«Respiratornye» ftorkhinolony v lechenii vnebol'nichnoy pnevmonii u vzroslykh: obosnovanie vybora

Abstract

Внебольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека и до настоящего времени остается ведущей причиной смерти в ряду инфекционных болезней (число больных, умерших от пневмонии или ее осложнений, превосходит число летальных исходов при туберкулезе, СПИДе, инфекционном эндокардите и менингите, вместе взятых).При выборе конкретного антибиотика необходимо учитывать следующие факторы: антимикробную активность препарата в отношении потенциальных возбудителей ВП; высокую биодоступность с учетом возрастных особенностей пациента; благоприятный профиль безопасности; оптимальный режим дозирования (минимальная кратность приема при назначении антибиотика внутрь); приемлемый уровень лекарственных взаимодействий.В настоящее время наибольшее значение в лечении ВП у взрослых пациентов приобрели b-лактамы, современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), доксициклин и «респираторные» фторхинолоны.

Full Text

Внебольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека и до настоящего времени остается ведущей причиной смерти в ряду инфекционных болезней (число больных, умерших от пневмонии или ее осложнений, превосходит число летальных исходов при туберкулезе, СПИДе, инфекционном эндокардите и менингите, вместе взятых). Ежегодно только в 5 европейских странах (Великобритания, Франция, Италия, Германия, Испания) диагностируется около 3 млн случаев заболевания, а в США эта цифра достигает 5–6 млн. В России (согласно расчетным данным) общее число больных в возрасте ≥ 18 лет превышает 1,5 млн человек в год [1]. Актуальность данного заболевания обусловливается также высокой летальностью: в частности, в США в перечне ведущих причин смерти пневмония располагается на 6-м месте (после сердечно-сосудистых заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, злокачественных новообразований, травм и отравлений) [2]; согласно же данным экспертов ВОЗ1 летальность при пневмонии уступает таковой только при сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях. Как свидетельствуют современные фармакоэкономические исследования только прямые затраты здравоохранения США, связанные с ведением больных ВП, составляют 10–12 млрд дол. США в год, а прямые и непрямые затраты при этом заболевании достигают астрономической суммы – 25 млрд дол. США год [3]. Наиболее актуальным возбудителем ВП является Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится 30–50% случаев заболевания. «Атипичные» микроорганизмы2 – Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila – ответственны за развитие 8–30% случаев ВП. К редким (3–5%) возбудителям относятся Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, еще реже встречаются случаи заболевания, ассоциируемые с другими энтеробактериями и неферментирующими грамотрицательными бактериями. Этиологическая структура ВП может различаться в зависимости от возраста больных, тяжести течения заболевания, наличия сопутствующей патологии. Так, например, у пациентов, госпитализированных в отделения общего профиля, в этиологии ВП преобладают пневмококки, на долю Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae суммарно приходится около 10% случаев заболевания. Напротив, последние не имеют существенного значения в этиологии тяжелой ВП, требующей лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); в то же время у этой категории больных возрастает роль Legionella spp., а также S. aureus и грамотрицательных энтеробактерий (табл. 1). Антибактериальная терапия ВП должна начинаться, по-возможности, в первые часы после установления диагноза/госпитализации пациента (отсрочка с назначением антибиотиков на 4–8 ч и более существенно ухудшает прогноз заболевания – возрастает длительность госпитального этапа лечения, увеличивается летальность). В подавляющем большинстве случаев антибиотик назначается эмпирически, что требует от врача знания спектра наиболее вероятных возбудителей и локальной эпидемиологии резистентности. С практической точки зрения целесообразно выделять группы пациентов с учетом возраста, сопутствующей патологии и тяжести ВП, для каждой из которых с большой вероятностью возможно предсказать этиологию заболевания, а также чувствительность потенциального возбудителя (табл. 2). Наибольшие трудности при лечении возникают в случаях