Statiny pri ostrom koronarnom sindrome

Full Text

В последнее десятилетие было доказано снижение как общей, так и сердечно-сосудистой смертности пациентов с болезнями сердца атеросклеротической этиологии при лечении статинами [1]. Тем не менее вопрос о том, могут ли статины, назначенные больным с острым коронарным синдромом1 (ОКС), в короткий срок влиять на прогноз, остается не ясным. Ряд авторов отмечают, что снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при применении статинов оказывается большим, чем можно было ожидать от изолированного снижения уровня холестерола (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [2]. В дополнение к позитивному влиянию на показатели липидного спектра (увеличение ХС липопротеинов высокой плотности, уменьшение уровня триглицеридов), статины обладают плейотропными эффектами, такими как увеличение биодоступности NO, стабилизация атеросклеротической бляшки, противовоспалительное, антитромботическое, мягкое антигипертензивное, антиаритмическое, антиоксидантное и иммуномодулирующее действия, способность к улучшению эластичности артерий и эндотелиальной функции [2]. Указанные свойства могут быть особенно полезны при лечении пациентов с ОКС. Плейотропное действие статинов при ОКС, как показали Link и соавт., развивается в течение первых дней после назначения [3], что создает предпосылки для успешности их применения. Кроме того, пациенты с осложненным коронарным атеросклерозом представляют группу наиболее высокого сердечно-сосудистого риска, в которой антиатеросклеротические препараты – статины – a priori должны быть наиболее эффективными. Оптимальная тактика лечения пациентов с ОКС всегда представлялась одним из самых актуальных медицинских вопросов. В связи с этим предположение об эффективности статинов в лечении ОКС подверглось тщательной проверке с использованием мощных инструментов доказательной медицины: двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований и метаанализов. Основные рандомизированные исследования, изучавшие возможности применения статинов при ОКС Первым крупномасштабным исследованием, изучавшим возможности интенсивной терапии статинами у пациентов со «свежим» ОКС, было MIRACL [4]. В рамках данной работы пациенты с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q (n=3086) в течение 24–96 ч после поступления в клинику случайно были распределены в группу аторвастатина (80 мг/сут без титрования) или плацебо. По прошествии 16-недельного наблюдения первичной конечной точки2 достигли 228 (14,8%) пациентов в группе аторвастатина и 269 (17,4%) в группе плацебо. Таким образом, разница в абсолютном риске составила 2,6%. При оценке относительного риска аторвастатин оказался на 16% эффективнее плацебо (RR 0,84; CI 0,7–1,0; p=0,048). Тем не менее при сравнении аторвастатина и плацебо не было выявлено достоверной разницы в частоте развития нефатального ИМ, остановки сердца с последующей реанимацией, а также смерти, при этом аторвастатин снижал на 26% риск рецидива ишемии миокарда с выраженной клинической картиной, доказанного при срочной повторной госпитализации. Данный показатель внес основной вклад в 16% снижение относительного риска достижения конечных точек при использовании аторвастатина. Средний уровень ХС ЛПНП включенных пациентов составлял 124 мг/дл, что представляется весьма низким значением. На фоне терапии аторвастатином значение ХС ЛПНП снизилось до 72 мг/дл, т. е. до уровня более низкого, чем достигнутый в 4S, LIPID и CARE. Снижение риска достижения конечных точек на фоне лечения аторвастатином в исследовании MIRACL не зависело от исходного уровня ХС ЛПНП или иных показателей липидограммы, что является косвенным свидетельством значимости плейотропных эффектов. Необходимо обратить внимание на то, что аторвастатин в высокой дозе (80 мг/сут) хорошо переносился пациентами с ОКС. В ходе исследования не отмечалось тяжелых побочных эффектов с частотой возникновения более 1%, а также ни одного случая развития миозита. Уровни «печеночных» трансаминаз повышались выше 3 норм у 38 (2,5%) пациентов в группе аторвастатина и у 9 (0,6%) пациентов в группе плацебо. Дизайн исследования MIRACL включал и оценку развития вторичных конечных точек. Несмотря на то что различий в их частоте на фоне лечения аторвастатином не отмечалось (речь