Retsidiviruyushchiy polikhondrit: diagnostiruem to, chto znaem?

Abstract

Среди многообразия ревматических заболеваний встречаются редкие синдромы, описывающиеся в литературе как единичные наблюдения. В таких случаях необычная клиническая картина вынуждает пациента подвергаться многообразным исследованиям, консультироваться у разных специалистов, что сопровождается попытками привести малопонятные симптомы в соответствие с каким-либо известным заболеванием. Правильный диагноз при этом ставится поздно, хотя в большинстве случаев достаточно просто знать о существовании данного заболевания и верно интерпретировать клинические признаки.

Full Text

Среди многообразия ревматических заболеваний встречаются редкие синдромы, описывающиеся в литературе как единичные наблюдения. В таких случаях необычная клиническая картина вынуждает пациента подвергаться многообразным исследованиям, консультироваться у разных специалистов, что сопровождается попытками привести малопонятные симптомы в соответствие с каким-либо известным заболеванием. Правильный диагноз при этом ставится поздно, хотя в большинстве случаев достаточно просто знать о существовании данного заболевания и верно интерпретировать клинические признаки. Показательной представляется история больной М., наблюдавшейся в клинике Иститута ревматологии в 1999–2003 гг. В 1994 г. в возрасте 57 лет пациентка начала ощущуать зуд в области наружных слуховых проходов, после чего появились боль, покраснение и отек обеих ушных раковин. Это состояние сопровождалось небольшим подъемом температуры и ускорением СОЭ. Больная была проконсультирована оториноларингологом, дерматологом. Поставлен диагноз «аллергический дерматит, отек Квинке» и назначено лечение антигистаминными препаратами, противовоспалительными мазями. В дальнейшем воспаление ушных раковин неоднократно повторялось в виде самокупирующихся эпизодов. С 1997 г. присоединилось воспаление глаз (конъюнктивит), которое совпадало по времени с воспалением ушных раковин. Во время одного из обострений в 1999 г. больная была направлена в Клинику кожных болезней ММА им. И.М.Сеченова, где был поставлен диагноз «рецидивирующий полихондрит» (РП). С 1999 г. наблюдается в Институте ревматологии, начато лечение преднизолоном в дозе 20 мг/сут и хлорохином 25 мг/сут, после чего покраснение и отек ушных раковин уменьшились. С ноября 2002 г. на фоне снижения дозы и последующей отмены преднизолона развились выраженный отек и покраснение обеих ушных раковин и одновременно чувство распирания и заложенность носа, сухой кашель, снижение слуха. В марте 2003 г. госпитализирована в клинику Института ревматологии. При осмотре: ушные раковины гиперемированы, отечны, уплотнены, в верхних полюсах – дряблые (см. рисунок). Мочки интактны. Дыхание через нос затруднено. Отмечается сухой кашель. В легких хрипов нет, частота дыхания – 18 в минуту, тоны сердца ритмичны, систолический шум на 2/3 систолы по левому краю грудины. Частота сердечных сокращений –76 уд/мин, артериальное давление 160/100 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненных при пальпации. Печень не увеличена. Осмотр опорно-двигательного аппарата: сколиоз грудного отдела позвоночника, узелки Гебердена и Бушара, вальгусная деформация I плюснефаланговых суставов. В анализах крови отмечено ускорение скорости оседания эритроцитов до 28 мм/ч, другие показатели не изменены. Рентгенография грудной клетки: легочные поля без очаговых и инфильтративных теней, легочный рисунок усилен по смешанному типу с преобладанием сосудистого компонента, корни незначительно расширены, уплотнены, структурны, диафрагма с ровными контурами, синусы свободны, сердце незначительно увеличено в размерах, контуры ровные, талия слегка сглажена, аорта не расширена, в стенке аорты отложения кальция. Томография корней легких: в прямой проекции на срезах 4, 8, 9, 10 см хорошо контурируется просвет трахеи и главных