Konservativnoe lechenie khronicheskikh gnoynykh srednikh otitov: nisha sovremennykh makrolidov v konservativnom lechenii khronicheskikh srednikh otitov

Full Text

Хронический гнойный средний отит (ХГСО) – серьезное заболевание с наличием бактериальной инфекции в среднем ухе. Как правило, это следствие нелеченого острого среднего отита, особенно в первые 5 лет жизни, когда сформировавшиеся противоспалительные изменения в слизистой оболочке и структурах среднего уха способствуют хронизации процесса. ВОЗ [1] дает следующее клиническое определение ХГСО: наличие постоянного отделяемого из уха через перфорацию в барабанной перепонке более 2 нед. Обычно без адекватного лечения хронический отит характеризуется наличием гнойного отделяемого в течение месяцев и даже лет и приводит к деструкции костных структур среднего уха и прогрессирующему снижению слуха. Несмотря на применение антимикробной терапии, ХГСО остается основной причиной нарушений слуха [1]. Кроме того, этот процесс может сопровождаться такими серьезными инфекционными осложнениями, как мастоидит, менингит и абсцесс мозга, а также тромбозы синусов. Большое число анатомических структур претерпевают изменения при каждом обострении ХГСО. Именно угрозой этих осложнений, необходимостью сохранения анатомических структур диктуется необходимость соблюдения строгого алгоритма диагностики и лечения этого заболевания. Нельзя забывать, что ХГСО – мультифакторное заболевание [2]. Различные агенты – бактерии, вирусы, грибы и др. – могут вызывать разные реакции слизистой оболочки среднего уха, ведущие к развитию ХГСО. Роль вируса как этиологического фактора минимальна. Противовирусные антитела очень редко находят в отделяемом из уха при секреторных отитах [3]. Скорее всего, вирус способствует инфицированию уха, парализуя мукоцилиарный транспорт (МЦТ), снижая очистительную способность слуховой трубы. При ХГСО, как правило, нарушена тубарная функция [4]. Переходу острого воспаления в развитие перфорации могут способствовать узкий костный отдела слуховой трубы, патология носоглотки (анатомическая узость носоглотки, аденоидные вегетации, искривление носовой перегородки, гипертрофический ринит). В настоящее время характер микрофлоры при ХГСО резко отличается от флоры, высевающейся в 1950-е годы. Это связано с широким внедрением мощных антибактериальных препаратов и нерациональной антибиотикотерапией. На смену гемолитическому стрептококку пришли следующие аэробы: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Ptoteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa (47,6%) [5]. Синегнойная палочка часто вызывает деструктивные процессы тканей уха, способствует развитию холестеатомы. Наличие анаэробных микроорганизмов, таких как Bacterioides, Peptostreptococcus, Proprionibacterium [6], обусловлено нарушением циркуляции воздуха и снижением парциального давления кислорода при хороших условиях для размножения бактерий. Роль анаэробов увеличивается при длительном анамнезе, так как возможность образования замкнутых пространств в этом случае больше. Сложность лечения ХГСО, вызванного грамотрицательной флорой или анаэробами, заключается в том, что у этих микроорганизмов существует природная устойчивость к большинству применяемых антибиотиков в отличие от грамположительной флоры. При отсутствии грамположительной флоры успешно развиваются и грибы. Этому способствуют не только антибиотики: свой вклад вносят кортикостеродная терапия и цитостатики. Среди грибов преобладают Aspergillus и Candida [7]. Наряду с этим в культурах содержимого среднего уха у 30–50% больных не выявлено роста патогенных бактерий. Это доказывает, что признаки и симптомы воспаления могут присутствовать даже в случае устранения бактерий за счет антибиотиков или защитных механизмов организма [8]. Важнейшим защитным механизмом среднего уха является МЦТ. Так, Д.И.Тарасов и соавт. считают: «В первую очередь клиренс (очищение) барабанной полости осуществляется мукоцилиарной системой, ее слизистой оболочкой и слизистой оболочкой слуховой трубы, а также функцией слуховой трубы в целом» [4]. Мукоцилиарная система – это респираторный эпителий, который обеспечивает транспорт с помощью секреции слизи и направленного движения ресничек мерцательного эпителия. Эта система очищает среднее ухо от инородных микротел, обломков собственных клеток, микробов и экссудата. При воспалении нагрузка на эту систему резко возрастает. Совокупность перечисленных причин и условий может привести к развитию хронического воспаления среднего уха, при котором могут возникнуть следующие патоморфологические процессы: гиперплазия слизистой оболочки, увеличение количества серомукозных желез, инфильтрация клеток хронического воспаления (лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов, нейтрофилов). Морфологические изменения коррелируют с длительностью заболевания, локализацией и размером перфорации. При длительности заболевания более 10 лет участки катарального воспаления чередуются с участками склерозированной слизистой оболочки. При этом нередко подушкообразная слизистая оболочка прикрывает расположенную глубже гиалинизированную зону мукопериоста, измененную по типу тимпаносклеротической бляшки. Тимпаносклеротическая бляшка под микроскопом – довольно плотное образование, а на ощупь она сравнимым с тонкой костью. Развитие мукозита идет в направлении медленного нарастания фиброзирования слизистой оболочки в форме склероза-гиалиноза [4]. На ранних стадиях при анамнезе от 3 до 5 лет морфологическая картина ХГСО имеет большое сходство с таковой катарального воспаления слизистой оболочки носа, описанной В.П.Быковой [9]. При обострениях наблюдаются выраженный отек слизистой оболочки, гиперсекреция покровного эпителия, полипозные изменения собственной пластинки. В период ремиссии на первый план выступает лимфоидно-плазмоцитарная инфильтрация слизистой оболочки или отмечаются очаговые скопления лимфоцитов вокруг мелких сосудов и лимфатических фолликулов. В.П.Быкова отметила наличие биогенных аминов типа серотонина и катехоломинов при воспалении среднего уха, которые присутствуют и при катаральном воспалении слизистой оболочки носа [10]. Сходство мукозита и катарального воспаления слизистой оболочки носа и оклоносовых пазух выражается и в характере секреции. В секрете выявляются сульфои сиаломуцины, а также гликопротеиды. По мнению Д.И.Тарасова и О.К.Федоровой, сходство гистохимической характеристики муцинов слизистой оболочки среднего уха и носа, а также околоносовых пазух объясняется тем, что покровный эпителий слизистой оболочки среднего уха имеет общий гистогенетический источник и служит продолжением респираторного эпителия носоглотки. Учитывая это, можно предположить сходство и в других механизмах патогенеза хронического воспаления слизистой оболочки респираторного типа, расположенного в разных местах. Патогенез хронического воспаления слизистой оболочки респираторного типа мало изучен, но хорошо известно, что этот патологический процесс вызывается не единственным механизмом и представлен многими клиническими вариантами. Известны несколько факторов внешней среды, такие как бактерии, грибы, вирусы и другие антигены, которые могут инициировать хронизацию воспаления верхних дыхательных путей. Следует отметить, что они те же, что и при ХГСО. Кроме того, ответ организма-хозяина (пациента) на эти антигены может быть разным. Один и тот же агент может вызывать разные результаты в зависимости от реакции организма пациента, которые изменяются под воздействием предрасполагающих факторов, таких как астма, аллергия и врожденные нарушения иммунной системы. Гистопатология хронического воспаления слизистой оболочки респираторного типа характеризуется ее гиперплазией, повышением количества слизистых желез и замещением цилиарного эпителия клетками чешуйчатого эпителия. Кроме того, происходит инфильтрация клетками воспаления, таких как лимфоциты, плазматическими клетками, эозинофилами и нейтрофилами [11]. Запускается порочный круг патогенеза хронического воспаления слизистой оболочки респираторного эпителия: воспаление слизистой оболочки вызывает ее отек, блок соустий околоносовых пазух, нарушение дренажа и застой секрета в околоносовых пазухах, которые в свою очередь поддерживают процесс воспаления. Воспалительный ответ достаточно хорошо описан на клеточном уровне. Стимуляция клеток верхних дыхательных путей чужеродными клетками, такими как липополисахариды (элемент клеточной стенки только грамотрицательных бактерий), приводит к образованию провоспалительных молекул от цитокинов до хемокинов. Один из них, интерлейкин-8 (ИЛ-8) – мощный нейтрофильный хемоаттрактант (заставляет нейтрофилы мигрировать в область воспаления или повреждения), основной цитокин, вызывающий хронический риносинусит (РХС) [20]. При хроническом воспалении присутствуют следующие медиаторы воспаления: ИЛ-8, медиатор, вызывающий хемотаксис нейтрофилов. Причем концентрация ИЛ-8 может быть значительно выше, чем при аллергическим воспалении. Повышен уровень большинства других цитокинов и хемокинов при ХРС по сравнению с контрольными тканями. Среди них ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли, ИЛ-3, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов, фактор межклеточной адгезии молекул-1, также CD-54, b-трансформирующий фактор роста [12]. Лечение ХГСО Консервативное лечение ХГСО представляет собой серьезную проблему. Основная трудность – это стереотипы мышления, которые