Terapiya postmenopauzal'nogo osteoporoza

Full Text

Остеопороз сегодня становится все более значимым заболеванием для общества, поскольку его распространенность растет с увеличением численности лиц старше 50 лет во всем мире, все больше регистрируется позвоночных и внепозвоночных переломов, ассоциирующихся с остеопорозом. Остеопороз диагностируется на основании снижения минеральной плотности костной ткани (МПК), измеренной методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, более чем на 2,5 стандартного отклонения от среднего значения популяции молодых здоровых лиц. Одной из наиболее часто встречающихся форм первичного остеопороза, как известно, является постменопаузальный. Женщины с возрастом могут терять до 50% губчатой и 35% компактной кости. Потеря костной массы в первые пять лет менопаузы происходит быстро и может составлять ежегодно около 3% в позвоночнике, а в дальнейшем 0,5–1% в разных отделах скелета. Именно в ранний постменопаузальный период (чуть моложе или старше 50 лет) уже могут происходить ассоциирующиеся с остеопорозом переломы дистального отдела предплечья. В случае быстрого прогрессирования остеопоротических изменений скелета у женщин с наличием значимых факторов риска в этот же период могут возникать даже компрессионные переломы тел позвонков, влияние последствий которых на качество жизни сопоставимо с влиянием на качество жизни переломов проксимального отдела бедра. При отсутствии своевременной диагностики остеопороза и адекватного лечения к возрасту 80 лет более 70% женщин белой расы теряют костную массу и более 60% пациенток этой возрастной группы имеют один или несколько переломов костей скелета. Для пожилых пациентов такое развитие событий может иметь катастрофические последствия в связи с вынужденным ограничением физической и социальной активности. В основе быстрой потери костной ткани в постменопаузе лежит дефицит эстрогенов. Этот дефицит приводит к повышению пролиферации предшественников остеокластов, активации их формирования и снижению апоптоза. При этом одновременно сокращается продолжительность жизни и падает активность остеобластов. Таким образом, создается дисбаланс между остеокластами и остеобластами, а соответственно между процессами резорбции и остеогенеза, составляющими цикл ремоделирования костной ткани. Это приводит к потере некоторой части кости во время каждого цикла ремоделирования [1]. Возрастает число мест, подверженных ремоделированию, при этом вновь образованная кость становится неполноценной, нарушается ее микроархитектоника за счет перфорации трабекул в месте резорбции и происходит необратимая потеря кости. Дефект костной структуры, в частности потеря горизонтальных трабекул при сохранении вертикальных, уменьшение средней толщины трабекулярной костной пластины приводит к структурным изменениям и накоплению микропереломов. Вновь образованная кость в этой ситуации приобретает ячеистую структуру и не способна выдерживать обычную механическую нагрузку. Знания, полученные при исследовании микроструктуры кости и изменений костного обмена служат фундаментом для создания принципиально новых лекарственных средств для патогенетического лечения остеопороза. Задачей практической медицины является распознавание и выделение групп пациентов, нуждающихся в проведении терапии остеопороза. Лучшей клинической практикой является назначение терапии до возникновения первого перелома. Период оптимального начала лекарственной терапии определяется индивидуально, но, как правило, для большинства пациенток он совпадает с первыми годами постменопаузы. Основанием для назначения лекарственных средств является установленный остеопороз независимо от наличия или отсутствия переломов или остеопения в сочетании с одним или несколькими факторами риска. Когда мы говорим о терапии постменопаузального остеопороза, необходимо представлять целевую группу, которой адресована фармакотерапия: это лица женского пола старше 50 лет, т.е. пациентки в раннем и позднем постменопаузальном периоде. К терапии остеопороза можно применить рекомендации по проведению фармакотерапии у пациентов пожилого возраста (Ю.Б.Белоусов и соавт., 1993; Л.И.Дворецкий и соавт., 2000; Э.С.Пушкова и соавт., 2000): • назначение лекарственных средств, эффективность и безопасность которых доказана в контролируемых исследованиях; • максимально возможное уменьшение количества одновременно назначаемых лекарств; • индивидуализация фармакотерапии; • преимущественное использование пероральных препаратов с простым механизмом дозирования; • предпочтительное использование лекарственных форм с кратностью приема 1–2 раза в день; • использование лекарственных препаратов с минимальным негативным влиянием на физическую, психическую и социальную активность пациентов [2]. На сегодняшний день доказано воздействие на кость двух основных групп препаратов – ингибиторов костной резорбции (бисфосфонаты, кальцитонин) и стимуляторов костеобразования. Известно, что антирезорбтивные препараты подавляют активность костной резорбции в большей степени, чем костеобразование, а препараты из группы стимуляторов остеогенеза стимулируют костеобразование в большей степени, чем костную резорбцию. При этом представители этих групп действуют однонаправленно, но имеют разную силу воздействия на взаимопротивоположные процессы. Очевидно, что наиболее успешным путем фармакологической коррекции остеопороза становится тот, который сможет привести к одновременному повышению активности остеобластов и подавлению остеокластов, что позволит даже не столько повысить минеральную плотность кости, сколько улучшить ее