Nimesulid v lechenii podagricheskogo artrita

Full Text

Подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях тофусов – кристаллов моноурата натрия (МУН) и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1]. Болезнь депонирования кристаллов мочевой кислоты является самым распространенным воспалительным заболеванием суставов у мужчин: до 2% взрослых страдают подагрой. Стремительный рост заболеваемости подагрой связан с эпидемией метаболического синдрома и ожирения. Несмотря на яркую клиническую картину и прекрасную возможность полностью контролировать течение болезни у большинства больных, подагра часто не диагностируется или диагностируется поздно. Так, по данным В.А.Насоновой, у больных, проживающих в Москве и обратившихся в Институт ревматологии РАМН в 1999–2000 гг., диагноз «подагра» установлен лишь на 8-й год болезни. При этом такая медлительность в постановке диагноза не является исключительно российской действительностью, такая же закономерность отмечается и в благополучных европейских странах. Парадоксально, но даже в случае своевременной диагностики лечение не всегда эффективно [2]. Дело в том, что у большинства пациентов болезнь долго протекает под благополучным ликом. С одной стороны, сам по себе подагрический артрит является одним из самых болезненных воспалительных заболеваний суставов, сравнимых по выраженности боли с септическим поражением или травмой. Артрит начинается в ночные или утренние часы с жесточайших болей и отека обычно с покраснением в первом плюснефаланговом суставе, практически обездвиживает больного, заставляет менять обувь на более свободную. Часто первые артриты провоцируют обильные возлияния алкоголем. С другой стороны, несмотря на драматичность начала, артрит быстро купируется при применении обезболивающих средств или даже самостоятельно, особенно при отсутствии ошибок в лечении (назначение аллопуринола или физиотерапии во время приступа) или причин для выраженной гиперурикемии (хроническая почечная недостаточность, применение мочегонных препаратов). В дальнейшем, обычно наступает светлый промежуток, который имеет индивидуальную длительность – от нескольких месяцев до нескольких лет. Тем не менее, необходимо представлять (и без промедления объяснять это больному), что подагра является хроническим заболеванием и, начавшись однажды, будет развиваться и впредь. Коварство этой болезни заключается еще и в том, что, несмотря на якобы светлые промежутки и кажущуюся благополучность, однажды начавшееся кристаллообразование (при неконтролируемой теми или иными средствами гиперурикемии) происходит в организме больного постоянно. Свидетельством этого являются многочисленные обнаружения кристаллов МУН в различных органах и тканях, протекающих бессимптомно. При этом кристаллы МУН обнаруживаются не только в суставах, пораженных в анамнезе или на момент проведения микроскопического исследования, но и в никогда ранее не воспалявшихся. К сожалению, в увеличение количества больных с тяжелой хронической подагрой вносит свою лепту некий фактор, относящийся к психологии больного. Подагрой чаще всего заболевают мужчины социально активного возраста – 40–60 лет. Даже при тщательном объяснении причин необходимости достижения нормального уровня мочевой кислоты (диета, специфическое лечение), комплаентность таких больных крайне низка именно из-за мнимого благополучия болезни. Более того, однократно подобрав эффективный нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), больной предпочитает его использовать, не обращаясь за врачебной помощью. Так происходит годами до тех пор, пока не начинают присоединяться многие суставы, расти тофусы или увеличивается длительность приступов, несмотря на применение ранее действующих лекарственных средств. По нашим наблюдениям, даже после госпитализации по поводу хронического подагрического артрита, когда часто применяются не совсем привычные для больного способы купирования артрита, например внутривенное капельное введение глюкокортикоидов, рекомендованный дальнейший прием аллопуринола больным оказывается недолгим – в среднем 6 мес. После определенного промежутка времени практически все больные подагрой самостоятельно отменяют препарат из-за кажущейся им «бессмысленности» его приема. При этом в ГУ Институт ревматологии РАМН со всеми стационарными и многими амбулаторными больными проводятся индивидуальные разъяснительные занятия, включающие не только диету, но и рекомендации по образу жизни, особенностям болезни и ее лечения. Таким образом, больные с подагрой считают артрит единственным проявлением болезни, которое требует лечения. Впрочем, быстрое и безопасное купирование артрита действительно