идет о процедурах реваскуляризации, ухудшении течения стенокардии, развитии или прогрессировании сердечной недостаточности и инсульте), при применении аторвастатина было достигнуто достоверное снижение риска фатального инсульта на 50%, а нефатального – на 59%. Авторы указывали на необходимость проведения новых исследований статинов при ОКС с большим объемом выборки для достижения более высокой статистической достоверности, и такие исследования вскоре были проведены. В исследовании PROVE IT-TIMI 22, включившем 4162 пациента с ОКС (из них 36% – с элевацией сегмента ST), сравнивали высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 80 мг/сут) со «стандартным» режимом (правастатин 40 мг/сут) [5]. Параллельно в исследовании оценивали возможность фторхинолона гатифлоксацина, высокоактивного в отношении Cl. pneumoniae, улучшать прогноз пациентов с ОКС. Через 2 года наблюдения в группе интенсивной терапии аторвастатином комбинированной первичной конечной точки3 достигли 26,3% пациентов из группы правастатина и 22,4% – из группы аторвастатина, что проявилось 16% снижением относительного риска (p=0,005; CI 5–26%). Кривые «конечная точка–время» для аторвастатина и правастатина начали расходиться достаточно рано, на 3–4-м месяце лечения. Анализ по подгруппам выявил преимущество аторвастатина у пациентов с нестабильной стенокардией и ОКС без элевации ST по сравнению с ОКС с элевацией ST у лиц моложе 65 лет и при исходном уровне ХС ЛПНП≥125 мг/дл. Отмечавшаяся тенденция к снижению уровня общей смертности на фоне приема аторвастатина (OR 0,72) не достигла уровня статистической значимости (p=0,07). Средний уровень ХС ЛПНП до включения в исследование составлял в обеих группах 106 мг/дл. На фоне терапии аторвастатином он снизился до 62 мг/дл в группе аторвастатина и до 95 мг/дл в группе правастатина. Необходимо отметить, что, несмотря на то что частота повышения трансаминаз выше 3 норм уровня креатинфосфокиназы (КФК) или развития миалгии не превышала 3,3%, ко 2-му году ввиду развития нежелательных реакций или по другим причинам прием правастатина прекратили 33% пациентов, а аторвастатина – 30,4%. Случаев рабдомиолиза в данном исследовании также не наблюдалось. В фазе Z исследования A to Z проводилось сравнение эффективности ранней интенсивной терапии статинами (симвастатин в дозе 40 мг/сут в течение 1-го месяца, затем 80 мг/сут, n=2262) по сравнению с менее интенсивным режимом (плацебо в течение первых 4 мес, затем симвастатин в дозе 20 мг/сут) у пациентов с ОКС [6]. Период наблюдения составил 6–24 мес. Достигшими первичной конечной точки считались пациенты, перенесшие нефатальный ИМ, инсульт, вторично госпитализированные с диагнозом ОКС, а также умершие по причине заболевания сердечно-сосудистой системы. По завершении исследования оказалось, что более агрессивный режим лечения симвастатином (40/80 мг/сут) не имел статистически достоверных преимуществ. В группе симвастатина 40/80 мг/сут конечной точки достигли 309 (14,4%) пациентов, а в группе плацебо/симвастатин 20 мг – 343 (16,7%) пациента (HR 0,89; CI 0,76–1,04; p=0,14). В отношении снижения на фоне интенсивной терапии риска сердечно-сосудистой смерти наблюдался пограничный уровень статистической достоверности (4,1% против 5,4%, снижение относительного риска на 25%, p=0,05). Такое положение вещей исследователи попытались объяснить отсроченностью эффекта статинов, меньшей, чем ожидали авторы, частотой развития сердечно-сосудистых катастроф в исследуемой популяции, а также частым прекращением приема назначенных препаратов (33%). Следует отметить, что в исследовании A to Z различия в уровнях ХС ЛПНП между изучаемыми группами были меньшими, чем в исследовании PROVE IT-TIMI 22. Несмотря на то что уровень ХС ЛПНП, достигнутый при применении агрессивной гиполипидемической терапии, в обоих исследованиях был одинаковым, средний уровень ХС в группах «стандартной» терапии в исследовании A to Z составил 77 мг/дл по сравнению с 95 мг/дл в группе пациентов, получавших 40 мг правастатина в исследовании PROVE IT-TIMI 22. Таким образом, между 4 и 24 мес средняя разница между достигнутыми в этих группах уровнями ХС ЛПНП составляла примерно 14 мг/дл в исследовании A to Z (относительная разница 18%) и 33 мг/дл в исследовании PROVE IT-TIMI 22 (относительная разница 