микроструктуру, повысив прочность и устойчивость к механическим нагрузкам. Такой подход является наиболее физиологичным, так как способствует восстановлению нормального баланса костного ремоделирования. Единственным уникальным препаратом, способным разнонаправленно воздействовать на процессы костного ремоделирования и восстанавливать костный метаболизм в пользу формирования костной ткани, является стронция ранелат. Стронция ранелат состоит из двух атомов стабильного стронция, соединенного с органической частью – ранеловой кислотой. Двойной эффект препарата обусловлен стимулированием репликации остеобластов и снижением дифференциации, активности и выживаемости остеокластов [3]. Доказательства двойного действия стронция ранелата получены в исследованиях in vitro и in vivo, в которых показано стимулирующее действие на остеобласты и ингибирующее действие на остеокласты. Стронция ранелат оказывает положительное действие за счет 2 доказанных механизмов: повышение пролиферации остеобластов, частично обусловленное взаимодействием с кальций-чувствительными рецепторами, при этом существует вероятность участия в этом процессе и других рецепторов, чувствительных к катионам. Другой механизм обусловлен влиянием на систему: активаторы рецептора ядерного фактора k В (RANC)/ (RANC-L)/остеопротегерин, которое достигается увеличением экспрессии остеопротегерина на остеобластах при снижении экспрессии RANC-L [4]. Именно RANC-лиганд, секретируемый остеобластами, регулирует активность остеокластов через RANC (рецептор активатора фактора транскрипции kB), который экспрессируется на остеокластах [1]. Поскольку основная цель лечения остеопороза заключается в предотвращении остеопоротических переломов любых локализаций, необходимо было получить доказательства эффективности стронция ранелата в отношении вертебральных и невертебральных переломов. Были проведены рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования (уровень доказательности А), в которых приняли участие 75 научно-исследовательских центров из 12 стран. Результаты терапии стронция ранелатом, продемонстрированные в исследованиях TROPOS (Treatment Of Peripherial Osteoporosis) и SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Internetional staid), дали надежду на появление препарата, который фактически отвечает требованиям «идеального» препарата для лечения остеопороза. «Идеальный» препарат должен вызывать увеличение МПК в различных участках скелета, снижать частоту переломов, не нарушать нормальную структуру костей, не иметь тяжелых побочных эффектов, хорошо переноситься больным, быть удобным в применении, сочетаться с другими лекарственными препаратами, быть экономически эффективным. В исследовании SOTI приняли участие 1649 женщин в периоде менопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПК позвоночника и наличием переломов более чем у половины женщин). В исследовании TROPOS приняла участие 5091 женщина в период менопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПК шейки бедра и наличием переломов более чем у половины женщин). В обоих исследованиях число пациенток старше 80 лет составило менее четверти (23,1%) от всей исследуемой популяции [5, 6]. Эффективность Бивалоса и его разнонаправленное действие были подтверждены изменениями маркеров костного метаболизма и параметрами биопсии костной ткани. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SOTI у пациенток, получавших стронция ранелат, уровень костной щелочной фосфатазы, являющейся маркером остеогенеза, возрастал на 8,1%. В это же время уровень маркера костной резорбции (С-концевого телопептида коллагена типа 1) снижался на 12% по сравнению с пациентками, принимавшими плацебо на протяжении всего периода исследования (3–36 мес). При этом изменение маркера костной резорбции имело двухфазный характер, со снижением в первые месяцы терапии и повышением к 3-му году лечения [3]. Это доказывает, что стронция ранелат вызывает одновременное изменение маркеров резорбции и костеобразования, что подтверждает разнонаправленное действие стронция ранелата на процессы костного ремоделирования с преобладанием стимуляции остеогенеза. Гистоморфометрический анализ костного биопсийного материала из гребня подвздошной кости на протяжении 5 лет забирали у 89 женщин из группы плацебо и у 49 женщин из группы стронция ранелата. Параметры, позволяющие оценить интенсивность резорбции кости (протяженность поврежденной костной поверхности, площадь и количество остеокластов), уменьшаются на 14% у пациенток из группы стронция ранелата по сравнению с контрольной группой. Параметры остеогенеза (площадь остеобластов и МПК) увеличиваются значительно – на 38% в группе стронция ранелата по сравнению с пациентками контрольной группы. Это также подтверждает выраженный стимулирующий эффект на образование новой полноценной кости. Средняя величина МПК при лечении стронция ранелатом увеличивается по сравнению с исходным уровнем на 4% в год в поясничном отделе позвоночника и на 2% в год в области шейки бедра, достигая через 3 года увеличения в среднем на 13–15% и 5–6% соответственно. При изучении костных биоптатов гребня подвздошной кости не было отмечено никакого неблагоприятного влияния на качество кости или ее минерализацию. У пациентов не развивалась ни остеомаляция, ни какие-либо другие формы нарушения первичной минерализации. Также не отмечено увеличения толщины кости [7]. Основное количество стронция ранелата обнаруживается в недавно образованной кости, при этом препарат быстро выводится из организма после прекращения терапии. Стронция ранелат не изменяет структуру костного кристалла