является первоочередной задачей для ревматолога. Известны три основные линии, используемые для лечения подагрического артрита: колхицин, НПВП и глюкокортикоиды. В рекомендациях Европейской антиревматической лиги терапия НПВП названа I линией в терапии подагрического артрита [3]. Дело в том, что колхицин признан токсичным препаратом. В США, например, он был отозван из аптечной сети. Его применение более оправдано в низких дозах для профилактики приступов подагры при начале антигиперурикемической терапии. Глюкокортикоиды применяются чаще для введения внутрисуставно. Особое место они занимают при системном применении для лечения полиартикулярной хронической подагры. НПВП являются наиболее рациональным выбором как при лечении острого приступа, так и хронического подагрического артрита. Считается, что при раннем назначении НПВП выбор препарата не имеет значения. В немногочисленных рандомизированных исследованиях каких-либо преимуществ среди известных НПВП, назначенных в первые 48 ч артрита, не было получено. Тем не менее, в клинической практике часто бывают ситуации, когда мы можем констатировать неэффективность принимаемых пациентом НПВП. Одним из перспективных препаратов при подагре является нимесулид. Применение его при подагре представляется патогенетически обоснованным, так как показан его тропизм к подавлению активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) на нейтрофилах и макрофагах, представляющих собой ведущие клеточные популяции при микрокристаллическом воспалении. Он также обладает опосредованным влиянием на активность фактора активации тромбоцитов, фактора некроза опухоли-a, ингибирование фосфодиэстеразы IV, металлопротеиназ, ферментов, играющих главенствующую роль в механизмах острого воспаления, связанных с активацией нейтрофилов, и фагоцитоз. Нимесулид относится к классу сульфонанилидов и является одним из первых лекарственных веществ на фармацевтическом рынке НПВП, который селективно ингибирует изофермент ЦОГ-2. Нимесулид был разработан в 1980 г., в 1994 г. показана его способность ингибировать ЦОГ-2 при значительно меньшем влиянии на ЦОГ-1, которая в дальнейшем была неоднократно подтверждена исследованиями in vitro, ex vivo и in vivo. Многими исследованиями подтверждена противовоспалительная, анальгетическая и антипиретическая активность нимесулида при широком спектре болезненных состояний человека: артриты, костно-мышечная патология, головная, зубная, отоларингологическая и онкологическая боль, гинекологические и урологические проблемы, послеоперационные состояния, флебиты и тромбозы [4]. Нимесулид обычно назначается в таблетированной или гранулированной форме в дозе 100–200 мг в зависимости от выраженности болезненных симптомов. Наличие в молекуле нимесулида метилсульфоновой группы делает его нейтральным и тем самым более безопасным для слизистой оболочки желудка по сравнению с НПВП, имеющими карбоксильную или кетоэнолатовую группу, создающую кислотную среду. Нимесулид в дозе 100 мг перорально быстро подвергается абсорбции независимо от приема пищи у здоровых добровольцев и на 99% связывается с альбумином. Предполагается, что количество свободного нимесулида может повышаться в очаге воспаления, где pH более низкий [5]. После приема первой дозы в течение 30 мин достигается 25–80% от максимальной концентрации, в это же время в среднем наступает аналгезия. Пик концентрации в крови (2,86–6,5 мг/л) отмечается на 70–170-й минуте после перорального приема. Несмотря на то что скорость абсорбции разных форм нимесулида считается одинаковой, наименьшее время для достижения максимальной концентрации в плазме крови требуется для гранулированной формы и суспензии (менее 2 ч), для таблетированной формы – 2–3 ч. При использовании свечей пик плазменной концентрации ниже по сравнению с другими формами и наступает позже (в среднем через 4 ч) [5]. В синовиальной жидкости терапевтическая максимальная концентрация достигается аналогично таковой в крови. Устойчивая концентрация достигается в течение 24–48 ч при повторных приемах препарата, при умеренной аккумуляции нимесулида и его основного 4-гидроксиметаболита. Средний период полураспада равняется 1,8–4,7 ч, но при двукратном назначении лейкоцитарная ЦОГ-2 ингибируется по меньшей мере в течение 8 ч. Нимесулид задерживается в синовиальной жидкости в течение 12 ч после недельного перорального приема 100 мг 2 раза в день. Аналогичный фармакокинетический профиль отмечается у детей, здоровых молодых и пожилых людей, при этом пол не оказывает существенного влияния. Элиминация препарата происходит за счет метаболической транформации, при незначительном выведении в неизмененном виде с мочой