бронхов. Контуры трахеи и главных бронхов четкие, ровные. Исследование функции внешнего дыхания: выявлены минимальные рестриктивные нарушения. Эхокардиография (ЭхоКГ): внутренние размеры камер сердца не изменены. Митральные створки без видимых изменений, функционируют нормально. Аорта не дилатирована, ее стенки уплотнены, створки аортального клапана без видимых изменений. По передней стенке сердца перикард уплотнен, сепарация его от эпикарда -5 мм. Задний контур левого желудочка нечеткий. Патологических потоков не выявлено. Консультация оториноларинголога: хондрит ушных раковин, левосторонний хронический средний отит (эпитимпанит) с грануляциями, хронический ринит. Консультация окулиста: подострый конъюнктивит, ксерофтальмия, начальная катаракта. В ходе других исследований (ультразвуковое исследование брюшной полости, почек, щитовидной железы) существенных отклонений от нормы не выявлено. Поставлен диагноз «РП: 2-сторонний хондрит ушных раковин, хондрит носа, рецидивирующий конъюнктивит, активность умеренная». Учитывая наличие активного воспаления ушных раковин, а также признаки воспаления хрящей носа, структур среднего уха и глаз, перикардита по данным ЭхоКГ в сочетании с лабораторными показателями воспаления, назначено лечение преднизолоном в дозе 15 мг/сут, в результате которого состояние пациентки улучшилось, воспалительные явления в ушных раковинах уменьшились. Проведенное обследование не выявило характерных для данного заболевания признаков поражения дыхательных путей и аорты, что позволило ограничиться небольшой дозой глюкокортикоидов. Как видно из данного примера, диагноз РП нашей пациентке был поставлен через 5 лет после начала болезни, несмотря на неоднократные обращения к разным специалистам, причем решающим фактором в постановке диагноза явилась осведомленность врача об этом заболевании. В противном случае хондрит уха можно ошибочно принять за инфекционное поражение или аллергическую реакцию, хондрит носа с седловидной деформацией – за сифилис, поражение дыхательных путей – за туберкулез, саркоидоз или неспецифическую инфекцию. Патогномоничных лабораторных и инструментальных тестов для диагностики РП не существует, однако клиническая картина настолько уникальна, что для врача, видевшего такого пациента или по крайней мере знающего о существовании такого заболевания, постановка диагноза не вызовет затруднения. К настоящему времени в мире описано около 800 случаев РП. Ежегодно в Medline появляется около 30 сообщений о РП, в основном это наблюдения за отдельными пациентами. Происхождение, провоцирующие факторы и патогенетические механизмы этого загадочного заболевания не известны. Существуют лишь гипотезы, объясняющие его развитие. По мнению I.Herrera и соавт., в основе поражения хряща при РП лежит выработка антител к коллагену II типа, которые присутствуют у 2/3 больных РП в острой фазе заболевания [1]. Однако эти антитела широко представлены в хрящевой ткани и не являются уникальными для РП. В частности, они обнаруживаются у 20% больных ревматоидным артритом. Тканевая специфичность поражения при РП позволяет предположить, что триггером заболевания могут быть аутоантигены, присутствующие только в пораженном хряще. Таким антигеном является матрилин-1 – хрящевой матриксный протеин, присутствующий в хрящах носа, ушей, костохондральных сочленений. Гуморальный и клеточный иммунный ответ, направленный против матрилина-1, был продемонстрирован у больных РП, в частности, на животной модели матрилининдуцированного РП: при иммунофлюоресцентном исследовании пораженного хряща выявлены депозиты иммуноглобулинов G, A, M, компонентов комплемента, подтверждающих формирование иммунных комплексов [2]. Получены подтверждения также клеточно-опосредованных иммунных реакций, поддерживающих воспаление, включающих выработку цитокинов активированными макрофаги и Т-клетками, высвобождение лизосомальных ферментов, что приводит