и не нарушает физиологический процесс минерализации [3]. В экспериментах на животных показано, что после лечения стронция ранелатом объем трабекулярного слоя возрастает на 41%, количество трабекул увеличивается на 31%, а толщина стенки трабекул – на 12%. Площадь кортикального слоя увеличивается на 13,3%, а периостальный периметр – на 5,0%. Таким образом, стронция ранелат формирует новую и более прочную кость [8, 9]. Стронция ранелат улучшает микроархитектонику как трабекулярного, так и кортикального слоя. Поэтому он имеет широкий спектр эффективности по предотвращению как трабекулярных (позвоночных), так и кортикальных (внепозвоночных) переломов. Риск переломов позвоночника снижается уже в течение первого года терапии на 49%. Этот ранний протективный эффект очень важен, поскольку известно, что после первого компрессионного перелома тела позвонка новые вертебральные переломы могут произойти именно в последующие 12 мес. Снижение риска переломов бедра составляет 36% даже у пациенток в возрасте 74 лет и старше [5, 6]. Стронция ранелат улучшает биомеханические свойства кости, при этом повышается прочность, но не жесткость кости. Кость, образованная на фоне терапии стронция ранелатом, способна противостоять гораздо большей деформации перед переломом. В то же время эластические свойства кости сохраняются на уровне, характерном для нормальной кости [3]. Стронция ранелат снижает риск переломов позвоночника у пациентов с различной тяжестью остеопороза, его эффективность подтверждена в различных возрастных категориях [5]. Эффективность терапии стронция ранелатом не зависит от числа переломов в анамнезе, МПК, семейного анамнеза остеопороза. Даже у больных старше 80 лет препарат снижает риск как позвоночных, так и непозвоночных переломов на одну треть. Интересен тот факт, что у женщин с остеопенией препарат способен снижать риск переломов позвонков на 72%, что является очень высоким показателем и подтверждает правильность назначения стронция ранелата в период ранней постменопаузы, когда степень нарушений МПК чаще соответствует остеопении. Переносимость стронция ранелата оценивается как отличная, она была подтверждена фармакологическими исследованиями с участием более 9000 женщин с постменопаузальным остеопорозом. В первые месяцы лечения у отдельных пациенток могли появляться тошнота, головная боль, диарея, которые не требовали отмены препарата и проходили самостоятельно к концу 3-го месяца лечения. Для пациентов с остеопорозом очень важен вопрос сохранения и улучшения качества жизни на фоне лекарственной терапии. Для большинства лиц, страдающих остеопорозом, именно этот критерий является основополагающим для решения вопроса о дальнейшем применении лекарственных препаратов в течение длительного периода времени (3–5 лет). Доказано, что стронция ранелат оказывает долгосрочное положительное влияние на качество жизни больных остеопорозом. Это было подтверждено при анализе опросников SF-36 (общий опросник для оценки состояния здоровья) и QUALIOST. Это специальный опросник для больных остеопорозом позвоночника, позволяющий оценить физическое и эмоциональное здоровье больных (физические функции, боль, восприятие здоровья, социальные функции и т.д.). Число больных, не испытывающих боли в спине на фоне терапии стронция ранелатом, увеличивается на 29%, при этом достоверные различия возникают уже через год. Стронция ранелат также предотвращает уменьшение роста вследствие компрессионных переломов [5]. Пациенты, страдающие остеопорозом, могут иметь одно или несколько сопутствующих заболеваний, требующих проведения длительной и постоянной фармакотерапии (сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС и т.п.). Клинические исследования демонстрируют отсутствие взаимодействия и повышения уровня стронция в крови при применении со средствами, обычно применяемыми у данной группы пациенток в сочетании со стронция ранелатом. К таким средствам относятся: нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе ацетилсалициловая кислота, антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы, сердечные гликозиды, нитраты, b-адреномиметики, блокаторы кальциевых каналов, b-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, антиагреганты, статины, фибраты, производные бензодиазепина. Важным представляется также тот факт, что больные с хроническими заболеваниями печени и почек с функциональными нарушениями также могут применять стронция ранелат. Отсутствует необходимость коррекции дозы при лечении пожилых лиц, включая лиц с легкой или умеренной дисфункцией почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин). Коррекции у больных с печеночной недостаточностью также не требуется, так как препарат не подвергается метаболическим превращениям в организме человека. Бивалос достоверно снижает риск остеопоротических переломов всех основных локализаций (плечевая кость, тазовая кость и крестец, ребра, шейка бедра, ключица и запястье) вне зависимости от исходного типа костного обмена и от тяжести заболевания (как при остеопении, так и при остеопорозе; как у лиц с переломами, так и без них) [10, 11]. Переносимость стронция ранелата оценивается как хорошая и отличная, вследствие чего приверженность лечению, продемонстрированная в клинических исследованиях, составляет более 80%. Таким образом, стронция ранелат – препарат, который в большей степени отвечает как требованиям врача, так и ожиданиям пациента и может считаться препаратом первого ряда для лечения постменопаузального остеопороза в период ранней и поздней менопаузы.

About the authors

E. A Belyaeva

References

Supplementary files