Blokatory retseptorov angiotenzina II i preduprezhdenie khronicheskoy pochechnoy nedostatochnosti

Full Text

Признаки почечного поражения – микроальбуминурия и протеинурия – обозначены в рекомендациях European Society of Hypertension пересмотра 2007 г. в качестве одного из приоритетных показаний к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II (ATII) [1]. Способность этих препаратов замедлять прогрессирование почечной недостаточности обоснована с патогенетической точки зрения и объясняется в первую очередь устранением последствий взаимодействия АТII с рецепторами типа 1 – не только собственно вазоконстрикции, но и локальной почечной продукции ряда профиброгенных медиаторов и факторов роста, в том числе моноцитарного хемотаксического протеина типа 1 (MCP-1) и трансформирующего фактора роста-b (TGF-b), а также маркеров эндотелийзависимого звена гемостаза, например ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) [2–5]. Устранение провоцируемых АТII нарушений функции эндотелия представляет собой одну из центральных составляющих органопротекторного действия блокаторов рецепторов АТII, во многом определяющую и возможность предупреждения с их помощью хронической почечной недостаточности [6, 7]. Коррекция эндотелиальной дисфункции под действием блокаторов рецепторов АТII, в частности ирбесартана, многократно продемонстрирована в специально планируемых клинических исследованиях. Так, E.Bragulat и соавт. (2003 г.) оценивали динамику эндотелийзависимой вазодилатации по результатам плетизмографии в манжеточной пробе с ацетилхолином у больных с эссенциальной артериальной гипертонией (АГ) исходно и через 6 мес приема ирбесартана; при этом регистрировали также изменение плазменной концентрации эндотелина-1. Курс лечения ирбесартаном сопровождался достоверными улучшением эндотелийзависимой вазодилатации и снижением содержания эндотелина-1 в плазме крови. Наряду с этим в конце исследования было зарегистрировано существенное увеличение вазоконстрикторного ответа на введение ингибитора эндотелиальной NO-синтазы (LNMMA). Полученные данные косвенно указывают на восстановление под воздействием ирбесартана исходно нарушенной активности NO-синтазы [8]. L.A.Souza-Barbosa и соавт. (2006 г.), продемонстрировавшие улучшение потокзависимой вазодилатации в результате применения ирбесартана при эссенциальной АГ, не наблюдали дальнейшего роста этого показателя при присоединении ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) квинаприла [9]. Представленные результаты позволяют утверждать, что в нормализации функции эндотелия, реализуемой посредством устранения эффектов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), решающее значение имеет не блокада синтеза АТII, а устранение взаимодействия его с рецепторами типа 1. Прямое увеличение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и натрийуретического пептида С-типа эндотелиоцитами под воздействием ирбесартана было зарегистрировано при морфологическом исследовании образцов стенки левой внутренней грудной артерии, полученных при биопсии в процессе шунтирования коронарных артерий; блокатор рецепторов АТII назначали за 4 нед до указанного вмешательства [10]. В настоящее время в качестве одного из наиболее надежных и доступных для определения в реальной клинической практике маркеров нарушений функции эндотелиоцитов рассматривают микроальбуминурию, при сахарном диабете (СД) типа 2 и эссенциальной АГ также отражающую потенциально стабилизируемую стадию почечного поражения [11]. Ирбесартан – блокатор рецепторов АТII, способность которого устранять микроальбуминурию изучена в очень крупных контролируемых исследованиях. P.Bramlage и соавт. (2004 г.) в открытом обсервационном исследовании, включившем 16 600 больных АГ и СД типа 2 (средний возраст 62,2±10,7 года, 53,9% имели избыточную массу тела и 26,4% – ожирение) показали существенное снижение артериального давления (АД; в среднем на 22,3/11,2 мм рт. ст.) спустя 3 мес лечения ирбесартаном, также сопровождавшемся уменьшением числа больных с микроальбуминурией (с 45,6% исходно до 30,6%). Прием ирбесартана не приводил к негативным изменениям параметров, характеризующих обмен липопротеинов, а также гликемии и уровня гликированного гемоглобина. Нежелательные явления были отмечены лишь у 0,3% больных, завершивших исследование [12]. В другом исследовании, проводившемся с участием врачей общей практики [13] и 9057 наблюдавшихся амбулаторно пациентов, страдающих сочетанием АГ и СД типа 2, прием ирбесартана (у части больных – в сочетании с гидрохлоротиазидом) в течение 6 мес приводил к снижению частоты микроальбуминурии на 15,6%. В исследовании IRMA-2 590 больных СД типа 2 с АГ и микроальбуминурией были рандомизированы на 3 группы (ирбесартан 150 мг/сут, ирбесартан 300 мг/сут или плацебо). Критерием включения была величина уровня экскреции альбумина с мочой, составлявшая 20–200 мкг/мин; в качестве оцениваемого исхода лечения было выбрано нарастание микроальбуминурии (>200 мкг/мин или на 30% по сравнению с исходной), расцениваемое как показатель прогрессирования диабетического поражения почек. Кроме того, оценивали изменение клиренса креатинина (исходно у больных во всех группах фильтрационная функция почек была сохранной: сывороточный креатинин >1,5 мг/дл у мужчин и >1,1 мг/дл у женщин являлся критерием исключения), экскреции альбумина с мочой, а также частоту исчезновения микроальбуминурии по завершении исследования. Ирбесартан обеспечивал адекватный контроль АД и приводил к достоверному снижению альбуминурии: увеличение экскреции альбумина с мочой наблюдалось у 9,7% больных, получавших 150 мг ирбесартана, и лишь у 5,2% пациентов, получавших 300 мг препарата. В группе плацебо частота нарастания мочевой экскреции альбумина (14,9%) оказалась почти в 3 раза выше, чем у пациентов, получавших блокатор рецепторов АТII в максимальной дозе. Прием 300 мг ирбесартана приводил к достоверному снижению риска развития выраженной диабетической нефропатии в 3 раза, в то время как в группе получавших меньшую дозу (150 мг) сокращение частоты прогрессирования поражения почек было статистически значимым, но достоверность его была менее убедительной. Степень снижения экскреции альбумина с мочой под воздействием ирбесартана оказалась дозозависимой и составила 38% в группе получавших 300 мг препарата и 24% у больных, принимавших 150 мг (р<0,001). Полный регресс микроальбуминурии был констатирован у 34% пациентов, получавших 300 мг ирбесартана, у 24% – получавших 150 мг ирбесартана и у 21% в группе плацебо. У всех участвовавших в исследовании больных, в том числе и получавших плацебо, было достигнуто сопоставимое снижение АД, но достижение его с помощью препаратов, не относящихся к группе блокаторов РААС, сопровождалось снижением экскреции альбумина с мочой всего на 2% [14]. В исследовании IRMA-2 по существу впервые была показана возможность регресса микроальбуминурии, отражающего стабилизацию ранней стадии диабетического поражения почек, с помощью блокатора рецепторов АТII – препарата, непосредственно не влияющего на гликемию и другие параметры углеводного обмена. Способность тормозить поражение органов-мишеней на ранних стадиях, особенно важная с точки зрения улучшения долгосрочного прогноза больных эссенциальной АГ, сочетающейся с СД типа 2, определяет целесообразность назначения блокаторов рецепторов АТII подавляющему большинству подобных пациентов [15]. Первоочередной целью применения блокаторов рецепторов АТII в этой ситуации является предупреждение сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования почечного поражения, в конечном итоге обеспечивающее снижение частоты инвалидизирующих и фатальных осложнений АГ и СД типа 2. Дальнейший анализ результатов исследования IRMA-2 позволил уточнить закономерности формирования диабетической нефропатии и составляющие органопротекторного действия ирбесартана. Оказалось, что наряду с микроальбуминурией – локально-почечным признаком генерализованной эндотелиальной дисфункции ирбесартан также нивелирует другие маркеры высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, в частности, уменьшает сывороточный уровень С-реактивного белка, определенный высокочувствительным методом: за 1 год этот показатель уменьшался на 5,4% в группе получавших блокатор рецепторов АТII и возрастал на 10% у пациентов, получавших плацебо (р<0,001). Кроме того, прием ирбесартана сопровождался снижением фибриногенемии на 0,059 г/л ежегодно, в то время как у больных, не получавших блокатор рецепторов АТII, она увеличивалась каждый год на ту же величину (р=0,029). Аналогичная зависимость была констатирована в отношении сывороточной концентрации интерлейкина-6 [16]. Возможности ирбесартана в коррекции показателей острофазового ответа косвенно подтверждают его способность снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, всегда очень высокий при сочетании СД типа 2 и АГ и достигающий максимума при появлении микроальбуминурии. Наблюдение за пациентами, включенными в исследование