к разрушению хрящевой ткани с последующей стимуляцией репаративной функции фибробластов и хондроцитов в очаге воспаления с образованием грануляционной ткани [3]. Первое описание РП – заболевания, характеризующегося распространенным воспалительным поражением хрящевых структур (полихондропатия), относится к 1923 г. Jaksh-Wartenhorst наблюдал за 32-летним пациентом с лихорадкой, асимметричным полиартритом, болью и распуханием ушных раковин и носа, стенозом наружного слухового прохода и снижением слуха [4]. В последующие годы описанные случаи заболевания обозначали терминами «системная хондромаляция», «панхондрит», «хронический атрофический полихондрит». Термин «РП», предложенный Pearson в 1960 г. и подчеркивающий течение заболевания в виде чередования обострений и ремиссий, применяется до настоящего времени. Клинические проявления РП разнообразны по локализации, выраженности и продолжительности. В патологический процесс могут вовлекаться все типы хряща: эластический хрящ уха и носа, гиалиновый хрящ суставов, хрящевая ткань трахеобронхиального дерева, а также другие структуры, богатые протеогликанами: глаза, внутреннее ухо, сосуды. В течение первых лет болезнь может протекать волнообразно в виде обострений и ремиссий, сменяясь затем прогредиентным течением. У одних пациентов воспалительный процесс рецидивирует в одной и той же области, у других присоединяются новые зоны поражения. Описаны пациенты, перенесшие одну или несколько атак в течение жизни; в других случаях отмечался непрерывный воспалительный процесс, не зависящий от лечения. Поражение хрящевой ткани может дебютировать и длительно протекать в виде конституциональных симптомов – лихорадки, недомогания, слабости, миалгий. Наиболее частая и типичная локализация воспалительного процесса – ушные раковины, которые поражаются в 84% случаев. Появляется болезненность, отечность, уплотнение, фиолетово-эритематозная окраска наружного уха, не затрагивающая мочку. Воспалительный процесс обычно 2-сторонний: если в начале болезни поражена одна ушная раковина, то в последующие атаки воспаляется контралатеральное или оба уха. Атаки могут продолжаться от нескольких дней до нескольких недель и иногда завершаются спонтанно. Затяжные и повторные эпизоды воспаления приводят к постепенному уменьшению хрящевой ткани и деформации ушной раковины. Ухо становится дряблым, отвисшим, бесформенным – «ухо в виде цветной капусты». Воспаление может захватывать ретроаурикулярные мягкие ткани, слуховой проход, структуры среднего и внутреннего уха, являясь причиной слуховых и вестибулярных расстройств. Хондрит носа, описанный у 64% больных, проявляется заложенностью, ринореей, носовым кровотечением, болезненным чувством распирания в области переносицы, хотя иногда воспаление носа протекает клинически скрыто. В результате длительно текущего воспаления хрящевой ткани носа происходит коллапс хряща, спадение спинки носа с развитием седловидной деформации. Разнообразные глазные симптомы встречаются у 50% больных. Вследствие воспаления соединительно-тканной оболочки глаза развивается проптоз с хемозом, периорбитальный отек, офтальмоплегия. Примерно у 35% пациентов описан склерит/эписклерит, у 17% – негранулематозный увеит, у 25% – конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, ретинопатия (микроаневризмы, геморрагии, экссудаты), венозные и артериальные тромбозы сетчатки, ишемическая нейропатия глазного нерва. Артропатия при РП (71%) варьирует от артралгий до моноартрита или полиартрита с вовлечением крупных и мелких суставов и парастернальных сочленений. Классическое проявление – асимметричный, неэрозивный, недеформирующий артрит, прекращающийся спонтанно или на фоне нестероидных противовоспалительных препаратов. Вовлечение грудинно-реберных сочленений может приводить к боли в грудной клетке и ограничению дыхательной экскурсии. Поражение сердечно-сосудистой системы встречается в 