33%). Такого рода различия могут частично объяснять меньшее снижение относительного риска в достижении первичных конечных точек (11%, N/S, в исследовании A to Z) по сравнению с исследованием PROVE IT-TIMI 22 (16%, p<0,05). Эти наблюдения согласуются с результатами последнего анализа, включенного в NCEP III, в котором постулируется прямая пропорциональная зависимость между степенью снижения ХС KYG и уменьшением сердечно-сосудистого риска. Ответ на вопрос, может ли ряд различий в результатах исследований обусловливаться выбором разных статинов, пока не получен. Например, в исследовании A to Z (симвастатин) в отличие от PROVE IT-TIMI 22 (аторвастатин, правастатин) не отмечалось снижения уровня С-реактивного белка (СРБ) к 30-му дню, в то время как было задокументировано повышение уровня КФК>10 норм у 9 пациентов (0,4%), включая 3 больных с рабдомиолизом (при использовании дозы 80 мг симвастатина). Статины при ОКС: результаты метаанализов Результаты многих крупных и хорошо спланированных рандомизированных исследований, в которых изучали действие статинов при ОКС, за счет недостаточно высокой статистической мощности и актуальности проблемы обусловили необходимость проведения по данной проблематике метаанализов. Мы рассмотрим два метаанализа, опубликованные в журналах "Archives of internal medicine" (2006 г.) [7] и "Heart" (2007 г.) [8]. Метаанализ Hulten и соавт. [7] объединил данные 13 рандомизированных клинических исследований, включавших 17 963 пациента, которым статины назначали в течение 14 дней после госпитализации по поводу ОКС. Ранняя интенсивная терапия статинами статистически достоверно снижала риск смерти и сердечно-сосудистых катастроф на 19%, что было подтверждено данными 2-летнего и более наблюдения. Не было получено четких доказательств того, что степень снижения ХС ЛПНП оказывает влияние на эти результаты. На фоне общего снижения рисков сердечно-сосудистых катастроф не отмечалось снижения риска развития повторного ИМ и сердечно-сосудистой смерти. Анализ кривых выживаемости показывает, что эти позитивные эффекты статинов проявляются между 4 и 12-м месяцами лечения и достигают статистической достоверности к 12-му месяцу. Как и в опубликованном ранее метаанализе [9], в данной работе не выявлено преимуществ статинов в течение первых 4 мес после их назначения, и это можно объяснить длительностью времени, необходимого для развития стойкой стабилизации бляшек при приеме статинов. В более поздний метаанализ Afilalo и соавт. [8] вошли данные 6 наиболее крупных и хорошо спланированных работ (A to Z, PROVE-IT TIMI 22, IDEAL, TNT, VASCULAR BASIS, REVERSAL, всего 110 271 пациентогод), в которых сроки наблюдения превышали 6 мес. Эти исследования включали как пациентов со стабильной стенокардией, так и с ОКС, которым была назначена интенсивная терапия статинами. После проведения статистической обработки данных было показано, что интенсивная терапия статинами, назначенная вскоре после перенесенного ОКС, снижает смертность от всех причин с 4,6 до 3,5% (OR 0,75; 95% CI 0,61–0,93) при периоде наблюдения, превышающем 2 года. Интересно, что у пациентов со стабильной стенокардией интенсивная терапия статинами утрачивала позитивный эффект в отношении снижения общей смертности через 4,7 года (OR 0,99; 95% CI 0,89–1,11). Общее снижение риска развития сердечно-сосудистых катастроф при применении статинов составило 16%, а частотность поступления в госпиталь для лечения сердечной недостаточности сократилось на 28%. Afilaro и соавт. отмечают, что при высоком соотношении эффективность–безопасность высокоинтенсивная терапия статинами сопряжена с ростом уровня «печеночных» трансаминаз выше трех норм (OR 1,96; 95% CI 2,11–6,58), а также с тенденцией к более частому развитию миопатий и рабдомиолиза (OR 1,96; 95% CI 0,50–7,63). Гиполипидемическая терапия при ОКС: официальные рекомендации За счет высокой эффективности в улучшении прогноза пациентов с ОКС и хорошей переносимости статины были признаны международным медицинским сообществом средствами, обязательными для применения при лечении пациентов с ОКС, и внесены в официальные рекомендации. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC, 2007 г.) [10] и Американской коллегии кардиологов/Ассоциации сердца (ACC/AHA, 2007 г.) [11] отмечена необходимость назначения статинов всем пациентам с ОКС при отсутствии противопоказаний вне зависимости от уровня ХС до достижения целевых значений ХС ЛПНП <100 мг/дл. Терапия статинами должна начинаться рано, в течение 1–4 дней после развития ОКС (ESC), или по крайней мере до выписки из клиники (ACC/AHA). В обоих документах отмечается целесообразность использования более интенсивных схем гиполипидемической терапии для достижения уровня ХС ЛПВП <70 мг/дл. В рекомендациях АСС/AHA также отмечается важность оценки липидного профиля в течение 24 ч поступления в госпиталь с диагнозом «ОКС», удачное сочетание со статинами растительных стеролов/станолов (2 г/сут), а также необходимость использовать фибраты или ниацин до терапии статинами при уровне триглицеридов, превышающем 500 мг/дл. За счет чего статины эффективны? Одним из наиболее интересных вопросов представляется раскрытие механизмов эффективности статинов в отношении улучшения прогноза пациентов с ОКС. Учитывая доказанную тесную прямую взаимосвязь степени снижения ХС ЛПНП и снижения риска сердечно-сосудистых катастроф [1], многие авторы, изучавшие статины при ОКС, придают первостепенное значение быстроразвивающимся плейотропным эффектам, не зависящим от снижения ХС ЛПНП [2, 7]. Так, в моделях ex vivo статины вне присутствия частиц ЛПНП снижают тромбообразование за счет снижения уровня PAI-1 при параллельном повышении фактора TPA [12]. В сравнении с эзетемибом (10 мг/сут) симвастатин (10 мг/сут), кроме снижения ХС ЛПНП на 15%, обеспечивает дополнительное улучшение эндотелиальной функции [13]. В работе Link и соавт. назначенный после ОКС розувастатин (20 мг/сут) по сравнению с плацебо оказался способным снижать концентрацию провоспалительных цитокинов TNF-a, IFN-g как в плазме крови, так и в среде со стимулированными T-лимфоцитами уже к 72-му часу. К этому же времени развивалась способность к торможению иммунного ответа, опосредованного Th1. При этом Th2-звено Т-хелперов не было подвержено влиянию розувастатина, и концентрации провоспалительных цитокинов интерлейкина-4 (ИЛ-4) и ИЛ-10 оставались неизменными [3]. Противовоспалительные свойства статинов реализуются и через их способность снижать уровень СРБ – маркера, учитываемого при определении прогноза ИМ по системе TIMI [14]. В исследованиях VASCULAR BASIS [15] и PROVE-IT TIMI 22 [5] аторвастатин в дозе 80 мг/сут быстро снижал уровень СРБ с параллельным снижением уровня сердечно-сосудистых катастроф в течение первых 4 нед. Анализ подгрупп пациентов с наиболее высоким на момент рандомизации уровнем СРБ показал, что у этих больных преимущества статинов наблюдаются уже в первые 7 дней после назначения [16]. Напротив, в исследовании A to Z при применении симвастатина не наблюдалось ни снижения уровня СРБ, ни улучшения краткосрочного прогноза пациентов с ОКС, несмотря на значительное снижение уровня ХС ЛПНП [6]. Наилучший прогноз в исследовании PROVE-IT TIMI 22 и наиболее низкие темпы прогрессирования атеросклероза в исследовании REVERSAL [17] наблюдались у пациентов, достигших параллельного снижения ХС ЛПНП <70 мг/дл и СРБ <10–20 мг/дл. Важно отметить, что прием статинов ассоциируется с лучшим прогнозом не только пациентов, получивших статины уже после диагностированного ОКС, но и больных, принимавших эти препараты до госпитализации с ОКС [18]. По всей видимости, улучшение прогноза у пациентов с ОКС при раннем назначении статинов обусловливается развивающимися достаточно быстро плейотропными эффектами, которые впоследствии «перекрываются» с положительным влиянием на показатели липидного спектра. Положительные свойства статинов определяются не только выраженным гиполипидемическим эффектом, но и недавно открытыми плейотропными свойствами. К настоящему времени описано уже несколько механизмов защитных эффектов статинов у пациентов с пораженными атеросклерозом артериями (коронарными, церебральными и периферическими). В частности, было доказано, что терапия статинами приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки и нормализации функции эндотелия. Кроме того, статины обладают тромболитическим эффектом и ингибируют воспалительные реакции [11]. В исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) оценивались дозозависимые эффекты розува-, аторва-, праваи симвастатина. 