и калом. Фармакокинетика не меняется при клиренсе креатинина от 30 до 80 мл/мин и снижения дозы не требуется. При более тяжелом поражении почек нимесулид нужно назначать с осторожностью. Значительное изменение фармакокинетики чаще наблюдается при поражении печени, чем почек, в связи с чем больным с наличием поражения печени, даже умеренно выраженных, назначать нимесулид не рекомендуется. В ГУ Институт ревматологии РАМН проведена серия работ, посвященных эффективности гранулированной формы нимесулида при подагрическом воспалении. В открытое контролируемое исследование по эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида при остром и хроническом подагрическом артрите были включены 56 больных (возраст от 35 до 79 лет). На первом этапе мы несколько усложнили задачу, включив больных с хроническим артритом (14 больных), полиартритом (7 больных), предварительно безуспешно леченных другими НПВП (23 больных), т.е. контингент пациентов, который обычно исключается из исследований по изучению эффективности НПВП при подагре [6]. Длительность терапии нимесулидом зависела от динамики клинических проявлений и определялась врачом. Факторами, которые повлияли на длительность лечения, оказались длительно сохраняющийся артрит (более 1 мес), большее количество пораженных суставов (более 3), длительное течение болезни (более 10 лет) и высокая частота приступов за 1 год (более 4–5). Таким образом, эти признаки могут использоваться для прогнозирования длительности курса лечения у конкретного больного. Динамическое наблюдение показало быстрое наступление эффекта. Так, на 5-й день терапии отмечалось уменьшение воспалительных и болевых явлений не менее чем в 2 раза. У всех больных с острым артритом к 14-му дню и, что более важно, у всех больных с хроническим артритом к 21-му дню было достигнуто полное купирование болевого синдрома. Дальнейшим этапом явилось изучение безопасности препарата у данного контингента больных, отличающихся наличием высокого риска развития гепатотоксических реакций. Во-первых, наличие у 70% больных метаболического синдрома обусловливает большой процент жировой болезни печени, сопровождающейся нарушением функции печеночных клеток и увеличением содержания печеночных ферментов. Известно также, что прием алкоголя у больных подагрой является независимым фактором риска развития гепатотоксических реакций при лечении разными лекарственными препаратами. Наличие исходного повреждения гепатоцитов подтверждалось повышением уровня аминотрансфераз (АлАТ у 25%, АсАТ у 15% больных), причем у некоторых больных уровень АлАТ был повышен в 2–2,5 раза по сравнению с нормой. Повышение g-ГТП отмечалось у 50% больных. Использование нимесулида не привело к отрицательной динамике биохимических показателей, характеризующих состояние гепатоцитов, за исключением 1 больного, имевшего исходно повышенный уровень АлАТ. Напротив, у ряда больных отмечалось снижение уровней АлАТ, АсАТ и g-ГТП, что, вероятно, явилось следствием разъяснительной беседы, проведенной врачами, перехода на диетическое питание и отказа от приема алкоголя [7]. Оценка функции почек у больных подагрой при применении НПВП имеет также большое значение. Генез поражения почек обусловлен рядом причин: собственно гиперурикемией и образованием тофусов, возрастом, сосудистыми факторами риска, в частности гипертриглицеридемией и гипертензией, а также приемом НПВП. Динамический контроль уровня креатинина и мочевины в сыворотке и скорости клубочковой фильтрации не выявил значимых изменений у больных подагрой, принимающих гранулированную форму нимесулида [7]. Одной из задач исследования являлась оценка влияния на артериальное давление (АД). При применении ручного метода измерения АД во время каждого визита мы не отметили существенной динамики. Результаты суточного мониторирования АД (СМАД) свидетельствуют о том что у больных без артериальной гипертонии, получающих нимесулид, изменение средних значений систолического/диастолического АД не отмечалось, незначительно менялись показатели вариабельности индекс вариабельности (ИВ), достоверно улучшался суточный профиль АД, что частично, возможно, связано со значительным уменьшением боли, которая отличает подагрический артрит. Побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата, отмечались у трех больных: у одного больного – аллергическая реакция в виде кожной сыпи, у одного – развитие гипертонического криза (окончательно связать с действием нимесулида не представлялось возможным: больной самостоятельно отменил прием антигипертензивных препаратов, которые он предварительно длительно принимал), у одного – отек лица и голеней. Мы также уже сообщали о результатах