Ingibitor angiotenzinprevrashchayushchego fermenta III pokoleniya fozinopril v lechenii arterial'noy gipertenzii

Full Text

В настоящее время для длительного лечения артериальной гипертензии (АГ) используются более десяти разных классов антигипертензивных препаратов. Среди них тиазидные диуретики, блокаторы b-адренергических рецепторов, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов считаются основными классами, поскольку в проспективных рандомизированных исследованиях показано, что некоторые препараты, относящиеся к этим классам антигипертензивных средств, эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Следовательно, ИАПФ являются одним из пяти основных классов антигипертензивных препаратов. ИАПФ используются для лечения АГ более 30 лет. В 1975 г. под руководством D.Cushman и M.Ondetti был синтезирован каптоприл, который стал первым представителем большой группы лекарственных препаратов, известной под названием ИАПФ. Вскоре были синтезированы два других ИАПФ – лизиноприл и эналаприл. В 1980-е годы появились несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II. БЧльшая часть новых ИАПФ в отличие от каптоприла не содержит сульфгидрильной группы, а связывается с активным центром фермента, превращающего ангиотензин I своей карбоксильной группой. Кроме того, карбоксиалкильные ИАПФ оказывают более продолжительное действие и отличаются лучшей переносимостью. Учитывая все эти особенности, лизиноприл, эналаприл и другие длительно действующие ИАПФ, не содержащие сульфгидрильной группы, иногда относят ко II поколению ИАПФ, тем самым противопоставляя их I поколению ИАПФ, типичным представителем которого является каптоприл [1–5]. В середине 1980-х годов под руководством D.Cushman был синтезирован ИАПФ фозиноприл, который по химической структуре отличается как от каптоприла, так и от карбоксиалкильных ИАПФ. Фозиноприл выделяется среди ИАПФ не только особенностями химической структуры и фармакокинетики, но и превосходной переносимостью, что позволяет считать его первым представителем III поколения ИАПФ. Основы клинической фармакологии фозиноприла Фозиноприл и его активный метаболит фозиноприлат являются пролиновыми производными фосфинильной кислоты. Посредством фосфинильной группы они связываются с ионом цинка в активном центре АПФ и таким образом тормозят его активность. По классификации L.Opie [5] фозиноприл относится ко второму классу ИАПФ, которые являются неактивными или малоактивными веществами, или пролекарствами (prodrugs). Лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты; например, эналаприл превращается в эналаприлат, фозиноприл – в фозиноприлат и т.д. При приеме внутрь фозиноприл всасывается в тонком кишечнике. После всасывания фозиноприл быстро и практически полностью превращается в фозиноприлат. В отличие от других пролекарственных форм ИАПФ метаболическая трансформация фозиноприла происходит не только в печени, но в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, а также в почках и кровяном русле. Конечный период полужизни фозиноприлата в плазме крови составляет 12–15 ч, что обусловливает его длительное антигипертензивное действие, которое в большинстве случаев позволяет назначать данный препарат 1 раз в сутки. При почечной недостаточности период полужизни фозиноприлата может удлиняться до 14–32 ч, однако кумуляции препарата при этом не происходит [6–8]. Фозиноприлат отличается чрезвычайно высокой липофильностью. Индекс липофильности у фозиноприла намного выше, чем у других ИАПФ или их активных диацидных метаболитов. Благодаря высокой липофильности фозиноприлат легко проникает в органы и ткани организма и тормозит активность АПФ не только в сосудистом русле, но и в сердце, легких, почках и головном мозге [9–11]. Следовательно, благодаря своей высокой липофильности фозиноприлат может подавлять чрезмерную активацию не только циркулирующей ренин-ангиотензиновой системы, но также тканевых (локальных) ренин-ангиотензиновых систем, что, как полагают, имеет важное клиническое значение. Действительно, в опытах на крысах показано, что фозиноприлат подавлял активность АПФ в миокарде в большей степени, чем лизиноприл, рамиприлат и эналаприлат [11]. Предполагают, что кардиопротективное действие фозиноприла также более выражено, чем у большинства других ИАПФ. Основные параметры фармакокинетики не различаются у пожилых и молодых больных. По этой причине начальная доза фозиноприла у больных пожилого возраста не отличается от таковой у пациентов молодого и среднего возраста и составляет 10 мг/сут 1 раз в день. В отличие от каптоприла, эналаприла, лизиноприла и периндоприла, которые выводятся из организма главным образом почками, у фозиноприла, а правильнее – у фозиноприлата, – два основных пути элиминации: почечная экскреция и выведение с желчью и калом [2, 3, 5, 7, 8, 12]. Достоинством фозиноприла является то, что его активный диацидный метаболит фозиноприлат в одинаковой мере выводится с мочой и желчью. Более того, при снижении функции почек увеличивается выведение фозиноприлата с желчью. Увеличение печеночного клиренса фозиноприла по мере снижения скорости клубочковой фильтрации и замедления почечного клиренса приводит к тому, что общий клиренс фозиноприлата не изменяется, а следовательно, не