Vozmozhna li modifikatsiya zabolevaniya pri khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh? Rol' bronkhodilatatora dlitel'nogo deystviya tiotropiya bromida

Abstract

Относительно недавно в контексте ХОБЛ появилось новое понятие – «модификация заболевания», которое отражает улучшение клинического течения заболевания. Модификация ХОБЛ рассматривается как улучшение исходов заболевания, важных для больного, т.е. симптомов заболевания и качества жизни больного, или замедление скорости снижения функциональных легочных показателей, а также снижение числа обострений и летальности больных [6]. Некоторые эксперты предлагают определять «модификацию заболевания» как положительное изменение исходов ХОБЛ, важных для больного, которые поддерживаются на протяжении определенного временного отрезка [7]. Спектр лекарственных средств (ЛС), которые в настоящее время рекомендованы для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, относительно невелик: короткои длительно действующие бронходилататоры, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), комбинированные препараты (ИГКС/длительно действующие b2-агонисты), антиоксиданты (N-ацетилцистеин) и вакцины [1]. Особое место среди ЛС, использующихся для терапии стабильного периода ХОБЛ, занимают бронходилататоры.

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности современного общества и представляет собой значительную экономическую и социальную проблему, которая пока не имеет тенденции к улучшению [1]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [2]. ХОБЛ является причиной значительной части визитов к врачу, обращений в отделение неотложной помощи и госпитализаций. ХОБЛ является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться [3]. Согласно рекомендациям Американского торакального общества и Европейского респираторного общества ХОБЛ определяется как «заболевание, которое можно предупредить и лечить; характеризуется не полностью обратимой бронхиальной обструкцией. Ограничение воздушного потока обычно прогрессирует и связано с абнормальным воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы, причем основной причиной является курение. Хотя ХОБЛ поражает легкие, она также приводит к значимым системным проявлениям» [4]. В данном определении ХОБЛ впервые появились новые положения: 1) заболевание можно предупредить и лечить и 2) заболевание связано с системными проявлениями. Комментируя первое положение, необходимо подчеркнуть, что сегодня ХОБЛ больше не трактуется как необратимое, неуклонно прогрессирующее заболевание с крайне плохим прогнозом. Наоборот, последние исследования, посвященные изучению патофизиологии и новым методам терапии ХОБЛ, показали, что течение ХОБЛ можно значительно улучшить. Поэтому отношение к ХОБЛ в последнее время сместилось от «необоснованного нигилизма к научно обоснованному оптимизму» [5]. Относительно недавно в контексте ХОБЛ появилось новое понятие – «модификация заболевания», которое отражает улучшение клинического течения заболевания. Модификация ХОБЛ рассматривается как улучшение исходов заболевания, важных для больного, т.е. симптомов заболевания и качества жизни больного, или замедление скорости снижения функциональных легочных показателей, а также снижение числа обострений и летальности больных [6]. Некоторые эксперты предлагают определять «модификацию заболевания» как положительное изменение исходов ХОБЛ, важных для больного, которые поддерживаются на протяжении определенного временного отрезка [7]. Спектр лекарственных средств (ЛС), которые в настоящее время рекомендованы для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, относительно невелик: короткои длительно действующие бронходилататоры, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), комбинированные препараты (ИГКС/длительно действующие b2-агонисты), антиоксиданты (N-ацетилцистеин) и вакцины [1]. Особое место среди ЛС, использующихся для терапии стабильного периода ХОБЛ, занимают бронходилататоры. Обоснование использования при ХОБЛ бронходилататоров с точки зрения патофизиологии Наиболее важными и серьезными клиническими проблемами для больных ХОБЛ являются одышка и невозможность выполнения привычных физических нагрузок [1, 4]. Так как ограничение воздушного потока является основной патофизиологической характеристикой ХОБЛ, то логично было бы предполагать, что по мере прогрессирования обструктивных нарушений происходит и нарастание выраженности клинических симптомов. На самом