Khronicheskiy obliteriruyushchiy bronkhiolit: diagnostika i puti lecheniya

Full Text

Облитерирующий бронхиолит (ОБ) – редкое заболевание из группы «болезней малых дыхательных путей» (болезнь мелких бронхов), при котором поражаются бронхиолы – дыхательные пути диаметром менее 2–3 мм, не имеющие хрящевой основы и слизистых желез. У взрослых эта болезнь описывается редко, кроме того, использование этого термина в литературе связано со значительной путаницей: его применяют как для характеристики нозологических форм, так и для описания патоморфологических находок. Как самостоятельное заболевание ОБ относится к хронической обструктивной патологии легких. Распространенность ОБ Частота этого заболевания точно не установлена: у взрослых оно встречается редко, но можно предположить, что его своевременно правильно не верифицируют. Считается, что через крупный пульмонологичесий центр в год проходит не более 2–4 таких больных [1]. Этиология Факторы, вызывающие ОБ, довольно многообразны. Бронхиолиты являются гетерогенной группой заболеваний, но в большинстве случаев удается выяснить причину их развития. В последние годы интерес к заболеваниям малых дыхательных путей значительно возрос в связи с внедрением в клиническую практику новых технологий диагностики. В научной литературе высказываются предположения о возможности формирования бронхиальной обструкции у лиц молодого и среднего возраста в результате патологии бронхиол в детстве. В последнее время значительное число публикаций посвящено проблеме ОБ у детей [2–4]. Исходы этой болезни во взрослом состоянии изучены мало [5]. Клиническая классификация бронхиолитов основана на их этиологии [6]. Постинфекционное состояние, ассоциированное с ОБ, – наиболее частая ситуация, при этом поражение бронхиол является следствием острого бронхиолита, перенесенного, как правило, в раннем детском возрасте. Основной причиной патологии являются вирусные инфекции: аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, вирусы парагриппа. В более старшем возрасте (подростки и взрослые) описано развитие заболевания после гриппа А, парагриппа, кори, микоплазменной, цитомегаловирусной (ЦМВ), ВИЧ-инфекции. Плесневый гриб Aspergillus fumigatus, экзогенные токсичные вещества и другие поллютанты (азотистые пары, фосген, оксиды серы, озон, оксид кадмия, соединения хлора и др.) могут быть причиной развития ОБ. ОБ встречается у больных, перенесших трансплантацию комплекса сердце–легкие, двух легких, реже одного легкого, и занимает важное место в прогнозе послеоперационного состояния пациента. Посттрансплантационный ОБ развивается при 50–80% успешных хирургических операций [7]. Использование иммуносупрессивных препаратов, включающих циклоспорин А, азатиоприн, кортикостероиды, позволило значительно снизить частоту развития этой патологии – до 20–50%. Полагают, что синдром ОБ представляет собой проявления хронической реакции отторжения – реакции «трансплантат против хозяина»; не исключена роль и инфекционного фактора (ЦМВ, вирусы парагриппа). Другими факторами развития ОБ являются ишемия дыхательных путей и поражение сосудов трансплантированного легкого при реакции отторжения. ОБ может развиваться в любые сроки после трансплантации. Развитие этого заболевания после пересадки костного мозга встречается почти у 10% больных с реакциями отторжения и возможно в любые сроки в течение 2–20 мес. При некоторых системных поражениях соединительной ткани (ревматоидном артрите – РА, дерматомиозите) также наблюдается поражение легких по типу ОБ. Клиническая манифестация этой патологии при РА чаще проявляется у женщин среднего возраста; как правило, ОБ развивается у лиц с длительным анамнезом РА. Относительно редко встречается лекарственный ОБ, который развивается после приема таких препаратов, как сульфасалазин, D-пеницилламин, амфотерицин В, амиодаран. В литературе описаны случаи ОБ у женщин молодого и среднего возраста, принимавших для похудания сок тропического овоща Saoropus androgynus [8]. Японскими исследователями в 1969 г. был впервые описан диффузный панбронхиолит (ДПБ). Основными клиническими симптомами были кашель с гнойной мокротой, свистящее дыхание, часто присоединялись гнойный синусит и колонизация синегнойной палочки. ДПБ встречался только в Азии или