были заложены в сознание большинства врачей учебными материалами прошлого века. Ведь многие традиционные методики не пересматривались многие годы и остались незыблемыми постулатами, не подверженные достоверными исследованиями их эффективности. По этой причине в современных условиях необходимо расставить акценты с точки зрения доказательной медицины. Консервативное лечение хронического среднего отита правомерно только в отношении хронического среднего отита с выделениями. Это может быть обострение ХГСО, мукозит (хронический экссудативный процесс). В то же время консервативное лечение следует рассматривать только как предоперационную подготовку, так как каждое обострение приводит к фиброзным изменениям в среднем ухе. При длительной отложенности операции последствия ХГСО способствуют утрате возможности получения максимального функционального эффекта от слухоулучшающей хирургии даже при малых нарушениях звукопроводящей системы среднего уха (например, мезотимпаните). После ликвидации обострения проводится тимпанопластика или совмещение санирующего этапа с тимпанопластикой [13]. Консервативное лечение при наличии холестеатомы, заключающееся в промывании полостей среднего уха, не всегда обосновано, так как стимулирует рост эпидермиса и способствует распространению холестеатомы в более глубокие отделы. Консервативное лечение ХГСО (предоперационную подготовку) проводят, как правило, на амбулаторном этапе. До момента госпитализации всем больным показаны следующие лечебные процедуры: 1) терапевтический маневр Вальсальвы для выталкивания отделяемого в слуховой проход; 2) регулярный туалет уха с помощью промывания и подсушивания; 3) местная антибактериальная терапия. Тщательный туалет уха с последующим промыванием физиологическим раствором или раствором антибактериального препарата. Такое промывание сочетает в себе механическое удаление отделяемого и местное воздействие антибактериального препарата на воспаленные ткани. Если в течение 2–3 дней лечения обострение не устраняется, а, более того, появляются такие симптомы, как боль, нависание задневерхней стенки наружного слухового прохода или общемозговые симптомы, то в этой ситуации необходимо принимать неотложные хирургические меры. Использование антибиотиков с целью ликвидации обострения ХГСО, подготовки к операции на ухе или, целью профилактики осложнений после тимпанопластики является спорным вопросом и часто решается в соответствии с индивидуальными предпочтениями. Во многих публикациях рекомендуют системное применение антибиотиков, тогда как глубоких исследований по местному применению антибиотиков очень мало [14]. Доказательным основанием для предлагаемого алгоритма консервативного лечения ХГСО явился системный анализ публикаций, касающихся методов консервативного лечения ХГСО с 1966 по 1996 г. [14], обновленный в 2005 г. и не имеющий аналогов до настоящего времени. В данный метанализ отбирали рандомизированные исследования по эффективности лечения больных с обострениями ХГСО. Были отобраны 24 исследования, в общей сложности включавшие 1660 пациентов. Основные результаты метанализа 1. Местное лечение антибактериальными препаратами или антисептиками, сопровождающееся тщательным туалетом, более эффективно устраняет оторею, чем отсутствие лечения или только туалет уха. 2. Топическое лечение антибактериальными препаратами или антисептиками более эффективно, чем системная антибактериальная терапия. 3. Комбинированная топическая и системная антибактериальная терапия не является более эффективной, чем топическая антибактериальная терапия. 4. Топическое применение хинолонов эффективнее, чем использование других антибактериальных препаратов. Таким образом, системная антибактериальная терапия при обострении ХГСО показана только при подозрении на развитие осложнений. Даже сухое ухо с перфорацией барабанной перепонки представляет собой хирургическое поле, в асептике которого нельзя быть уверенным. Вне зависимости от наличия или отсутствия гноетечения, у 20% больных выявляют изолированные патогены, слабо реагирующие на обычную системную антибактериальную терапию. Именно поэтому такие операции относятся к «условно-обсемененным» и требуют предоперационной подготовки и периоперационной антибиотикопрофилактики [14]. Предоперационная подготовка может составлять 10-дневный курс введения ушных капель. В настоящее время на фармакологическом рынке представлено много ушных капель, которые, как правило, представляют собой раствор антибиотика для местного применения, иногда в сочетании с кортикостероидным гормоном. Необходимо помнить о том, что многие из них содержат антибиотики аминогликозидного ряда (гентамицин, фрамицетина сульфат, неомицина сульфат). Данные по изучению