деле, хотя взаимосвязь выраженности ограничения воздушного потока и одышки существует, корреляция между ними весьма невысока. Например, классический маркер бронхиальной обструкции – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) – имеет очень низкую корреляцию с выраженностью одышки, переносимостью физических нагрузок и качеством жизни больных ХОБЛ [8]. Более того, видимое на практике улучшение симптомов заболевания, достигаемое при помощи бронхорасширяющих препаратов, у больных ХОБЛ часто не сопровождается какими-либо изменениями показателя ОФВ1 [9, 10]. Оказывается, у больных ХОБЛ, кроме бронхиальной обструкции, необходимо обращать внимание и на другое важное патофизиологическое нарушение – легочную гиперинфляцию (ЛГИ), т.е. повышенную воздушность легких [11]. В основе ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая развивается из-за неполного опорожнения альвеол во время выдоха вследствие потери эластической тяги легких и недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока [11, 12]. Отражением ЛГИ является повышение легочных объемов – функциональной остаточной емкости (ФОЕ), остаточного объема (ОО), общей емкости легких (ОЕЛ) и снижение инспираторной емкости (ЕВД=ОЕЛ–ФОЕ). Функциональными последствиями ЛГИ является слабость дыхательных мышц, создание внутреннего положительного давления в конце выдоха, повышенная эластическая нагрузка на аппарат дыхания [12]. Кроме того, ЛГИ во время физической нагрузки приводит к ограничению нарастания дыхательного объема (VT). Во время физической нагрузки здоровые люди в ответ на возросшие метаболические потребности организма повышают минутную вентиляцию легких за счет как учащения ритма дыхания, так и за счет глубины дыхания (повышения VT). У больных ХОБЛ повышение частоты дыхания во время физической нагрузки приводит к сокращению времени выдоха, а значит, и снижению эвакуации всей порции воздуха из альвеол, т.е. происходит дальнейшее увеличение воздушной ловушки [13]. В свою очередь нарастание ЛГИ препятствует углублению дыхания или повышению VT, что и является одной из основных причин одышки больных ХОБЛ во время физической нагрузки. Одышка в свою очередь приводит к снижению физической работоспособности и качества жизни больных [14]. Более того, ЛГИ является сильным предиктором летальности больных ХОБЛ. В крупном когортном исследовании, в котором в течение 3 лет проводили наблюдение за 689 больными ХОБЛ (средний ОФВ1 1,17 л), наиболее сильным предиктором летальности больных ХОБЛ оказался индекс ЛГИ – ЕВД/ОЕЛ. В регрессионной модели индекс ЕВД/ОЕЛ 25% являлся предиктором летальности больных ХОБЛ от всех причин смерти – отношение риска 1,97 (95% доверительный интервал – ДИ – 1,36–2,85) и предиктором летальности больных ХОБЛ от дыхательной недостаточности – отношение риска 2,04 (95% ДИ 1,26–3,32) [15]. В нескольких недавно проведенных исследованиях было показано, что ЛГИ играет важную роль в патогенезе обострений ХОБЛ, так как динамика симптомов обострения ХОБЛ повторяет динамику параметров, отражающих ЛГИ [16–18]. Патофизиологический каскад ХОБЛ представлен на рис. 1 [19]. Обращает внимание, что в основе практически всех неблагоприятных исходов ХОБЛ лежит ЛГИ. Уменьшение ЛГИ у больных ХОБЛ может быть достигнуто при помощи бронходилататоров (так называемая фармакологическая редукция легочных объемов), поэтому можно предположить, что терапия больных ХОБЛ данными ЛС может привести и к «модификации заболевания». Бронходилататор длительного действия тиотропия бромид К числу наиболее эффективных бронходилататоров для терапии ХОБЛ относится антихолинергический препарат длительного действия – тиотропия бромид. Достоинством тиотропия является его селективность по отношению к М1и М3-рецепторам и длительная продолжительность его действия [20]. Препарат обеспечивает бронходилатацию и протекцию против холинергических бронхоконстрикторных стимулов в течение 24 ч, что позволяет его назначать 1 раз в сутки. Такие свойства препарата значительно упрощают режим дозирования и улучшают комплаенс больных к терапии. К настоящему времени опубликованы результаты несколько крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), посвященных изучению эффективности тиотропия у больных ХОБЛ и сравнивавших его с плацебо, ипратропием и сальметеролом в течение 6–52 нед (см. таблицу) [21–37]. Прирост функциональных легочных показателей у больных ХОБЛ на фоне терапии тиотропием во всех исследованиях превышал таковой у пациентов, получавших