у эмигрантов азиатского происхождения. Предполагается связь ДПБ и муковисцидоза, так как обнаруживается некоторое сходство клинической картины. По мнению N.Hoiby, существует редкая мутация, которая не встречается ни в Европе, ни в Северной Америке, но характерна для представителей желтой расы [9]. Патогенез При ОБ развиваются некроз бронхиолярного эпителия и денатурация базальной мембраны в ответ на повреждающие факторы (вирусы, токсические пары и др.), а также оксидативный стресс, вызывающий воспаление в мелких дыхательных путях. Вовлечение в очаг воспаления нейтрофилов является неотъемлемой частью защитных реакций иммунной системы при заболеваниях, спровоцированных инфекцией вирусной и бактериальной природы. Показано, что в течение острой стадии респираторных вирусных инфекций наблюдается приток нейтрофилов в дыхательные пути. В результате имеет место вирусиндуцированная адгезия нейтрофилов к эпителию [1]. Повреждение бронхолегочного эпителия является благоприятной почвой и для адгезии микроорганизмов, таких как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Branhamella catarralis. Факторы вирулентности этих бактерий совместно с хемокинами, продуцируемыми активированными нейтрофилами (MIP-1a, MIP-1b и интерлейкин-8), способствуют дальнейшему притоку нейтрофилов в очаг воспаления и формированию порочного круга воспалительного процесса. Последующая дегрануляция полиморфно-ядерных лейкоцитов приводит к продукции высокореактивных метаболитов молекулярного кислорода, а также секреции в околоклеточное пространство физиологически активных веществ, обладающих антимикробным действием. К последним относится маркерный белок нейтрофилов – миелопероксидаза и нейтрофильная эластаза. Концентрация миелопероксидазы в биологических жидкостях является маркером функциональной активности нейтрофилов. Нейтрофильная миелопероксидаза способствует образованию свободных радикалов кислорода, вызывая оксидативное повреждение тканей и инактивацию ингибиторов протеаз, что приводит к истощению антипротеазного потенциала, неконтролируемому действию нейтрофильной эластазы и разрушению компонентов межклеточного матрикса. Эластаза играет основную роль в механизме повреждения бронхиального эпителия, базальной мембраны, легочной ткани и способствует хронизации воспалительного процесса. Оба белка обладают антибактериальной активностью. Патоморфология Одной из наиболее широко применяемых в клинической практике патогистологических классификаций является разделение хронических бронхиолитов на пролиферативные и констриктивные [10, 11]. К пролиферативным относят ОБ с организующейся пневмонией и криптогенную организующуюся пневмонию, к констриктивным – респираторный бронхиолит, фолликулярный бронхиолит, ДПБ, ОБ. Морфологической основой пролиферативных бронхиолитов является продуктивное воспаление с повреждением эпителия, разрастанием в респираторных бронхиолах и альвеолах грануляционной, а затем соединительной ткани, образование телец Массона. Морфологические изменения при констриктивных бронхиолитах включают широкий спектр – от очень незначительных до полной облитерации бронхиол [10]. В мелких бронхах и бронхиолах воспалительный процесс происходит циклично со структурным ремоделированием бронхиальной стенки, развивается бронхиолярная или перибронхиолярная воспалительная инфильтрация; формируются бронхиолоэктазы со стазом секрета, скоплением макрофагов и слизистых пробок в люминальном отделе бронхиол. Нередко воспалительный процесс затрагивает легочную паренхиму, что сопровождается разрушением межальвеолярных перегородок и приводит к развитию необратимого вздутия или эмфиземы. Морфологическая картина ОБ обычно «пятнистая», т.