происходит кумуляции препарата в организме. Поэтому у больных с явной или скрытой дисфункцией почек фозиноприл при длительном применении безопаснее большинства других ИАПФ, которые выводятся преимущественно путем почечной экскреции. У больных с нарушениями функции печени увеличивается почечная элиминация фозиноприлата. В результате у таких пациентов площадь под кривой «плазменная концентрация фозиноприлата – время» не отличается от таковой у здоровых добровольцев. Иными словами, уменьшение почечной экскреции активного диацидного метаболита фозиноприла – фозиноприлата – компенсируется увеличением его печеночного клиренса, а уменьшение печеночной элиминации фозиноприлата компенсируется увеличением его почечной экскреции. Двойной компенсаторный клиренс фозиноприлата делает фозиноприл препаратом выбора для длительной терапии АГ у больных с нарушениями функции почек и печени, например, у лиц пожилого возраста, больных с сердечной недостаточностью, диабетической нефропатией и другими поражениями почек, а также с циррозом печени. В подавляющем большинстве случаев начальная доза фозиноприла составляет 10 мг/сут независимо от возраста больных и состояния функции почек и печени. При АГ под контролем артериального давления (АД) дозу фозиноприла увеличивают до 20–40 мг/сут или добавляют низкие дозы тиазидного диуретика. Фозиноприл выделяется среди ИАПФ превосходной переносимостью, что объясняют его уникальной химической структурой. По данным плацебо-контролируемых исследований, у больных АГ частота побочных эффектов при длительном применении фозиноприла и назначении плацебо статистически не различается (см. таблицу). Для фозиноприла не характерна гипотония после приема первой дозы препарата в отличие от каптоприла и эналаприла. Поэтому фозиноприл более, чем другие ИАПФ, подходит для начальной терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью и перенесших инфаркт миокарда (ИМ). Гиперкалиемия крайне редко встречается при лечении фозиноприлом; это объясняют тем, что, подавляя активность АПФ, он не уменьшает секреции альдостерона [13]. Сухой кашель при лечении фозиноприлом встречается крайне редко, по-видимому, реже, чем при терапии другими ИАПФ [12–14]. В нескольких исследованиях отмечалось исчезновение или значительное ослабление кашля при замене ИАПФ на фозиноприл. Так, M.Sharif и соавт. сообщили о 68-летней женщине, страдавшей АГ, которой был назначен квинаприл [15]. В течение 1 мес после начала терапии ИАПФ у нее появился стойкий сухой кашель, который исчезал после отмены квинаприла и возобновлялся при его повторном назначении. После замены квинаприла на фозиноприл сухой кашель полностью прекратился в течение 1 нед. Таким образом, благодаря уникальной химической структуре фозиноприл реже вызывает побочные эффекты, в частности мучительный сухой кашель, из-за которого часто приходится отменять другие ИАПФ. Опыт использования фозиноприла при АГ Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам и хорошей переносимости ИАПФ широко используются в клинической практике. Общепризнанными показаниями к назначению ИАПФ считаются: 1) лечение АГ; 2) лечение сердечной недостаточности, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка; 3) вторичная профилактика у больных, перенесших острый ИМ (главным образом при наличии систолической дисфункции левого желудочка) и 4) лечение диабетической нефропатии и некоторых других паренхиматозных заболеваний почек. Наиболее широко фозиноприл используется при лечении разных форм АГ. Длительное лечение АГ – основное показание для назначения ИАПФ, в частности фозиноприла. В рандомизированных исследованиях двойным слепым методом показано, что при курсовом применении фозиноприл (10–40 мг/сут) снижает АД в среднем на 14–29/7–18 мм рт. ст. По данным контролируемых исследований, монотерапия фозиноприлом позволяет получить хороший клинический эффект у 50–92% больных с мягкой и умеренной формами АГ. Фозиноприл одинаково эффективен у белых и негров, у больных среднего и пожилого возраста. Он эффективно снижает АД не только при систолодиастолической АГ, но и при изолированной систолической АГ у пожилых людей [2–4, 12, 21–29]. При анализе результатов лечения 27 тыс. больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни оказалось, что при монотерапии фозиноприл (10–20 мг/сут) снижал диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст. в 55% случаев. При использовании в комбинации с другими антигипертензивными препаратами он был эффективным у 81% больных; кроме того, еще у 14% больных фозиноприл снижал диастолическое АД не менее чем на 10 мм рт. ст. [24]. В многочисленных исследованиях показано, что по антигипертензивной эффективности фозиноприл не уступает тиазидным диуретикам (гидрохлоротиазид), b-адреноблокаторам (пропранолол), антагонистам кальция (амлодипин, исрадипин, верапамил ретард, нифедипин ретард) и другим ИАПФ (эналаприл и др.). Эффект фозиноприла на уровень систолического АД менее выражен, чем у диуретиков, но превосходит эффект b-адреноблокаторов. Диуретики усиливают антигипертензивное действие фозиноприла, как и других ИАПФ. Учитывая аддитивность антигипертензивных эффектов фозиноприла и тиазидных диуретиков, были созданы фиксированные комбинации фозиноприла и гидрохлоротиазида [8, 12, 21–24]. Важным достоинством фозиноприла является его способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать АД на протяжении 24 ч и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы [27–29]. Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов длительного действия обычно используется особый показатель – отношение остаточного (конечного) эффекта (ОЭ) к наибольшему (пиковому) эффекту. ОЭ – это степень снижения АД в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата – при назначении антигипертензивных препаратов, предназначенных для приема 1 раз в сутки). Наибольший эффект (НЭ) – это степень снижения АД при максимальном действии данного препарата. Величина как ОЭ, так и НЭ рассчитывается с поправкой на эффект плацебо. Считается, что величина ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50). Следует учитывать, что чем ближе величина ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее действие антигипертензивного препарата в течение суток. По мнению P.Meredith, в идеале величина ОЭ/НЭ должна составлять не менее 60% [30]. Средние значения ОЭ/НЭ для диастолического АД у фозиноприла составляют 64% [31]. Это значит, что в большинстве случаев фозиноприл при приеме 1 раз в сутки эффективно контролирует уровень АД на протяжении суток. Наряду с антигипертензивным действием фозиноприл вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных АГ [20, 22, 32]. При длительном назначении в качестве монотерапии фозиноприл оказывает благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функции левого желудочка. В отличие от каптоприла и лизиноприла он увеличивает ударный объем и сердечный выброс, а также максимальную скорость изгнания, что указывает на улучшение сократительной функции левого желудочка. Увеличение максимальной скорости наполнения левого желудочка при лечении фозиноприлом свидетельствует о том, что он улучшает также и диастолическую функцию левого желудочка [33, 34]. Предполагают, что различия в сердечно-сосудистых эффектах фозиноприла, с одной стороны, и каптоприла и лизиноприла – с другой, связаны с тем, что фозиноприлат в значительно большей степени подавляет активность АПФ в сердечной мышце. Фозиноприл оказывает такое же влияние на функцию почек, как и другие ИАПФ. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации не снижаются при лечении фозиноприлом. Фозиноприл значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой как у больных АГ, так и у лиц с нормальным АД. При длительной монотерапии фозиноприлом фракция фильтрации не изменяется, почечное сосудистое сопротивление уменьшается, а почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации имеют тенденцию к увеличению [12, 21, 22]. Несмотря на снижение системного АД, скорость мозгового кровотока у больных АГ при лечении фозиноприлом не уменьшается. Более того, фозиноприл восстанавливает нарушенные механизмы ауторегуляции мозгового кровотока у больных АГ. Он смещает верхний и в особенности нижний предел ауторегуляции мозгового кровотока влево, к более низким значениям среднего системного АД. Клинически смещение нижнего предела ауторегуляции мозгового кровотока влево под влиянием фозиноприла проявляется в том, что больные АГ начинают легче переносить быстрое снижение системного АД, например, вызываемое антигипертензивными препаратами [35, 36]. Таким образом, наряду со снижением АД ИАПФ фозиноприл оказывает благоприятное влияние на поражение основных органов-мишеней у больных с АГ – сердце, почки и головной мозг. В 12-недельном открытом исследовании FOPS (The Fosinopril in the Old Patients Study) продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность ИАПФ фозиноприла (20–40 мг/сут) при систолодиастолической АГ и изолированной систолической АГ у больных пожилого возраста [25]. Под влиянием монотерапии фозиноприлом в дозе 20 мг/сут нормализация АД была достигнута у 70% больных. После увеличения дозы фозиноприла до 40 мг/сут и (или) добавления гидрохлоротиазида (12,5 мг/сут) нормализация АД была достигнута более чем у 80% больных. Фозиноприл хорошо переносился даже больными с сопутствующей почечной недостаточностью. Следовательно, ИАПФ с двойным механизмом элиминации фозиноприл является не только эффективным, но и безопасным средством для лечения АГ у больных пожилого возраста, у которых часто имеется дисфункция почек. Влияние длительной терапии фозиноприлом на сердечно-сосудистые осложнения у больных АГ, насколько известно, не изучалось в плацебо-контролируемых исследованиях. Итак, фозиноприл является ИАПФ длительного действия с уникальной химической структурой, которая обусловливает двойной компенсаторный путь элиминацию и превосходную переносимость препарата. В настоящее время имеются данные о высокой антигипертензивной эффективности фозиноприла как в качестве монотерапии, так и в комбинации с гидрохлоротиазидом и амлодипином. Полученные данные указывают на перспективность использования фозиноприла для длительного лечения АГ независимо от возраста, пола и расы больных. Как и другие ИАПФ, фозиноприл особенно полезен при лечении АГ у больных с сахарным диабетом типа 2.

About the authors

D. V Preobrazhenskiy

S. A Pataraya

I. D Vyshinskaya

N. I Nekrasova

References

Supplementary files