ВП, вызываемой лекарственно-устойчивыми штаммами пневмококка, при тяжелом течении пневмонии (возрастает роль S. aureus, возбудителей семейства Enterobacteriaceae), а также у больных пожилого и старческого возраста. Именно в указанных клинических ситуациях чаще имеют место неэффективность стартовой антибактериальной терапии, развитие осложнений и фатальные исходы заболевания. При выборе конкретного антибиотика необходимо учитывать следующие факторы: антимикробную активность препарата в отношении потенциальных возбудителей ВП; высокую биодоступность с учетом возрастных особенностей пациента; благоприятный профиль безопасности; оптимальный режим дозирования (минимальная кратность приема при назначении антибиотика внутрь); приемлемый уровень лекарственных взаимодействий. В настоящее время наибольшее значение в лечении ВП у взрослых пациентов приобрели b-лактамы, современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), доксициклин и «респираторные» фторхинолоны. К положительным сторонам b-лактамов следует отнести бактерицидную активность против типичных возбудителей ВП; однако слабыми сторонами этого класса антибиотиков являются отсутствие активности в отношении «атипичных» возбудителей (M. pneumoniae, C. pneumoniae и Legionella spp.), устойчивость ряда штаммов H. influenzae, продуцирующих b-лактамазы, к «незащищенным» аминопенициллинам (ампициллину, амоксициллину), недостаточную активность большинства оральных цефалоспоринов в отношении S. pneumoniae с промежуточной устойчивостью к пенициллину, а также в ряде случаев низкую комплаентность терапии (режим дозирования большинства антибиотиков данной группы составляет 3 раза в сутки в течение 7–10 дней). В настоящее время едва ли не повсеместно все большую актуальность приобретает проблема распространения штаммов пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину, причем многие из них обладают устойчивостью сразу к нескольким классам антибиотиков (полирезистентные штаммы) [5]. С учетом фармакокинетических особенностей, хорошей переносимости и удобства применения наиболее приемлемым препаратом среди тетрациклинов является доксициклин. Он характеризуется хорошей активностью в отношении типичных (S. pneumoniae, H. influenzae) и «атипичных» микроорганизмов; несомненным достоинством антибиотика является его низкая стоимость. Однако высокая частота выделения штаммов пневмококка, устойчивых к тетрациклину, в России (27,5–29,6%) не позволяет использовать его в режиме монотерапии для лечения ВП [6]. Современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) активны в отношении как типичных, так и «атипичных» возбудителей ВП. Однако следует учитывать преимущественно бактериостатический механизм действия препаратов (риск индукции и селекции устойчивых штаммов микроорганизмов) и значительную в ряде географических регионов распространенность высокорезистентных к макролидам штаммов S. pneumoniae, а значит, и потенциальный риск терапевтической неудачи при их назначении. Так, по данным глобального микробиологического мониторинга SENTRY, проводимого с 1997 г. от 10,4 до 38,6% внебольничных и госпитальных штаммов S. pneumoniae обладали резистентностью к макролидам [7]. Согласно результатам другого международного многоцентрового исследования PROTEKT [8] распространенность S. pneumoniae, резистентных к эритромицину, составляет 31,5%. В 2000–2001 гг. в ряде стран Европы резистентность пневмококков к макролидам составляла от 12,2% (Великобритания) до 36,6 и 58,1% (Испания и Франция) соответственно. В этой связи применение данного класса антибиотиков в режиме монотерапии нецелесообразно у пациентов с факторами риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae или грамотрицательных энтеробактерий (пожилой или старческий возраст; системная антибактериальная терапия, проводимая в предшествующие 3 мес; осложненное или тяжелое течение заболевания, наличие сопутствующих заболеваний – застойной сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких, сахарного диабета и др.). В этом контексте особого внимания заслуживают так называемые респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и др.) с повышенной – по сравнении с «классическими» фторхинолонами (офлоксацин, ципрофлоксацин) – активностью в отношении S. pneumoniae (независимо от его чувствительности к пенициллинам и макролидам) и «атипичных» возбудителей. Первый представитель класса