е. наряду с грубыми изменениями паренхимы встречаются и неповрежденные участки легочной ткани. Клиническая картина При ОБ (констриктивном бронхиолите) имеет место обструктивный тип нарушения функции внешнего дыхания и признаки гипервоздушности легких. При компьютерной томографии высокого разрешения возможно выявление признаков эмфиземы. Клиническая картина проявления ОБ в большей степени зависит от причин, его вызывающих. Как правило, острое начало болезни развивается после вирусных инфекций, ингаляций токсических паров и летучих поллютантов, прогредиентно – при системных заболеваниях (РА, дерматомиозите) и после трансплантации. Основной жалобой является одышка, которая часто сопровождается малопродуктивным кашлем, слабостью, иногда субфебрильной температурой. При аускультации выслушиваются симптомы бронхиальной обструкции. Выслушиваются сухие высокотональные и крепитирующие хрипы, преимущественно в базальных отделах. Однако при прогрессировании гиперинфляции хрипы исчезают. Течение ОБ у многих пациентов волнообразное – периоды ухудшения состояния чередуются с периодами относительной стабилизации. Присоединение инфекции вызывает лихорадку (хронизация Ps. aeruginosa, Aspergillus fumigatus), усиление кашля, одышки и диффузного цианоза, ухудшение общего состояния и является причиной смерти больного ОБ. При рентгенологическом исследовании легких при ОБ могут быть выявлены признаки повышенной прозрачности, обеднения легочного рисунка, мелкие участки пневмосклероза, ателектазы и дистелектазы. В целом указанные рентгенологические изменения при ОБ обнаруживаются не более чем в 50% случаев. Более чувствительным методом диагностики является компьютерная томография высокого разрешения. При этом «мозаичность» или «пятнистость» легочной ткани является результатом гиповентиляции и «воздушной ловушки» в сегментах и дольках, соответствующих ОБ. По данным комплексного функционального исследования внешнего дыхания определяется обструктивный вариант изменений механических свойств легких. При исследовании легочного газообмена определяется выраженное его ухудшение в покое вследствие неравномерности распределения регионарных отношений вентиляции и капиллярного кровотока в легких (вентиляционно-перфузионных отношений), нарушение проходимости дыхательных путей от умеренных до резких, обструктивный тип перестройки ОЕЛ. Обструкция, как правило, необратима или частично обратима после проб с бронходилататорами, что позволяет отличить ее от таковой при бронхиальной астме. Бронхоскопическая картина при фибробронхоскопия (ФБС) не имеет характерных особенностей. Цитологический анализ жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) также не несет диагностической информации при ОБ. «Золотым стандартом» в диагностике ОБ является открытая биопсия легких. Лечение ОБ считается заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Целью лечения является стабилизация воспалительного и фибропролиферативного процессов и сдерживание дальнейшего прогрессирования заболевания. В качестве противовоспалительной и иммуномоделирующей терапии достаточно успешно использовались стероидные средства (пероральный и ингаляционный пути введения). Терапией выбора являются глюкокортикостероиды: обычно назначается преднизолон per os в дозе 1,0–1,5 мг/кг массы тела (King, 1989 г.), метилпреднизолон внутривенно – до 1 г/сут в течение 3–5 дней. Применение системных стероидов у детей при развитии ОБ после вирусных инфекций должно быть ограничено лишь тяжелыми формами заболевания, предпочтение отдается ингаляционным глюкокортикостероидам. В последнее время в качестве эффективного средства лечения ОБ после пересадки сердце–легкое была предложена иммуносупрессивная терапия циклоспорином А, преднизолоном и азатиоприном. Требуются дальнейшие наблюдения и исследования эффективности этой терапии. Неясным остается лечение и прогноз ОБ после пересадки костного мозга. Использование бронхорасширяюзщих средств и глюкокортикостериодов в большинстве случаев не приводило к восстановлению бронхиальной проходимости. Более того, иммуносупрессивные препараты не оказывали положительного действия на функциональные показатели. Очевидно, что для успешного лечения необходимо раннее выявление симптомов ОБ и лечение на ранних стадиях. Основу терапии ОБ составляют ингаляционные бронхорасширяющие средства (b2-агонисты и/или антихолинергические). Наиболее важное место занимают холинолитики длительного действия, в частности тиотропия бромид. Положительный эффект тиотропия бромида наблюдали у пациентов с ОБ разной степени тяжести: достоверно снижалась частота обострений и связанных с ними госпитализации. Тиотропий бромид улучшал качество жизни больных за счет уменьшения одышки и увеличения толерантности к физическим нагрузкам, а также способствовал существенному увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Назначение