препараты сравнения, и данное улучшение поддерживалось на протяжении всего периода исследования без развития тахифилаксии [23]. Тиотропий оказался первым препаратом, у которого положительное влияние на ЛГИ было подтверждено в РКИ [38]. Одышка Одышка – наиболее важный симптом ХОБЛ, является причиной обращения за медицинской помощью для большинства пациентов и основной причиной инвалидизации, связанной с болезнью [1, 4]. В типичных случаях больные ХОБЛ описывают одышку как чувство «дыхательного усилия», нехватки воздуха, удушья. Одышка при ХОБЛ является персистирующей и прогрессирующей. По данным Rennard и соавт., около 50% больных ХОБЛ страдают от одышки большинство дней в течение года [39]. Даже в свои «хорошие дни» больные ХОБЛ испытывают одышку на более низких уровнях физической нагрузки по сравнению с людьми того же возраста, не болеющими ХОБЛ. Традиционными методами оценки одышки в условиях обычной дневной активности являются шкала Британского медицинского совета (Medical Research Council – MRC) [40] и шкала Baseline Dyspnea Index (BDI) [41]. Дополнением шкалы BDI является эволютивная шкала Transition Dyspnea Index (TDI), которая оценивает изменение одышки за какой-то временной отрезок. В двух независимых исследованиях было показано, что у больного ХОБЛ с каждым годом происходит нарастание одышки, что при оценке по шкале MRC соответствует в среднем ежегодному приросту на 0,1 балла в год [46, 47]. В исследованиях, изучавших прогрессирование одышки с помощью шкалы BDI/TDI, показано, что у больных ХОБЛ в среднем происходит ежегодное снижение ТDI на 0,35 балла (данная шкала построена так, что снижение баллов означает усиление одышки) [48, 49]. Во всех исследованиях, посвященных тиотропию, оценку одышки проводили при помощи шкалы BDI/TDI. В семи из восьми РКИ, в которых проводилось сравнение эффективности тиотропия и плацебо, показано достоверное уменьшение одышки по шкале BDI/TDI (p<0,05) [22–26, 29]. Пропорция больных ХОБЛ, у которых TDI повысилось на 1 балл и более (клинически важное различие), было также существенно выше среди больных, получавших тиотропий, по сравнению с плацебо (p<0,05) [22–25]. Уменьшение одышки при приеме тиотропия было более выражено, чем при приеме ипратропия [36] или сальметерола [23]. Интересно, что уменьшение одышки на фоне приема тиотропия у больных ХОБЛ наблюдали независимо от «острого» бронхолитического ответа на тиотропий [42]. Тиотропий также уменьшает одышку у больных ХОБЛ на высоте физической нагрузки. В исследовании O’Donnell и соавт. проводили оценку одышки по шкале Борга во время выполнения больными эргоспирометрического теста [25]. На отрезке «изовремени» (стандартизованная временная точка, определяемая как минимальное время выполнения физической нагрузки данным больным на протяжении всего периода исследования) выраженность диспноэ была значительно меньше у больных, принимавших тиотропий (-0,9±0,3, p<0,01), что означает, что уменьшение диспноэ во время физической нагрузки позволяло больным более длительно переносить эту нагрузку. Отражением выраженности одышки у больных ХОБЛ может быть использование по требованию бронходилататов короткого действия. Снижение числа дополнительных вдохов короткодействующих b2-агонистов было отмечено во всех плацебо-контролируемых исследованиях, в которых учитывали данный параметр (p<0,05) [21–26, 30, 31]. Физическая работоспособность Физическая работоспособность больных ХОБЛ зависит от многих факторов, основным из которых является одышка во время физического напряжения. Кроме того, определенный вклад в снижение физической выносливости больных ХОБЛ могут вносить такие факторы, как снижение силы мышц ног, кахексия, нарушение газообмена и др. [43]. Наиболее простым и надежным способом оценки физической работоспособности больных ХОБЛ является тест с 6-минутной ходьбой (6-MХТ), реже используются шатл-тест и эргоспирометрия. Физическая работоспособность больных ХОБЛ является важным прогностическим фактором. В нескольких исследованиях было показано, что дистанция в 6-MХТ и максимальное потребление кислорода на высоте нагрузки (VіO2max) являются более надежными предикторами прогноза больных ХОБЛ по сравнению с ОФВ1, причем по своей предсказательной ценности 6-MХТ и VіO2 приблизительно равны [44, 45]. Как и многие функциональные параметры, показатели, характеризующие физическую работоспособность, у больных ХОБЛ с течением времени неуклонно снижаются; так, среднегодовая скорость уменьшения