Novye vozmozhnosti kombinirovannoy terapii arterial'noy gipertenzii: amlodipin + valsartan

Abstract

Комбинированная терапия артериальной гипертензии (АГ) давно не мода, а необходимость. Действительно, по результатам клинических исследований последних лет, для достижения целевого уровня артериального давления (АД) в среднем требуются 2–3 препарата. Об этом же свидетельствуют и данные реальной клинической практики во всех развитых и развивающихся странах мира. К сожалению, несмотря на признание медицинской общественностью необходимости комбинированной терапии у большинства пациентов с АГ, в особенности у лиц с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, пациентов с сахарным диабетом (СД), метаболическим синдромом, сопутствующими клиническими состояниями, частота достижения целевого уровня АД остается невысокой.Одним из наиболее эффективных методов улучшения контроля АГ является использование комбинированной антигипертензивной терапии. Первая фиксированная комбинация АК амлодипина и БРА валсартана (препарат Эксфорж, «Новартис Фарма», Швейцария) обеспечивает воздействие на два ключевых механизма повышения АД – вызывает мощную вазодилатацию и контролирует повышенную активность РААС.

Full Text

Комбинированная терапия артериальной гипертензии (АГ) давно не мода, а необходимость. Действительно, по результатам клинических исследований последних лет, для достижения целевого уровня артериального давления (АД) в среднем требуются 2–3 препарата. Об этом же свидетельствуют и данные реальной клинической практики во всех развитых и развивающихся странах мира. К сожалению, несмотря на признание медицинской общественностью необходимости комбинированной терапии у большинства пациентов с АГ, в особенности у лиц с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, пациентов с сахарным диабетом (СД), метаболическим синдромом, сопутствующими клиническими состояниями, частота достижения целевого уровня АД остается невысокой [1, 2]. Почему это происходит? Если обратиться к статистическим данным, то истинно резистентная АГ стоит на одном из последних мест среди причин недостижения целевого уровня АД. Наиболее же частыми причинами являются переоценка значения диастолического АД (ДАД), недооценка значения систолического АД (САД), игнорирование стратегии общего сердечно-сосудистого риска, недооценка модификации образа жизни, боязнь увеличивать дозу, боязнь чрезмерного снижения АД, редкое применение комбинаций или использование неэффективных комбинаций, т.е «врачебная инертность» [3–5]. При этом хорошо известно, что для достижения основной цели лечения больного АГ, т.е. максимального снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности, необходимо снижение АД до целевого уровня. Почему же врачи неоправданно редко используют комбинированную терапию? Одним из объяснений может быть вера врачей в возможности подбора препарата, индивидуально подходящего конкретному пациенту, желание «оградить» больного от ненужного ему лекарства. Это касается как эффективности, так и переносимости. Однако этот подход нередко оказывается трудоемким и часто разочаровывающим и врача, и пациента, в особенности, если речь идет о пациенте с АГ II–III степени (АД≥160/100 мм рт. ст.), с сопутствующими клиническими состояниями (СД, метаболический синдром, инфаркт миокарда, инсульт и др.). Очевидно, что в этих случаях комбинированная терапия незаменима. Компоненты комбинированной терапии воздействуют сразу на несколько патогенетических звеньев повышения АД. За счет этого суммируется и даже потенцируется гипотензивный эффект. К достоинствам комбинированной терапии можно отнести также возможность быстрее нормализовать АД, уменьшение риска развития нежелательных явлений. Использование фиксированных комбинированных препаратов увеличивает приверженность пациентов лечению и уменьшает его стоимость [6]. Фиксированные комбинированные препараты используются в клинической практике более 40 лет. Первые из них, появившиеся в 1960-е годы, включали производные раувольфии (резерпин), клонидин