25% случаев РП и является второй по частоте причиной смерти пациентов после поражения дыхательных путей. К кардиальным проявлениям РП относятся аортальная и митральная регургитация, аневризма аорты, миокардит, перикардит, атриовентрикулярная блокада. Типичным для РП поражением сердечно-сосудистой системы считается хондрит аорты с развитием прогрессирующей дилатации дуги и восходящего отдела аорты, клапанного кольца, аортальной регургитацией. A.G.A.Selim и соавт. диагностировали активный аортит у пациента с РП с использованием магнитно-резонансной томографии, что позволило визуализировать расширенную до 6 см восходящую аорту [5]. Морфологическое исследование, выполненное после протезирования аортального клапана и корня аорты, выявило утолщение стенок аорты и дилатацию клапанного кольца, лимфоцитарную инфильтрацию вокруг vasa vasorum, фрагментацию или полную потерю эластической ткани с фиброзным ее замещением. У 4% пациентов с РП развиваются аневризмы грудной или брюшной аорты. Причиной аортальной недостаточности могут быть также воспалительные изменения створок клапана с их деструкцией. Наиболее тяжелое и прогностически значимое проявление РП – поражение дыхательных путей. Симптоматика зависит от локализации и протяженности поражения. Ограниченное поражение дыхательных путей может быть асимптомным. При локализации воспаления в области гортани и трахеи появляется непродуктивный кашель, дисфония, стридорозное дыхание, инспираторная одышка, осиплость голоса, болезненность в области щитовидного хряща или передней стенки трахеи. При поражении бронхов 1-го и 2-го порядка клиническая картина напоминает бронхиальную астму. Механизмы, ответственные за дыхательную обструкцию, зависят от стадии заболевания. На ранних стадиях преобладает отек и прорастание воспалительной ткани в просвет трахеи, глотки, подглоточного пространства, гортани. В дальнейшем развиваются контрактуры вследствие фиброзных изменений, уменьшение хрящевой поддержки, что приводит к динамическому коллапсу дыхательных путей при форсированном вдохе и выдохе. Следует помнить, что поражение дыхательных путей может быть изолированным первым симптомом заболевания, что является причиной неверной трактовки этих клинических симптомов, постановки ошибочного диагноза бронхолегочной инфекции и назначения антибиотиков. Циклическое течение РП со спонтанными ремиссиями создает впечатление об эффективности антибиотикотерапии, что еще больше отдаляет правильный диагноз. Помимо инфекции, РП может протекать под маской аллергии, травматического повреждения, опухоли, системного васкулита или другого ревматического заболевания. В среднем от первого обращения к врачу до постановки диагноза РП проходит 2,9 года; 68% пациентам правильный диагноз был поставлен позднее чем через год от начала болезни, а 1/3 пациентов до установления диагноза посетили 5 разных врачей и более [1]. Своевременное распознавание и дифференциальную диагностику затрудняют многообразные перекрестные – overlape – синдромы с участием РП. В литературе неоднократно описаны случаи сочетания признаков РП и другого ревматического заболевания, чаще всего васкулита [6]. Природа этих отношений остается непонятной: является ли это сочетанием двух заболеваний или поражение хрящевой ткани является специфическим проявлением аутоиммунного процесса, тем более что хондрит чаще развивается на фоне текущего васкулита. Особенно интересны случаи сочетания гранулематоза Вегенера (ГВ) и РП, поскольку эти заболевания имеют сходные клинические проявления (седловидная деформация носа, проптоз, отит, поражение дыхательных путей) [7]. Кроме того, больные с ГВ могут иметь в начале болезни ограниченную отоларингологическую симптоматику с или без антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА): известно, что АНЦА присутствуют у 90% пациентов с генерализованными формами и только у 60% – с лимитированными формами болезни. АНЦА