тиотропия бромида в течение длительного времени (12 мес и более) приводило к замедлению снижения скорости снижения ОФВ1, что связывают с уменьшением выраженности легочной гиперинфляции. Целесообразность применения тиотропия бромида у больных ОБ очевидна. Поиск новых лекарственных средств привел исследователей к полезным находкам. В середине 1990-х годов изучался противовоспалительный эффект макролидов, хорошо зарекомендовавших себя в терапии ДПБ при длительном применении. Эффект был случайно обнаружен в 1982 г., когда 5-летняя выживаемость была вероятна лишь для 26% больных, инфицированных Ps. aeruginosa, а уже в 1989 г. 10-летняя выживаемость больных увеличилась с 12,4 до 90% [12]. В дальнейшем было установлено, что современные макролиды (азитромицин, кларитромицин и др.) при длительном применении (от 3 мес и более) в малых дозах (субтерапевтических) обладают противовоспалительным, иммуномодулирующим и мукорегулирующим свойствами. Благоприятное действие макролидов на течение и прогноз ОБ обусловлено уменьшением содержания нейтрофилов и угнетением продукции провоспалительных медиаторов, вызывающих дисфункцию респираторного эпителия. Азитромицин или кларитромицин следует назначать при ОБ пациентам любого возраста и с разной степенью тяжести заболевания. Азитромицин назначают в дозе 250 мг 1 раз в 3 дня, кларитромицин в дозе 250 мг 1 раз в 2 дня. Большие надежды связаны с новым поколением ингибиторов противоспалительных медиаторов. Одним из таких препаратов является фенспирид. Противовоспалительное действие фенспирида, по мнению некоторых авторов, сопоставимо с таковым кортикостероидов. Однако фенспирид не является стероидным гормоном, и поэтому его применение не сопровождается характерными для стероидов побочными эффектами. При использовании фенспирида уменьшается выраженность кашля, улучшается аускультативная картина в легких. Добавление в схему лечения больных ОБ противовоспалительной терапии с использованием фенспирида обеспечивает определенные преимущества. Необходимо отметить широкое применение неферментных муколитиков в комплексной терапии ОБ, представителем которых является N-ацетилцистеин (NAC). Наиболее изученным является флуимуцил, который обладает прямым муколитическим действием, делает бронхиальный секрет более жидким, усиливает двигательную активность ресничек бронхиального эпителия за счет снижения вязкости мокроты. В последнее десятилетие обнаружена также антиоксидантная активность этого препарата. При назначении его больным ОБ в дозе 600 мг/сут в течение 2–8 мес у большинства больных существенно снижается вязкость мокроты, уменьшается кашель, улучшается откашливание. Доказано муколитическое действие NAC в дистальных отделах бронхов, что оказалось чрезвычайно важным в терапии ОБ. По нашим данным (Л.Ф.Ковалева, 2000), для больных ОБ перспективна также системная энзимотерапия – вобэнзим, флогэнзим, так как указанные препараты выгодно сочетают противовоспалительное, иммуномодулирующее действие. При обострении ОБ увеличивается объем медикаментозной терапии: показанием для назначения антибактериальной терапии являются увеличение количества отделяемой мокроты, появление гнойной мокроты, усиление одышки и/или повышение температуры тела. Используются амоксициллин/клавулановая кислота, азитромицин, кларитромицин, моксифлоксацин. Длительность антибактериальной терапии при обострениях ОБ не менее 5–7 дней. При обострении ОБ высокоэффективным является применение глюкокортикостериодов при системном, преимущественно пероральном, приеме. Кратковременное их использование в течение 7–10 дней допускает быструю отмену, без ступенчатого снижения дозировок. Глюкокортикостероиды способствуют более быстрому купированию обострения и нормализации вентиляционной функции легких. Лечение проводится параллельно с использованием ингаляционных бронходилататоров. Таким образом, хронический ОБ – сравнительно новая форма хронической обструктивной патологии легких, встречающаяся в практике педиатров, с которой, однако, могут столкнуться терапевты и семейные врачи. Знание природы этого заболевания и особенностей его лечения актуально для врачей-практиков.

About the authors

L. F Kovaleva

E. V Boytsova

E. A Surkova

N. G Yakovleva

References

Supplementary files