6-недельное открытое сравнительное исследование по оценке безопасности и эффективности препарата розувастатин (Крестор) в сравнении с аторвастатином, правастатином и симвастатином у пациентов с первичной гиперхолестеринемией [22]. Был включен 2431 пациент. Все пациенты в течение 6 нед получали лечение розувастатином в дозе 10–40 мг или аторвастатином в дозе 10–80 мг, симвастатином в дозе 10–80 мг и правастатином в дозе 10–40 мг. Результаты исследования доказали наибольший эффект снижения уровня ЛПНП на фоне применения розувастатина. Так, в среднем розувастатин в дозе от 10 до 40 мг снижал уровень ЛПНП на 45,8–55%, в то время как в группе симвастатина это снижение составило 28–45,8%. Проведенное исследование позволило сформулировать следующие выводы: 1) розувастатин в стартовой дозе 10 мг эффективнее, чем аторвастатин в дозе 10–20 мг, симвастатин в дозе 10–80 мг и правастатин в дозе 10–40 мг, снижает уровень ЛПНП; 2) розувастатин значимо увеличивает уровень ЛПВП, 3) розувастатин имеет такой же профиль безопасности, как и остальные статины. Роль стабилизации атеросклеротической бляшки у больного ишемической болезнью сердца (ИБС) трудно переоценить. Ведь именно тромбоз атеросклеротически измененной артерии и служит основным патогенетическим механизмом коронарных катастроф. В этой связи следует привести данные исследования ASTEROID, в котором изучалась роль розувастатина на течение атеросклероза коронарных артерий с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) [23]. Организаторы исследования решили выяснить, способствует ли розувастатин уменьшению размеров атеросклеротической бляшки коронарных артерий. Привычной является оценка коронарографии как «золотого стандарта» диагностики ИБС. Однако применение ангиографических методик порой дает ложноположительные или ложноотрицательные результаты. Дело в том, что оценка атеросклеротической бляшки с помощью количественной ангиографии основана на измерении степени сужения просвета артерии. Однако в тех случаях, когда бляшка не выступает в просвет сосуда, ангиография не всегда служит надежным источником информации о состоянии стенки коронарной артерии. С помощью ВСУЗИ можно получить непосредственное изображение стенки артерии, послойно оценить просвет сосуда, размер и структуру бляшки. ASTEROID – открытое многоцентровое исследование влияния розувастатина на течение атеросклероза коронарных артерий с использованием ВСУЗИ у пациентов, которым была выполнена коронарография. В исследовании приняли участие 507 пациентов из 53 центров, которым до начала терапии было проведено ВСУЗИ. Пригодными для статистического анализа были признаны результаты 349 пациентов, которым ВСУЗИ выполнялось повторно по окончании исследования. Согласно критериям протокола просвет исследуемой коронарной артерии должен быть сужен не более чем на 50% на протяжении не менее чем 40 мм сегмента. Оценивали изменение общего объема бляшки на протяжении всего сегмента, изменение уровня липидов и липопротеинов по сравнению с исходным уровнем, а также изменение абсолютного и относительного размеров бляшки до и после лечения. Оказалось, что у 4 из 5 пациентов отмечалось уменьшение выраженности атеросклеротического процесса по значениям объема бляшки в наиболее пораженном подсегменте и нормализованному общему объему атеросклеротической бляшки. Уменьшение размеров бляшки сочеталось со значительным уменьшением уровня ХС ЛПНП (на 53%) и выраженным повышением уровня ХС ЛПВП (на 15%). Следовательно, в отношении уровня ХС ЛПНП полностью справедлив девиз: «Чем ниже – тем лучше», так как анализ результатов исследования ASTEROID и предшествующих исследований с использованием ВСУЗИ подтверждает наличие прямой корреляции между снижением уровня ХС ЛПНП и уменьшением размеров атеросклеротической бляшки. Такая зависимость особенно актуальна для врачей и пациентов нашей страны, поскольку все еще низок процент больных, которые имеют возможность получить хирургическое лечение по поводу коронарной болезни. Следовательно, ведение таких пациентов ложится на плечи поликлинического врача на долгие годы. В подобных условиях лечение эффективным, хорошо переносимым статином, таким как розувастатин, служит необходимым условием улучшения прогноза пациентов с ИБС.

About the authors

O. M Drapkina

Ya. I Ashikhmin

References

Supplementary files