дистанции в 6-МХТ составляет около 20 м/год [44]. Как уже отмечено, уменьшение одышки у больных ХОБЛ позволяет им увеличить объем выполняемой физической нагрузки. Исследование O’Donnell и соавт. было посвящено изучению влияния тиотропия на толерантность больных к физическим нагрузкам [25]. Физическая работоспособность больных (основанная на эргоспирометрическом исследовании с уровнем нагрузки 75% от VіO2max), легочные объемы и одышка по Боргу оценивали за 5 дней до начала терапии, в день начала терапии и на 21 и 42-й дни терапии. Улучшение легочных объемов сопровождалось улучшением физической работоспособности больных: на 21-й день время выполнения нагрузки у больных группы тиотропия превышало время больных, принимавших плацебо, на 1 мин 7 с (13,6% по сравнению с исходными данными), а на 42-й день – 1 мин 45 с (21,4% по сравнению с исходными данными). В одном из плацебо-контролируемых исследований физическую работоспособность больных ХОБЛ оценивали по дистанции ходьбы в шатл-тесте [31]. У больных, принимавших тиотропий, отмечено повышение дистанции ходьбы к 42-му дню в среднем на 33±12 м, к 84-му дню – на 36±14 м (p<0,05) (рис. 2). Качество жизни Связанное со здоровьем качество жизни определяется как степень адаптации человека к болезни и возможность выполнения им привычных функций, соответствующих его социально-экономическому положению [46]. Показателям, отражающим качество жизни больных ХОБЛ, сегодня уделяется очень большое внимание. Несколько исследований показало, что степень нарушения качества жизни больных тесно связана с тяжестью ХОБЛ, риском развития обострений заболевания, а также с выживаемостью больных [47]. Для оценки связанного со здоровьем качества жизни больных ХОБЛ чаще всего используют респираторный опросник святого Георгия (St. George Respiratory Questionnaire – SGRQ) [48] и опросник Хронического респираторного здоровья (Chronic Respiratory Questionnaire) [49]. Среднее ежегодное ухудшение качества жизни у больных ХОБЛ (по вопроснику SGRQ) составляет 1,87 балла/год, т.е. для достижения клинически важного различия требуется чуть больше 2 лет [50]. Многочисленные клинические исследования показали, что тиотропий улучшает связанное со здоровьем качество жизни у больных ХОБЛ. Достоверное преимущество тиотропия было продемонстрировано в пяти из шести плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивали качество жизни (во всех исследованиях по опроснику SGRQ, и в некоторых по опроснику SF-36) [22–24, 27, 31]. В исследовании, в котором не было показано достоверного преимущества тиотропия перед плацебо, различие по шкале SGRQ превысило 4 балла (клинически важное различие), а величина p составила 0,055, т.е. фактически здесь тоже продемонстрирована способность тиотропия улучшать связанное со здоровьем качество жизни [26]. В плане улучшения качества жизни у больных ХОБЛ тиотропий также оказался эффективнее ипратропия [36]. Что касается сравнения тиотропия с сальметеролом, то формально достоверных различий по влиянию препаратов на качество жизни не получено. Однако если рассматривать результаты исследования не с позиции математики, а элементарной логики, то можно все-таки думать о преимуществах тиотропия перед сальметеролом: например, в исследовании Donohue и соавт. улучшение качества жизни было более выражено у больных, принимавших тиотропий, – снижение общего числа баллов по шкале SGRQ на 5,14 (p<0,05 по сравнению с плацебо), а у больных, принимавших сальметерол, снижение общего числа баллов по шкале SGRQ на 3,54 (p=0,4 по сравнению с плацебо) [23]. Обострения Развитие обострений является характерной чертой течения ХОБЛ, частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести заболевания. Обострение ХОБЛ является одной из самых частых причин обращения больных за неотложной медицинской помощью. Согласно GOLD (2006 г.) «Обострение ХОБЛ – событие естественного течения заболевания, характеризующееся изменениями одышки, кашля и/или продукции мокроты, выходящими за пределы нормальной суточной вариабельности, острым началом, которое может потребовать изменения схемы обычной терапии у больного ХОБЛ» [1]. Частые обострения у больных ХОБЛ приводят к более быстрому прогрессированию заболевания, к значимому снижению качеству жизни больных и сопряжены с существенными экономическими расходами на лечение [51]. Более того, тяжелое обострение заболевания, приводящее к острой дыхательной недостаточности (ОДН), является основной причиной смерти больных ХОБЛ [52]. У больных, принимавших тиотропий, по сравнению с больными, получавшими плацебо, ипратропий и сальметерол, было отмечено меньшее число обострений ХОБЛ (снижение более чем на 19–52%), меньшая доля больных имела хотя бы одно обострение в течение года (снижение более чем на 14%), и значительно увеличивалось время до первого обострения. Первичной конечной точкой исследования MISTRAL явилось изучение влияния длительной терапии тиотропием на частоту, тяжесть и продолжительность обострений у больных ХОБЛ [30]. Исследование показало, что число всех видов обострений значительно сократилось у больных, принимавших тиотропий, по сравнению с пациентами группы плацебо (49,9% против 60,3%, уменьшение на 17%, p<0,01). Терапия тиотропием позволила увеличить время до первого обострения (p<0,001), уменьшить среднее число обострений в год на 35% (1,57 против 2,41 обострения в год, p<0,01) и сократить среднее число дней обострений в год на 37% (21,1 против 33,3 дней в год, p<0,01) Данные продемонстрированы на рис. 3. Терапия тиотропием сопровождалась уменьшением числа курсов антибиотикотерапии на 34% (2,64 против 4,02 курса в год, p<0,001) и среднего числа дней антибактериальной терапии на 34% (22,1 против 33,3 дня в год, p<0,001). Кроме того, на фоне терапии тиотропием отмечено уменьшение числа курсов системных ГКС на 24% (1,86 против 2,44 курса в год, p<0,01) и числа дней приема системных стероидов на 28% (11,9 против 16,4 дня в год, p<0,001). В других исследованиях также отмечено значительное уменьшение числа госпитализаций больных группы тиотропия (снижение на 38–47%) и времени, проведенного больными в стационаре (снижение на 50%) [22, 36]. Механизм снижения числа обострений ХОБЛ на фоне приема тиотропия пока не ясен, обычно такой эффект связывают с противовоспалительными свойствами препаратов, возможно также, что данный механизм связан с эффектами тиотропия на секрецию и клиренс мокроты или просто с повышением функционального резерва. В одном из недавно выполненных РКИ эффекты тиотропия на системные маркеры воспаления (IL-6 и С-реактивный протеин) и маркеры воспаления в мокроте (IL-6 и IL-8) не отличались от плацебо, однако препарат снижал число обострений ХОБЛ на 52% (по сравнению с плацебо) [35]. Примечательно, что достоверное снижение числа обострений ХОБЛ (на 30%) наблюдается и после хирургической редукции объема легких (ХРОЛ) [53], т.е. вмешательства, в принципе не обладающие прямым противовоспалительным действием (бронходилататоры, ХРОЛ) могут снижать число обострений только за счет положительных изменений биомеханики [54]. Само по себе снижение гиперинфляции легких может сопровождаться уменьшением воспаления малых дыхательных путей и альвеол, так как в экспериментах in vitro и in vivo было показано, что гиперинфляция приводит к значительному воспалительному процессу и рекрутированию воспалительных клеток в интерстиций и альвеолярное пространство, что связано с «механическим стрессом» со стороны альвеол и бронхиальных эпителиальных клеток [55]. Пока сегодня мы просто не имеем сведений о влиянии бронходилататоров, в том числе и тиотропия, на воспаление самого «дистального компартмента» легких. Прогрессирование заболевания Прогрессирование обструктивных заболеваний обычно оценивается по скорости снижения показателя ОФВ1, у здоровых он равен около 25–30 мл/год, а у больных ХОБЛ 40–80 мл/год [56]. Для оценки скорости прогрессирования заболевания необходимо исследование большого числа больных (обычно более 100 человек) в течение довольно продолжительного срока (несколько лет) [57]. В настоящее время единственным мероприятием, способным приостановить прогрессирование ХОБЛ, является ранний отказ от курения [58]. Однако сегодня есть определенные предпосылки для того, чтобы говорить о том, что, возможно, тиотропий также может замедлить прогрессирование ХОБЛ. Например, анализ двух сходных по дизайну 1-годичных исследований (535 больных ХОБЛ), сравнивавших тиотропий с ипратропием, показал, что к концу исследования в группе тиотропия добронходилатационный ОФВ1 увеличился на 120 мл, в группе ипратропия данный показатель снизился на 30 мл (p<0,001) [36]. Anzueto и соавт. провели post-hoc анализ двух плацебо-контролируемых исследований, в которых изучали эффективность тиотропия у 921 амбулаторного больного ХОБЛ [59]. Изменение добронходилатационного ОФВ1 от 8-го до 344-го дня исследования (рис. 4) в группе тиотропия составила -12,4 мл/год, а в группе плацебо -58,0 мл/год (p<0,005). В дальнейшем был проведен анализ, направленный на выявление подгрупп больных ХОБЛ, имеющих наибольший ответ при терапии тиотропием. У больных с ХОБЛ легкой степени изменения до бронходилатационного ОФВ1 к концу года в группах тиотропия и плацебо составили +210 мл/год и -40 мл/год соответственно, больных с ХОБЛ средней степени +270 мл/год и -30 мл/год соответственно, больных с ХОБЛ тяжелой степени +180 мл/год и -30 мл/год соответственно (все различия p<0,001). Достоверные различия по влиянию препарата на годовую динамику ОФВ1 были выявлены у больных ХОБЛ – бывших курящих, но не у актуальных курящих. Таким образом, данные результаты свидетельствуют о том, что длительная поддерживающая терапия тиотропием может замедлить прогрессирование ХОБЛ. В настоящее время подходит к концу 4-летнее клиническое контролируемое исследование UPLIFT (Understanding the Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium – Понимание потенциального долговременного воздействия на функцию тиотропия) у больных ХОБЛ. Первичной конечной точкой исследования UPLIFT является оценка влияния длительной поддерживающей терапии тиотропием на показатель ежегодного снижения ОФВ1, а также на параметры качества жизни и частоту обострений [57]. В исследовании участвуют около 450 исследовательских центров из 37 стран мира. В общей сложности в исследование были включены 5992 больных ХОБЛ. Исследование завершится в апреле 2008 г. Летальность ХОБЛ является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности современного общества, летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции [60]. Более того, летальность от ХОБЛ постоянно растет [3]. Согласно прогнозам экспертов ВОЗ к 2020 г. ХОБЛ выйдет на третье место среди всех причин летальности и на первое среди всех причин инвалидности у взрослых [3, 61]. В США в 2005 г. летальность от ХОБЛ составила 43,5 человека на 100 000 населения [62]. Очень высока летальность больных с обострением ХОБЛ. По данным международной статистики, внутригоспитальная летальность больных, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ, составляет 8%, а через 1 год после обострения – 23% [63]. По результатам различных работ, внутригоспитальная летальность пациентов с ОДН на фоне обострения ХОБЛ еще выше – 24%, а среди пациентов старше 65 лет – 30% [64]. В настоящее время к терапии, способной снизить летальность больных ХОБЛ, относятся: длительная кислородотерапия (только для тяжелых больных с гипоксемией) [65, 66], отказ от курения (на ранних стадиях ХОБЛ) [67], ХРОЛ (только у больных с преимущественной локализацией эмфиземы в верхних отделах и низкой толерантностью к физическим нагрузкам) [68] и неинвазивная вентиляция легких (только при тяжелом обострении ХОБЛ) [69]. Таким образом, в данном списке мы пока не видим медикаментозных препаратов, т.е. ЛС. Тем не менее есть определенные основания предполагать, что современные ЛС, использующиеся для лечения ХОБЛ (и способные улучшить функциональные параметры, снизить число обострений, замедлить прогрессирование заболевания), могут уменьшить и летальность больных. Это в полной мере относится и к тиотропию. Недавно выполненный метаанализ Salpeter и соавт., объединивший результаты 22 РКИ с участием больных ХОБЛ, показал, что антихолинергические препараты (ипратропий и тиотропий) уменьшают частоту тяжелых обострений ХОБЛ на 33%, а респираторную смертность на 73% по сравнению с плацебо, тогда как применение b2-агонистов сопровождается 2-кратным повышением респираторной смертности [70]. Абсолютное снижение риска респираторной смерти при применении антихолинергиков составляет 0,36% в год (число нуждающихся в лечении пациентов равно 278), абсолютное повышение риска при применении b2-агонистов составляет 0,76% в год (число нуждающихся в нанесении ущерба равно 131). Эти результаты показывают, что антихолинергики должны быть бронходилататорами выбора при лечении ХОБЛ. Безусловно, данный анализ имеет некоторые ограничения, поэтому мы ждем окончательных результатов исследования UPLIFT [57].Заключение Таким образом, уже сегодня мы можем говорить о том, что современная терапия ХОБЛ позволяет добиться модификации заболевания. Антихолинергический препарат длительного действия тиотропия бромид эффективно уменьшает ЛГИ, что сопровождается улучшением симптомов заболевания и качества жизни больных, снижением количества обострений ХОБЛ, а также, возможно, снижением прогрессирования заболевания и уменьшением летальности больных.