рандомизированного контролируемого исследования, в котором сравнивали скорость наступления противовоспалительного и анальгетического эффекта разных форм нимесулида и диклофенака при подагрическом артрите, в которое были включены 90 больных подагрой, рандомизированных на 3 группы (по 30 больных в каждой) [8]. Оценка скорости наступления анальгетического эффекта в течение первых 3 ч показала явное преимущество нимесулидов перед диклофенаком в целом (рис. 1). Тем не менее лишь больные, принимавшие гранулированный нимесулид, отметили уменьшение боли на 20-й минуте. К 40-й минуте – подавляющее большинство больных, а к 1-му и 3-му часу все больные, принимавшие гранулированный нимесулид, отмечали уменьшение боли той или иной выраженности. Во 2-й группе 1/3 больных отметили уменьшение боли к концу 1-го часа и 2/3 – через 3 ч. Больные 3-й группы подтвердили уменьшение боли только к 3-му часу. Достоверное снижение боли по ВАШ к концу 1-го часа отмечалось также только у больных 1-й группы. Таким образом, в течение первых 3 ч после приема 1-й дозы наиболее значимая положительная динамика отмечалась только у больных, принимавших гранулированную форму нимесулида. Оценка дальнейшей 7-дневной динамики боли и воспаления в 3 группах вновь продемонстрировала существенную разницу как между нимесулидом и диклофенаком, так и разными формами нимесулида. Эта разница отмечалась при сравнении выраженности боли по ВАШ, индекса припухлости и суставного индекса. В итоге в течение 7 дней терапии приступ подагрического артрита был купирован у 24 (80%) больных, принимавших гранулированный нимесулид, у 11 (36%) больных, принимавших таблетированный нимесулид и у 4 (13%) принимавших диклофенак. Таким образом, данное исследование показало преимущество нимесулида перед диклофенаком в отношении скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффекта при подагрическом артрите. Недавно в ГУ Институт ревматологии РАМН нами завершена работа по исследованию приверженности больных подагрой к терапии нимесулидами [9]. Были отобраны амбулаторные карты и истории болезней 456 больных подагрой, указавших свой номер телефона. Больных обзванивали в течение 3 мес в вечернее время. Были опрошены 55% больных, с остальными 43% связаться не удалось, 2% участвовать в опросе отказались. На рис. 2 представлены данные о том, какие препараты пациенты принимали для купирования болевого синдрома до консультации в ГУ Институт ревматологии. Практически каждый пятый больной в анамнезе использовал анальгетики или мази, которые не входят в число рекомендуемых препаратов для купирования подагрического артрита. Необходимо подчеркнуть, что применение анальгетиков при подагрическом артрите абсолютно бессмысленно из-за наличия воспаления и повреждения тканей, более того, их использование считается медицинской ошибкой. Эффективность мазей при подагрическом артрите не доказана, учитывая патогенетическую суть артрита, мази вряд ли могут считаться адекватной терапией. Обращало на себя внимание, что 59% больных принимали разные диклофенаки в анамнезе, 7% – индометацин. Лишь 20% больных принимали нимесулид в разных формах, из которых на гранулированную приходилось лишь 5%. Всем стационарным и амбулаторным больным для купирования артрита назначали и рекомендовали, в том числе и для дальнейшего купирования артрита, нимесулид, преимущественно в гранулированной форме. Всем больным были даны разъяснения по поводу разных форм препарата. На рис. 3 приведены препараты, которые больные принимали после консультации или стационарного лечения. Из опрошенных больных 18% ответили, что не нуждались в НПВП. Из терапии были полностью исключены анальгетики и мази. Из тех больных, которым в дальнейшем понадобились НПВП, число принимавших диклофенак уменьшилось до 9%, а количество больных, принимавших нимесулиды, суммарно увеличилось до 73%, при этом доля гранулированной формы данного препарата составила 64%. Всем больным было предложено сравнить действие нимесулида с таковым принимаемых ранее препаратов. Были предложены следующие варианты ответов: эффективность нимесулидов выше, ниже или равнозначна ранее принимаемым препаратам. Из опрошенных 18% затруднились в ответе, так как не нуждались в НПВП, 70% больных высоко оценили эффективность нимесулида, 10% не отметили разницы с действием других препаратов, 2% больных отметили его низкую эффективность. Таким образом, нимесулид и особенно его гранулированную форму можно считать препаратом выбора, применяемым для купирования подагрического артрита. Исследования показали его эффективность, быстроту действия и безопасность.

About the authors

V. G Barskova

References

Supplementary files