хинолоновых антибиотиков – налидиксовая кислота – была открыта в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина [9]. На протяжении более чем двух десятилетий налидиксовая кислота и ее производные (пипемидиевая и оксолиниевая кислоты), обладающие активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, использовались для лечения инфекций мочевыводящих путей. Эволюция хинолонов сопровождалась расширением спектра антимикробной активности и, соответственно, перечня показаний для их клинического использования, улучшением фармакокинетических параметров и профиля безопасности препаратов. Следующий этап развития препаратов (80-е годы прошлого века) представлен фторированными соединениями (фторхинолонами) с принципиально новым уровнем антимикробной активности: антибиотики оказались высокоактивны в отношении широкого спектра грамотрицательных, некоторых грамположительных микроорганизмов и внеклеточных возбудителей и характеризовались привлекательными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность и др.) – ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин [10]. Однако низкая антипневмококковая активность этого поколения фторхинолонов ограничивала их применение при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей, в т. ч. и при ВП. Следующий этап развития хинолонов (1990-е годы) связан с появлением дии трифторированных соединений, обладающих усиленной активностью в отношении грамположительных бактерий (особенно S. pneumoniae) и внутриклеточных возбудителей. Данные качества и обусловили название этих препаратов – «респираторные» фторхинолоны, – относимых согласно современной классификации к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацина, гареноксацин) поколениям хинолонов/фторхинолонов (табл. 3). «Респираторные» фторхинолоны обладают высокой бактерицидной активностью в отношении всех потенциальных возбудителей ВП (табл. 4), Наилучшим антипневмококковым эффектом обладают гемифлоксацин и моксифлоксацин. Моксифлоксацин характеризуется также высокой активностью против анаэробов, сравнимой с таковой имипенема, метронидазола и клиндамицина [12, 13]. Все «респираторные» фторхинолоны имеют длительный период полувыведения, что позволяет принимать их 1 раз в сутки, характеризуются высокой биодоступностью и быстрой гастроинтестинальной абсорбцией. Для фторхинолонов характерны концентрационно-зависимая бактерицидная активность в отношении пневмококков. В моделях in vitro и in vivo было показано, что соотношения ПФК1/МПК2 и, в меньшей степени, Сmax3/МПК наиболее четко коррелируют с антимикробной активностью и эффективностью терапии. Считается, что для фторхинолонов показателями, предсказывающими эффективность, являются ПФК/МПК > 100–125 для грамотрицательных микроорганизмов и ПФК/МПК > 40–50 для S. pneumoniae. Наибольшие значения ПФК/МПК в отношении пневмококка демонстрируют моксифлоксацин и гемифлоксацин (96 и 97–127 соответственно), тогда как у левофлоксацина этот параметр занимает пограничное положение – 40 (табл. 5). Здесь следует отметить, что более низкая (по сравнению с моксифлоксацином и гемифлоксацином) антипневмококковая активность левофлоксацина несет в себе повышенный риск индукции резистентных штаммов S. pneumoniae и сопровождается отдельными случаями терапевтических неудач при его назначении, что заставило североамериканских экспертов рекомендовать при лечении ВП4 использование более высоких доз препарата (750 мг) [18]. «Респираторные» фторхинолоны обладают высокой тканевой пенетрацией, создавая в альвеолярных макрофагах, слизистой оболочки бронхов и жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, концентрации, существенно превосходящие МПК чувствительных к ним возбудителей респираторных инфекций. В отличие от левофлоксацина моксифлоксацин и гемифлоксацин лишь в 19 и 27% соответственно выводятся из организма в неизмененном виде через почки, т.