и гидрохлоротиазид (ГХТЗ) либо представляли собой сочетание тиазидного и калийсберегающего диуретиков. В 1970-х годах их место заняли комбинации бета-адреноблокатора (БАБ) либо препарата центрального действия с диуретиками, как правило, в высоких дозах. В дальнейшем доза диуретика в составе фиксированных комбинированных препаратов уменьшилась до 12,5–25 мг ГХТЗ. Согласно последним рекомендациям ESH/ESC комбинация тиазидного диуретика и БАБ остается возможным вариантом лечения, однако ввиду негативного влияния на метаболизм не следует комбинировать препараты этих классов у пациентов с метаболическим синдромом и высоким риском развития СД [6]. К рациональным согласно этим рекомендациям относят следующие комбинации препаратов: • тиазидный диуретик и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); • тиазидный диуретик и блокатор рецепторов ангиотензина (БРА); • антагонист кальция (АК) и ингибитор АПФ; • АК и БРА; • АК и тиазидный диуретик; • БАБ и дигидропиридиновый АК. Все перечисленные рациональные комбинации препаратов существуют в виде фиксированных комбинаций. До недавнего времени исключением являлась комбинация АК и БРА. В конце 2007 – начале 2008 г. в арсенале антигипертензивных средств появилась новая фиксированная комбинация, включившая двух лидеров лечения АГ, – АК амлодипин и БРА валсартан, сочетающая высокую гипотензивную эффективность, отличный профиль безопасности и переносимости, а также хорошую изученность в крупных международных исследованиях каждого из компонентов. Рациональная комбинация: АК и БРАII Комбинация АК и БРА имеет ряд преимуществ (см. таблицу). В первую очередь за счет воздействия на разные механизмы повышения АД данная комбинация обеспечивает более выраженное снижение АД и быстрейшее развитие гипотензивного эффекта. АК препятствуют входу кальция в гладкомышечные клетки сосудов и в результате обеспечивают выраженную дилатацию резистивных сосудов. При этом развивается компенсаторная активация симпатоадреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Одним из проявлений этого феномена является увеличение частоты сердечных сокращений. БРА оказывает оптимальное снижение повышенной активности РААС за счет блокады рецепторов к ангиотензину II типа 1. Это приводит к вазодилатации, увеличению выведения натрия и жидкости из организма. Помимо того, БРА блокируют негативные эффекты вызванной АК активации САС и РААС, т.е. контррегуляторных механизмов повышения АД. Комбинированное применение АК и БРА приводит к быстрому и выраженному снижению уровня АД. Большинство БРА и АК II–III поколения обеспечивает гипотензивное действие в течение 24 ч, что позволяет контролировать АД в ранние утренние часы, сохранять естественный суточный ритм АД и улучшать его профиль при недостаточном ночном снижении, а также принимать препараты 1 раз в сутки [7]. Немаловажны органопротективные свойства АК и БРА. АК улучшают эластические свойства аорты и ее ветвей. В свете общепризнанной в наши дни концепции сердечно-сосудистого континуума важным критерием оценки эффективности антигипертензивного препарата является его влияние на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ). В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях была показана способность АК вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда [8]. По данным ряда мета-анализов, АК занимают одно из лидирующих мест в ряду препаратов с максимально выраженным кардиопротективным эффектом [9, 10]. АК обладают позитивным влиянием на состояние церебральных и коронарных артерий (антиатеросклеротический эффект), церебральное кровообращение, а также оказывают некоторое нефропротективное действие [11]. Результаты метаанализа 53 исследований с участием больных СД и 26 исследований с участием больных с нормальным углеводным обменом показали, что АК, независимо от группы, обладают способностью уменьшать протеинурию у больных с экскрецией белка с мочой менее 0,5 г/сут [12]. Органопротективные свойства БРА также хорошо изучены. В нескольких исследованиях показана способность БРА уменьшать выраженность ГЛЖ у больных АГ [13–15], а также оказывать кардиопротективное действие у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и перенесенным инфарктом миокарда [16, 17]. Препараты этой группы обладают отчетливым нефропротективым действием, причем у пациентов с начальными (микроальбуминурия) [18], умеренными (протеинурия) [19] и выраженными признаками нарушениями функции почек [20, 21]. В ряде исследований показана способность БРА оказывать церебропротективный эффект, т.