проницаемости мембран улитки в экспериментах на животных доказывают возможность ототоксического действия аминогликозидов на внутреннее ухо при транстимпанальном введении [31]. По этой причине от применения капель, содержащих аминогликозиды, при наличии перфорации барабанной перепонки следует отказаться. Их используют только при наружном и остром среднем отите без перфорации барабанной перепонки. Что же касается капель, которые содержат рифамицина натриевую соль, норфлоксацин или ципрофлоксацин, то они являются в настоящее время единственными ушными каплями, которые можно безопасно применять при перфоративном среднем отите. Итак, при ХГСО, как и в перфоративной стадии острого среднего отита, возможно введение в барабанную полость только тех ушных капель, которые не содержат ототоксичных агентов. Это Нормакс, Отофа и Ципромед. Важнейшее значение при среднем отите имеет незамедлительнее начало лечения и правильно подобранная терапия, что возможно только при правильной диагностике. Диагностика и лечение отитов, особенно в детском возрасте, является сложной и ответственной задачей. Правильное планирование лечения, комбинирование топических препаратов, антибактериальная терапия и при необходимости миринготомия предотвращают формирование антибиотикорезистентности микроорганизмов и развитие осложнений. Как определить длительность консервативного лечения? Она зависит от длительности и характера воспалительного процесса до лечения и выраженности осложнений. Чем длительнее обострение, тем дольше должен быть курс местных антибактериальных капель. Однако такой курс не должен превышать 10 дней. В некоторых случаях при сохранении патологических выделений через перфорацию барабанной перепонки одной местной терапии для предоперационной подготовки может быть недостаточно. Такие случаи называют «трудными» обострениями. Невозможность справиться с ними и добиться периода ремиссии приводит к тому, что таким пациентам отказывают в плановой тимпанопластике, так как согласно классическим канонам, необходим период без обострений не менее 6 мес. Еще раз напомним, что происходит в патогенезе ХГСО: при воздействии агентов-индукторов (вирусы, бактерии, грибы) при определенных анатомических условиях и состоянии организма пациента возникает гиперплазия слизистой оболочки, увеличение количества серомукозных желез, инфильтратов воспалительных клеток-лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов, нейтрофилов. Многочисленные клетки хронического воспаления слизистой оболочки респираторного эпителия продуцируют медиаторы хронического воспаления. Повышен уровень ИЛ-8, причем он в несколько раз выше, чем при аллергическом воспалении. Повышен уровень и большинства других цитокинов и хемокинов при ХРС по сравнению с контрольными тканями. Среди них ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли, ИЛ-3, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов, фактор межклеточной адгезии молекул-1, CD-54 и b-трансформирующий фактор роста [12]. Существуют данные о том, что определенные антибиотики, например пенициллин, могут подавлять местную продукцию иммуноглобулинов слизистой оболочки среднего уха [15]. При раннем введении антибиотиков развитие местной иммунной защиты задерживается. Это объясняют снижением продукции антител при недостаточном антигеном раздражении из-за отсутствия инфекционного агента. Недостатками ранней системной антибиотикотерапии являются угнетающее действие на иммунную защиту, способствующее бактериальной резистентности и суперинфицированию, токсическое действие на внутреннее ухо, аллергизирующее действие на слизистую оболочку среднего уха. Антибиотики не всегда позволяют прервать воспалительный процесс в среднем ухе, который может продолжаться в «стерильных условиях» или в условиях вторичной инфекции. Однако учитывая все перечисленное, можно считать целесообразным применение современных макролидов в низких дозах из-за многообразия их уникальных эффектов. Кроме антибактериального эффекта, макролиды обладают выраженным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Причем противовоспалительный эффект развивается раньше, чем антибактериальный, и при отсутствии идентифицируемого бактериального агента, а иммуномодулирующий эффект приводит к модификации иммунного ответа, а не к антибактериальному воздействию [16]. Каким образом макролиды могут быть посредниками противовоспалительных эффектов? Механизмы действия Макролиды снижают уровень противовоспалительных медиаторов, замедляют хемотаксис нейтрофилов, адгезию лейкоцитов, окислительные процессы и апоптоз [17-19]. Уровень ИЛ-8 может снижаться in vitro в зависимости от дозы кларитромицина [19]. Аналогичное снижение уровня ИЛ-8 можно наблюдать при лечении