую практику по праву можно считать крупным достижением медицины начала XXI века, которое, способствуя расшифровке фундаментальных звеньев патогенеза аутоиммунных заболеваний человека, имеет не только важное клиническое, но и теоретическое значение.

About the authors

E. L Nasonov

References

Supplementary files