е. предотвращать развитие первичного и/или повторного инсульта [13, 22, 23]. Одним из возможных механизмов действия является позитивное влияние БРА на состояние микроциркуляции [24, 25]. Безусловно, очевидным преимуществом АК и БРА является метаболическая нейтральность препаратов обеих групп. В некоторых исследованиях включение АК в схему лечения уменьшало риск новых случаев СД [26, 27]. БРА уменьшают инсулинорезистентность [28], снижают уровень триглицеринов и холестерина липопротеинов низкой плотности [29], а также уменьшают вероятность развития новых случаев СД. Более того, по данным некоторых работ, БРА имеют в этом отношении преимущества даже перед метаболически благоприятным АК [30, 31]. Амлодипин Амлодипин представляет собой АК дигидропиридиного ряда III поколения по классификации T.Toya-Oka и W.Nayler. Его характеризуют высокая биодоступность, достигающая 90%, длительный период полувыведения (35–50 ч) и, следовательно, большая продолжительность действия, позволяющая принимать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин отличается высокой тканевой селективностью, т.е. его эффект на гладкомышечные клетки сосудов в 80 раз превышает воздействие на кардиомиоциты. За счет этого амлодипин вызывает выраженное снижение общего периферического сосудистого сопротивления и практически не влияет на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость [32]. Амлодипин является одним из самых изученных представителей класса АК. К числу наиболее интересных и показательных исследований, в которых участвовал амлодипин, следует отнести PREVENT, CAMELOT, ALLHAT, ELSA, VALUE и ASCOT-BPLA. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование PREVENT включило 825 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и признаками коронарного атеросклероза по данным ангиографии. В течение 3-летнего наблюдения не было отмечено достоверных различий по первичной конечной точке (динамика ангиографических изменений коронарных артерий). Тем не менее в группе амлодипина наблюдалось достоверное уменьшение темпов прогрессирования атеросклероза (толщина комплекса интима–медиа). Кроме того, отмечено достоверное снижение риска госпитализаций по причине ХСН и стенокардии на 35%, потребности в операциях реваскуляризации – на 33% [33]. В двойное слепое рандомизированное исследование CAMELOT был включен 1991 пациент с ангиографически подтвержденной ИБС (стеноз >20%). В течение 24 мес пациенты получали плацебо, эналаприл или амлодипин. За период наблюдения в группе приема амлодипина по сравнению с плацебо отмечено достоверное снижение риска комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистые события) на 31% (p=0,003), снижение потребности в коронарной реваскуляризации – на 27% (p=0,03), госпитализации по причине стенокардии – на 42% (p=0,002). Субанализ подгруппы, включившей 274 пациента, у которых состояние коронарного атеросклероза оценивали с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования, показал достоверное прогрессирование атеросклероза в группе плацебо, тенденцию к прогрессированию в группе эналаприла, и только среди пациентов, принимавших амлодипин, прогрессирования заболевания не наблюдалось [34]. Целью исследования ALLHAT, одного из наиболее часто цитируемых, являлся сравнительный анализ влияния трех разных режимов лечения (основанных на амлодипине, лизиноприле и хлорталидоне) на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ. В исследование были включены более 30 000 пациентов, период лечения в среднем