е. элиминация последних осуществляется преимущественно неренальными путями, что требует коррекции дозы лишь у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 29 мл/мин). Левофлоксацин и моксифлоксацин доступны в лекарственных формах как для перорального, так и парентерального применения, что позволяет их использовать в рамках ступенчатой терапии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением пневмонии. В противоположность этому гемифлоксацин назначается только внутрь, что ограничивает область его применения преимущественно нетяжелыми формами заболевания. В настоящее времени имеются многочисленные доказательства сопоставимой или превосходящей клинической и бактериологической эффективности «респираторных» фторхинолонов в сравнении с антибиотиками других классов у больных ВП. В частности, подобные доказательства существуют в отношении моксифлоксацина (табл. 6). История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является наглядной иллюстрацией того, как по мере расширения спектра антимикробной активности антибиотиков возрастает частота и выраженность обусловливаемых ими нежелательных явлений (НЯ). Следствием этого явилась потеря весьма перспективных с микробиологической точки зрения фторхинолонов, отозванных с фармацевтического рынка ввиду их гепато-, кардиотоксичности и пр. (см. табл. 3) [31]. Среди «респираторных» фтохинолонов, характеризующихся наиболее привлекательным профилем безопасности, следует упомянуть моксифлоксацин. В большинстве случаев НЯ, возникающие при его приеме, являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены антибиотика. Моксифлоксацин не обладает клинически значимой нефро-, фотои гепатотоксичностью и не оказывает существенного влияния на продолжительность интервала QT [32, 33]. При применении антибиотика не было зарегистрировано ни одного случая артрита или тендинита [32]. В качестве примера иного рода можно привести гемифлоксацин, одной из проблем при длительном применении которого было возникновение кожной сыпи у женщин моложе 40 лет и женщин в постменопаузальном периоде, находившихся на гормональной заместительной терапии [34]. В этой связи в настоящее время производитель ограничивает продолжительность приема препарата 7 днями. Гемифлоксацин может приводить к удлинению интервала QT, в связи с чем он не рекомендуется для использования у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, электролитным дисбалансом и принимающих антиаритмические препараты IА и III классов. Кроме того, пока еще относительно непродолжительный период клинического применения гемифлоксацина не позволяет в полной мере оценить профиль его безопасности. Как уже говорилось выше, относительно невысокая антипневмококковая активность несет в себе риск селекции лекарственно-устойчивых микроорганизмов. Так, мониторинг динамики резистентности S. pneumoniae к лево-, моксии гатифлоксацину свидетельствует, что она оказывается наибольшей у левофлоксацина, а наименьшей – у моксифлоксацина (см. рисунок) Для гемифлоксацина подобные данные отсутствуют, поскольку период клинического применения антибиотика еще относительно непродолжительный. Однако согласно результатам экспериментальных исследований можно предположить, что применение гемифлоксацина будет характеризоваться малой частотой колониеобразующих единиц S. pneumoniae с одиночной и двойной мутациями [36]. Подобный феномен по мере усиления антипневмококковой активностью, по-видимому, будет наблюдаться у всех последующих фторхинолонов. В настоящее время в ряде стран (Южная Корея, Гонконг) вследствие бесконтрольного применения уже наблюдается рост устойчивости S. pneumoniae к левофлоксацину [8]. Впрочем, в Европе более 97% штаммов S. pneumoniae остаются чувствительны к «респираторным» фторхинолонам [35], а в России выделены лишь единичные штаммы с умеренной резистентностью к левофлоксацину и моксифлоксацину [6]. Неоправданно широкому назначению «респираторных» фторхинолонов в ряде стран, несущему опасность потери этого весьма перспективного класса антибиотиков, следует противопоставить взвешенный подход, актуализируя их применение прежде всего у пациентов групп риска. В этом контексте аргументированной выглядит позиция российских экспертов, согласно которой «респираторные» фторхинолоны рассматриваются как препараты альтернативы b-лактамам и макролидам либо их комбинированному применению (табл. 7). Применение же «респираторных» фторхинолонов в лечении ВП оказывается предпочтительным при наличии у пациентов известных факторов риска лекарственноустойчивых штаммов S. pneumoniae и грамотрицательных энтеробактерий. К их числу относятся: а) возраст старше 65 лет; б) системная антибактериальная терапия в последние 3 мес; в) терапия системными глюкокортикостероидами в последние 3 мес; г) сопутствующие заболевания (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность и др.), иммунодефицитные состояния [18].