выявляются примерно у 25% пациентов с РП. Помимо АНЦА, при РП с разной частотой выявляются и другие иммунологические маркеры: АНА, анти-РНП, анти-SM, клиническое значение которых не известно [8]. В мире описано около 10 случаев сочетания симптомов болезни Бехчета (ББ) и РП. У большинства таких пациентов на фоне текущей ББ развивались проявления полихондрита. Отражением попытки объединить эти два заболевания явилась аббревиатура "MAGIC" (Mouth and Genital ulceration with Inflamde Cartilage) – сочетание язв полости рта, гениталий и воспаления хряща [9, 10]. Еще более сближает эти нозологические формы гипопион-увеит, свойственный ББ и описанный N.Anderson при РП [11]. Симптоматика РП может развиться у больных с серонегативными спондилоартритами (ССА). Так, группа французских авторов описали пациента с болезнью Крона, у которого развился хондрит трахеи, носа с седловидной деформацией, что было расценено как сочетание разных ревматических заболеваний [12]. Говоря о соотношении РП и ССА, следует отметить, что у части пациентов с РП выявляется сакроилеит, хотя частота В27-антигена не выше, чем в популяции. Наконец, органные поражения при РП имеют сходство с ССА: увеит, аортит, IgA-нефропатия [4]. Для диагностики РП предложено несколько вариантов критериев, наиболее удачными из которых можно считать критерии McAdam, в которых приоритет отдается клиническим признакам (см. таблицу) [13]. Унифицированного подхода к лечению РП не существует. В связи с редкостью заболевания не проводилось клинических исследований для сравнительной оценки разных лекарственных препаратов. Для купирования атак полихондрита чаще всего применяют глюкокортикоиды, однако нет данных об их влиянии на прогрессирование процесса и предотвращение рецидивов. Тем не менее в случае нетяжелого поражения, ограниченного зоной ушных раковин, носа, суставов, достаточно невысоких доз глюкокортикоидов (15–20 мг). Данные об использовании других препаратов (метотрексат, азатиоприн, колхицин) представлены в форме сообщений об успешном лечении отдельных пациентов [14, 15]. В тяжелых случаях с вовлечением глаз, внутренного уха, дыхательных путей, сердца, аорты, а также при васкулите, гломерулонефрите показана более агрессивная терапия с применением высоких доз глюкокортикоидов (40–60 мг внутрь или пульс-терапия) в комбинации с цитостатическими иммунодепрессантами (циклофосфамид 2–3 мг/кг в день или 1 г внутривенно в виде пульс-терапии, циклоспорин 4–15 мг/кг, пеницилламин), хотя эффективность данных препаратов никогда не сравнивалась [16–18]. Оптимистичными представляются сообщения об успешном применении биологических агентов для лечения рефрактерных случаев РП [18, 19]. Теоретическим обоснованием этой терапии послужили данные, полученные в ходе экспериментальной модели коллагениндуцированного артрита, напоминающего РП. Эти данные продемонстрировали роль провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли, в развитии воспаления при РП. Инфликсимаб в дозе 5 мг/кг приводил к отчетливому улучшению в виде купирования синовита, эписклерита, васкулита, снижению уровня С-реактивного белка уже после 1-й инфузии; после 8-й инфузии наблюдалась стойкая клинико-лабораторная ремиссия, позволявшая существенно снизить дозу или прекратить прием глюкокортикоида. Сходные данные получены в результате лечения этанерцептом, который назначали в дозе 25 мг подкожно 2 раза в неделю в дополнение к метотрексату 15 мг в неделю и преднизолону 25 мг/сут. Включение в схему лечения этанерцепта позволило прекратить прием преднизолона без развития обострений [19]. Тяжелые поражения дыхательных путей, осложненные стенозом трахеи и гортани, трахеомаляцией, требуют хирургических вмешательств, включающих трахеостомию, сегментарную резекцию трахеобронхиального дерева, трахеобронхиальное стентирование. При развитии аортальной недостаточности производится протезирование клапана или участка аорты.