составил около 5 лет. Оставив без внимания нюансы и длительные дискуссии вокруг данного исследования, отметим лишь, что по влиянию на сердечно-сосудистый прогноз амлодипин оказался сопоставимым с ИАПФ лизиноприлом, а по ряду позиций превзошел последний. Важно и то, что исследование показало необходимость частого назначения комбинированной терапии (среднее количество препаратов в группах амлодипина, лизиноприла и хлорталидона составило 1,9, 2,0 и 1,8), при том, что целевой уровень АД был достигнут у 66,3, 61,2 и 68,2% пациентов соответственно [35]. Важные результаты были получены еще в одном исследовании, ASCOT-BPLA, включившем 19 257 пациентов с АГ. В нем сравнивали фактически два варианта комбинированной терапии – на основе амлодипина (с добавлением ИАПФ периндоприла) и на основе БАБ атенолола (с добавлением тиазидного диуретика). В группе пациентов, принимавших комбинацию амлодипина и периндоприла, отмечено достоверное снижение смертности от любой причины на 11% (p=0,0247), сердечно-сосудистой смертности – на 24% (p=0,001), фатального и нефатального инсульта – на 23% (p=0,003). В этой группе отмечено и уменьшение частоты развития новых случаев СД на 30% [27, 36]. Субисследование ASCOT-CAFE привлекло внимание к проблеме центрального аортального давления и жесткости магистральных артерий. Показано, что в группе приема амлодипина/периндоприла центральное аортальное систолическое давление было достоверно ниже на 4,3 мм рт. ст., а центральное аортальное пульсовое давление – на 3,0 мм рт. ст. Валсартан Валсартан является селективным и неконкурентным блокатором рецепторов 1-го типа ангиотензина (АТ1-рецепторов). Он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–4 ч после приема внутрь; в эти же сроки проявляется антигипертензивный эффект препарата. Длительный период полувыведения (около 9 ч), а также прочная связь с АТ1-рецепторами обеспечивает 24-часовое поддержание эффекта, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. В многочисленных клинических исследованиях доказан выраженный дозозависимый гипотензивный эффект валсартана, который по меньшей мере сопоставим с другими классами препаратов и другими представителями класса БРА. По данным ряда исследований, по антигипертензивной эффективности валсартан превосходит некоторые ИАПФ и ряд БРА. Препарат можно принимать в любое время суток. В случае недостаточного снижения АД ночью назначение препарата в вечернее время помогает нормализовать суточный профиль АД. Одной из характерных особенностей класса БРА и валсартана является отличная переносимость с частотой нежелательных явлений, сопоставимой с плацебо. Более того, доказано позитивное влияние валсартана на такой важнейший аспект качества жизни, как сексуальная функция у мужчин и женщин с АГ [37–39]. Возможно, это является одним из наиболее значимых факторов, объясняющих максимально длительное сохранение пациентами приверженности назначенному лечению БРА [40]. Хорошо доказаны кардиопротективные свойства БРА, в первую очередь способность уменьшать степень ГЛЖ. В исследованиях Multu и соавт., а также Thurmann и соавт. показана способность валсартана уменьшать выраженность ГЛЖ у пациентов с АГ [14, 41]. Интересные результаты получены в исследованиях Val-PREST и VALVACE. Показано, что терапия валсартаном уменьшает риск развития рестенозов и повторных вмешательств у пациентов, перенесших транслюминальную баллонную ангиопластику коронарных артерий [42, 43]. О кардиопротективных свойствах свидетельствует также доказанная способность валсартана уменьшать риск развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ (VALUE) [44] и ХСН (Val-HeFT) [45]. В нескольких клинических исследованиях доказаны нефропротективные свойства валсартана. Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования MARVAL, включившего 332 пациента с СД типа 2 и микроальбуминурией, независимо от наличия у них АГ, свидетельствовали о снижении уровня экскреции альбумина (УЭА) на 44% через 24 нед лечения валсартаном [18]. Исследование DROP показало нефропротективные свойства высоких доз валсартана. Большее число пациентов, принимавших валсартан по 640 мг (24,3%) и 320 мг (19,2%), достигли нормального УЭА по сравнению с пациентами, принимавшими 160 мг валсартана [19]. Одним из крупных событий ушедшего 2007 г. стало окончание и публикация результатов исследования JIKEI Heart, выполненного по инициативе исследователей [23]. В исследование был включен 3081 пациент с АГ и/или ИБС, и/или ХСН, которых рандомизировали в 2 группы и которым добавляли к стандартной терапии валсартан (40–160 мг/сут) или проводили обычное лечение (не включавшее БРА). Исследование было досрочно прекращено по этическим соображениям, поскольку через 3,1 года наблюдения отмечены достоверные преимущества валсартана. Результаты исследования свидетельствуют о достоверном снижении риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости на 39% в группе валсартана. Кроме того, отмечено 40% снижение риска первичного или повторного инсульта, 65% снижение риска госпитализации по причине стенокардии, 47% снижение риска госпитализации по причине сердечной недостаточности (рис. 1). Валсартан отличается благоприятным метаболическим профилем. Показано, что он улучшает чувствительность периферических тканей к глюкозе у пациентов с АГ [28]. Клинически это свойство проявляется в доказанной способности валсартана уменьшать риск новых случаев СД. Об этом свидетельствуют результаты исследования VALUE [30], а также подтверждают наблюдения в рамках реальной клинической практики [31]. В одной из работ показано преимущество в этом отношении валсартана перед другим БРА, лозартаном [46]. Валсартан – один их немногих БРА, доказавших эффективность у пациентов с ХСН, и единственный БРА, одобренный для применения после перенесенного инфаркта миокарда. По данным исследования Val-HeFT, валсартан способствует достоверному уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности (на 13,2%), а также госпитализаций по поводу ухудшения течения ХСН (на 27,5%) [47]. Исследование VALIANT, включившее 14 703 пациента с перенесенным инфарктом миокарда, показало, что валсартан так же эффективно, как и каптоприл, снижает риск смерти от любой причины на 25% [17]. Амлодипин в комбинации с валсартаном Очевидные преимущества комбинированной терапии АК и БРА послужили поводом к созданию фиксированных комбинаций, включающих препараты этих классов. Первой такой комбинацией стал препарат Эксфорж («Новартис Фарма», Швейцария), объединивший достоинства амлодипина и валсартана. Данная комбинация достаточно хорошо изучена в серии регистрационных клинических исследований, включивших более 5000 пациентов. Кроме того, в настоящее время продолжается ряд пострегистрационных исследований. В публикациях T.Phillip и соавт., а также T.Smith и соавт. представлены результаты первых двух клинических исследований, первичной задачей которых являлось сравнение комбинации амлодипина и валсартана в разных дозах, монотерапии амлодипином и валсартаном, а также плацебо у пациентов с АГ I–II степени (среднее ДАД сидя ≥95 и <110 мм рт. ст.). Вторичной задачей было изучение безопасности и переносимости [48, 49]. Оба исследования были многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми в параллельных группах. Длительность лечения составила 8 нед. В первом исследовании пациенты были рандомизированы в группы приема амлодипина (2,5 или 5 мг), валсартана (40–320 мг), комбинации амлодипина (2,5 и 5 мг) и валсартана (40–320 мг) или плацебо (прием 1 раз в сутки). Во втором исследовании пациентов рандомизировали в группы амлодипина (10 мг), валсартана (160 или 320 мг), комбинации амлодипина (10 мг) и валсартана (160 или 320 мг) или плацебо (прием 1 раз в день). Первичной точкой оценки эффективности в обоих исследованиях являлось снижение среднего ДАД сидя от исходного уровня. Вторичными точками оценки эффективности являлись снижение среднего САД от исходного уровня, частота ответа на лечение (доля пациентов, достигших ДАД<90 мм рт. ст., или снижение ≥10 мм рт. ст. от исходного) и частота контроля