с применением преднизолона [21]. В обмен на нейтрофильную инфильтрацию макролиды способны снижать уровень ИЛ-8 во многих клетках, прерывая процесс рекрутирования нейтрофилов путем разрушения разных видов клеток, которые в них участвуют, а значит и дальнейший путь воспаления при хронических болезнях дыхательных путей. Из группы современных макролидов некоторые преимущества имеет кларитромицин. Его иммуномодулирующий эффект заключается в повышении фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов, увеличение активности Т-хелперов, снижение не только уровня ИЛ-8, но и других маркеров хронического воспаления, таких как CD 68, активности эозинофилов (EG2), эластазы, уровня ИЛ-6, фактора некроза опухоли, снижение содержания эозинофилов [32]. Кроме того, кларитромицин имеет преимущества по сравнению с другими препаратами этой группы. Наибольший индекс пенетрации кларитромицина достигается в тканях и секретах респираторного тракта. Его концентрации в бронхиальном секрете в 3,1 раза, в экссудате среднего уха – в 8,82 раза, в легочной ткани – в 28,7 раза, в миндалинах – в 331 раз и в слизистой оболочки носа – в 27,5 раза превышают плазменные. Снижение уровня других цитокинов показано при терапии макролидами in vitro, включая ИЛ-5, GM-CSF и b-трансформирующий фактор роста. Кроме того, концентрации противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10, и в зависимости от ситуации ИЛ-1 и ИЛ-6 снижаются in vitro после экспозиции макролидов [22]. Ядерный фактор kB (NF-kB) – ключевой ядерный копирующий фактор, который приводит к повышающей регуляции воспалительного процесса. Он контролирует активацию многочисленных цитокинов и адгезии молекул [23]. Miyanohara и соавт. исследовали активность кларитромицина на культурах эпителиальных клеток человека и фибробластах, содержащихся в назальных полипах [24]. Авторы высказали предположение о том, что кларитромицин может уменьшать экспрессию ИЛ-1 путем подавления активации NF-kB. Макролиды демонстрируют аккумуляцию внутри воспалительных клеткок в концентрациях, в несколько сот раз превышающих таковые в межклеточных пространствах. Это предполагает накопление макролидов в очаге воспаления больше, чем в физиологических условиях, т.е. в условиях in vivo [25]. Кроме противоспалительных и антибиотических эффектов, макролиды обладают эффектами на мукоцилиарный клиренс и продукцию слизи слизистой оболочкой. Макролиды снижают гиперсекрецию бокаловидных клеток, улучшают МЦТ, изменяют вязкость и эластичность секрета отделяемого [26–29]. Некоторые микроорганизмы, например P. aerugenosa, резистентны к прямому антибактериальному действию макролидов. Макролиды демонстрируют аттенуацию воздействия некоторых вирулентных факторов, продуцируемых P. aerugenosa, нарушают структуру и функцию биопленок, формируемых P. aeru-genosa [30]. Таким образом, теоретически макролиды имеют нишу для системного применения в консервативном лечении ХГСО из-за способности угнетать продукцию ИЛ-8, снижения рекрутирования нейтрофилов, широкого противовоспалительного действия, превышения эффекта in vivo над in vitro за счет накапливания в воспалительных клетках в концентрациях, превышающих в несколько сот раз таковые в экстрацеллюлярной жидкости, снижения гиперсекреции бокаловидных клеток, улучшения мукоцилиарного транспорта, нарушения структуры и функции биопленок, формируемых P. aerugenosa. Однако необходимо подтвердить теоретические возможности данной группы препаратов результатами клинических исследований эффективности их применения при лечении хронического воспаления слизистой оболочки респираторного типа. Из-за нерациональной антибиотикотерапии следует снова вернуться к отрицательному значению постулата отечественной литературы – об обязательном выполнении тимпанопластики на сухом ухе в течение 6 мес. Это дезориентирует врачей поликлиник, которые неоправданно долго проводят консервативную терапию среднего отита с применением антибиотиков, хотя она уже не эффективна [4]. Итак, основным методом лечения ХГСО является отохирургия. Для ликвидации обострений процесса и для предоперационной подготовки уха независимо от наличия отделяемого наиболее эффективны и безопасны следующие процедуры: – обязательный предварительный тщательный туалет наружного слухового прохода; – промывание среднего уха раствором ципрофлоксацина; – последующее местное применение капель (Нормакс, Ципромед, Отофа); – курс системного применения макролидов (кларитромицин). Цель хирургического лечения – санация, восстановление анатомической целостности среднего уха, предотвращение проникновения инфекции в среднее ухо извне, восстановление функции.

About the authors

S. Ya Kosyakov

I. B Angotoeva

References

Supplementary files