АД (ДАД<90 мм рт. ст.). В первом исследовании были рандомизированы 1911 пациентов (средний возраст 54,4 года, среднее исходное АД 152,8/99,3 мм рт. ст.), во втором – 1250 пациентов (средний возраст 56,9 года, среднее исходное АД 156,7/99,1 мм рт. ст.). За исключением комбинаций, включавших 2,5 мг амлодипина, комбинированная терапия была достоверно эффективнее плацебо и каждой монотерапии. Наибольшая частота ответа на лечение (91,3%) достигнута в группе приема амлодипина/валсартана 5/320 мг. В этой группе у 71,9% пациентов удалось добиться ДАД<90 мм рт. ст. Во втором исследовании комбинированное применение амлодипина/валсартана в дозе 10/160 и 10/320 мг оказалось эффективным у 88,5 и 87,5% пациентов соответственно [48, 49]. D.Poldermans и соавт. опубликовали результаты еще одного международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах, цель которого заключалась в оценке безопасности амлодипина в комбинации с валсартаном в сравнении с лизиноприлом в комбинации с ГХТЗ, а также эффективности двух схем лечения [50]. В исследование включили 138 пациентов с тяжелой диастолической АГ (среднее ДАД≥110 мм рт. ст. и <120 мм рт. ст.), 128 пациентов завершили исследование. После 3–7-дневного периода «отмывки» и последующего слепого вводного периода приема плацебо пациентов рандомизировали в одну из двух групп и назначили амлодипин/валсартан 5/160 мг или лизиноприл/ГХТЗ 10/12,5 мг 1 раз в сутки. Через 2 нед при недостижении желаемого эффекта дозы препаратов титровали до достижения 10/160 и 20/12,5 мг соответственно. Общая продолжительность лечения составила 6 нед. В обеих группах лечения отмечено выраженное достоверное снижение среднего САД и ДАД в положении сидя от исходного уровня. САД снизилось на 35,8±11,8 и 31,8±14,7 мм рт. ст., ДАД – на 28,6±7,7 и 27,6±8,6 мм рт. ст. в группах приема амлодипина/валсартана и лизиноприла/ГХТЗ соответственно. Частота ответа на лечение (достижение ДАД<90 мм рт. ст. и/или снижение ДАД≥10 мм рт. ст.) составила 100 и 95,5% соответственно; 79,7 и 79,% пациентов достигли уровня ДАД<90 мм рт. ст. Отдельно были проанализированы данные в подгруппе пациентов (n=26) с исходным САД≥180 мм рт. ст. Снижение АД на фоне приема амлодипина/валсартана составило 43,0±13,9/26,1±8,9 мм рт. ст., в группе лечения лизиноприлом/ГХТЗ – 31,2±22,8/21,7±10,2 мм рт. ст. Оба режима лечения в целом хорошо переносились. Чаще других нежелательных явлений в группе приема амлодипина/валсартана встречались головная боль и периферические отеки. В группе приема комбинации лизиноприла/ГХТЗ наиболее частыми явлениями были диарея и фарингит. На рис. 2 представлена динамика АД у пациентов, принимавших комбинацию амлодипина/валсартана, по данным описанных выше трех исследований. Обращает внимание зависимость динамики АД от исходной степени его повышения. Наибольший гипотензивный эффект отмечен в подгруппе пациентов с тяжелой АГ и САД≥180 мм рт. ст. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании EX-FAST изучали эффективность двух режимов лечения (амлодипин/валсартан 5/160 мг и амлодипин/валсартан 10/160 мг) у пациентов с недостаточным эффектом от любой предшествовавшей монотерапии [51]. В общей сложности в исследование включили 894 пациента, из них 145 (16,3%) страдали СД. Пациентов рандомизировали в две группы и назначали амлодипин/валсартан в дозе 5/160 мг (n=443) или 10/160 мг (n=451). Через 8 нед к лечению мог быть добавлен ГХТЗ 12,5 мг, через 12 нед – 25 мг. Средний возраст пациентов составил 58,5 года, средний уровень АД в начале исследования – 150/91 мм рт. ст. До включения в исследование 14,8% пациентов принимали БАБ, 39,4% – БРА, 22,1% – ИАПФ, 8,9% – диуретики, 13,9% – АК, 0,9% пациентов принимали другие препараты. Через 16 нед лечения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст. и <130/80 мм рт. ст. для больных СД) достигли 72,7 и 74,8% пациентов в группах амлодипина/валсартана 5/160 и 10/160 мг соответственно. Снижение САД/ДАД от исходного уровня составило 20,0±0,67/11,6±0,42 и 17,5±0,67/10,4±0,42 мм рт. ст. (p<0,005 между двумя группами). Важно, что эффект лечения амлодипином/валсартаном практически не зависел от предшествующего класса препарата (рис. 3) [51]. Отдельно следует отметить переносимость комбинации амлодипина/валсартана. Хорошо известно, что валсартан как представитель класса БРА обладает отличной переносимостью с частотой нежелательных явлений, сопоставимой с плацебо. Амлодипину как представителю класса дигидропиридиновых АК характерен ряд нежелательных явлений, таких как периферические отеки, головная боль, покраснение лица и др. Комбинированное применение амлодипина и валсартана достоверно уменьшает частоту некоторых нежелательных явлений, вызываемых амлодипином. В объединенном анализе двух представленных выше исследований изучена безопасность и переносимость комбинированной терапии амлодипином и валсартаном (n=1437) в сравнении с монотерапией каждым из них и плацебо. Общая частота нежелательных явлений достоверно не различалась между группами комбинированной терапии, монотерапии амлодипином и плацебо и была достоверно выше по сравнению с таковой при монотерапии валсартаном. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе комбинированного лечения были периферические отеки (5,4%), головная боль (4,3%), назофарингит (4,3%), инфекции верхних дыхательных путей (2,9%) и головокружение (2,1%). Важно отметить, что частота периферических отеков в группе комбинированного лечения амлодипином/валсартаном была достоверно ниже (5,4%), чем в группе амлодипина (8,7%, p=0,014), и сопоставима с таковой при приеме плацебо (3,0%). Частота головной боли также была ниже в группе комбинированного лечения (4,3%), чем при монотерапии амлодипином (7,6%, p<0,001) [48]. R.Fogari и соавт. изучили влияние комбинированного применения амлодипина и валсартана на субклиническую задержку жидкости в периферических тканях путем оценки динамики объема голень–лодыжка. Через 4 нед вводного периода плацебо 80 пациентов с АГ I–II степени были рандомизированы в группы амлодипина (10 мг), валсартана (160 мг) или комбинации амлодипина (10 мг) и валсартана (160 мг), которые принимали 1 раз в сутки. Через 6 нед лечения АД снизилось достоверно больше в группе комбинированной терапии. Объем голень–лодыжка увеличился на 23% на фоне лечения амлодипином и лишь на 6,8% при комбинированном лечении амлодипином и валсартаном (p<0,01 между группами) [52]. Механизм уменьшения риска периферических отеков при комбинированном применении амлодипина и валсартана заключается в следующем. Амлодипин снижает АД за счет выраженной дилатации периферических артериол, но при этом практически не оказывает влияния на венулы. В результате жидкость выходит из капилляров в периферические ткани. При комбинированном применении за счет валсартана происходит сбалансированное расширение артериол и венул, в результате этого уменьшается риск развития периферических отеков (рис. 4) [7, 53]. Заключение АГ остается одной из наиболее важных проблем современной медицины. Несмотря на многообразие лекарственных антигипертензивных средств, частота достижения целевого АД остается весьма низкой. Одним из наиболее эффективных методов улучшения контроля АГ является использование комбинированной антигипертензивной терапии. Первая фиксированная комбинация АК амлодипина и БРА валсартана (препарат Эксфорж, «Новартис Фарма», Швейцария) обеспечивает воздействие на два ключевых механизма повышения АД – вызывает мощную вазодилатацию и контролирует повышенную активность РААС. За счет этого происходит выраженное снижение АД, при этом отмечается зависимость эффекта от степени повышения АД (до 20 мм рт. ст. при АГ I степени и вплоть до 43 мм рт. ст. при АГ III степени с АД≥180 мм рт. ст.). В результате сбалансированной артериои венодилатации добавление валсартана уменьшает риск типичных нежелательных явлений амлодипина, таких как периферические отеки и головная боль. Кроме того, препарат обладает всеми достоинствами фиксированной комбинации, т.е. удобством приема, что способствует увеличению приверженности пациентов лечению.