IRMA-2, детализировало показатели, описывающие прогноз при диабетической нефропатии. Оказалось, что риск прогрессирования диабетического поражения почек минимален при самых низких значениях альбуминурии. При экскреции альбумина с мочой, составлявшей от 20 до 40 мкг/сут, частота усугубления почечного поражения составила 1,25% у пациентов, получавших плацебо, и 0,78% у принимавших ирбесартан. Если исходно величина альбуминурии составляла от 41 до 200 мкг/мин, то прогрессирование диабетической нефропатии наблюдали существенно чаще: у 32,5% больных из группы плацебо и у 11,2% получавших блокатор рецепторов АТII [17]. Сопоставление влияния на АД ирбесартана в дозе 150 мг, 300 мг и антигипертензивных препаратов, использовавшихся в качестве плацебо, было проведено K.Rossing и соавт. (2003 г.) с использованием амбулаторного суточного мониторирования АД, выполнявшегося в динамике у 43 из 590 участников исследования IRMA-2. Исходно величины АД были одинаковы во всех трех группах; степень его снижения в зависимости от примененного антигипертензивного препарата и времени суток не различалась. Тем не менее экскреция альбумина с мочой, уменьшившаяся к концу исследования на 38% при применении 150 мг ирбесартана и на 73% при приеме 300 мг этого препарата, у пациентов, получавших плацебо, практически не изменилась [18]. Зависимость антимикроальбуминурического действия в большей степени от дозы ирбесартана, чем от выраженности снижения АД, показали S.Andersen и соавт. (2003 г.). Так, 133 больным, завершившим участие в исследовании IRMA-2, отменили на 1 мес все антигипертензивные препараты. Среднее АД, практически не изменившееся в группе плацебо, возросло у пациентов, исходно получавших ирбесартан в дозе 150 или 300 мг. Альбуминурия увеличилась на 14% у больных, принимавших плацебо, на 11% у получавших 150 мг ирбесартана; в группе, принимавших 300 мг ирбесартана, даже через 1 мес после его отмены сохранялось достоверное снижение экскреции альбумина с мочой на 47% (р<0,05) [19]. Однако то обстоятельство, что снижение экскреции альбумина с мочой не является прямым производным антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АТII, не отменяет необходимости настойчивого достижения целевого АД у всех больных с эссенциальной АГ, сочетающейся с СД типа 2, особенно с диабетической нефропатией. Значительный опыт использования ирбесартана накоплен и при более тяжелом (протеинурия >1 г/сут, умеренная гиперкреатининемия) диабетическом поражении почек. Среди 1554 больных диабетической нефропатией, включенных в исследование IDNT, у значительной части имело место ухудшение фильтрационной функции почек (креатининемия в среднем составляла 1,7 мг/дл), а протеинурия достигала нефротического уровня (в среднем 4,2 г/сут). Пациенты были рандомизированы на прием ирбесартана (300 мг/сут), длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина (10 мг/сут) или плацебо (стандартная антигипертензивная терапия). В качестве целевого уровня АД определена величина ≤135/85 мм рт. ст. Контроль АД считали адекватным при снижении систолического АД (САД) на 10 мм рт. ст. у больных с исходным САД>145 мм рт. ст. [20]. В течение периода наблюдения (составившего в среднем 2,3 года) в группе получавших ирбесартан отмечено снижение риска терминальной почечной недостаточности на 23% по сравнению с больными, получавшими плацебо или амлодипин. При сопоставлении с группой плацебо оказалось, что с назначением ирбесартана риск удвоения уровня сывороточного креатинина уменьшился на 33% (р=0,003). В сопоставлении с амлодипином риск 2-кратного роста креатининемии при назначении ирбесартана снижался на 37% (р<0,001) [21]. Данные исследования IDNT позволили уточнить некоторые закономерности прогрессирования диабетической нефропатии и формирования сердечно-сосудистых осложнений при СД типа 2, более четко обосновав подходы к их устранению. Так, еще раз была продемонстрирована польза от достижения целевых величин АД: достигаемое с помощью антигипертензивных препаратов снижение САД до 120 мм рт. ст. приводило к значительному улучшению общего и «почечного» прогноза независимо от исходного состояния фильтрационной функции почек. У пациентов с САД>149 мм рт. ст. вероятность удвоения креатининемии возрастала в 2,2 раза по сравнению с теми, у кого САД не превышало 134 мм рт. ст. [22]. В свою очередь снижение диастолического АД менее 85 мм рт. ст. также было нежелательным, поскольку сопровождалось тенденцией к росту общей смертности и частоты ОИМ, хотя и сопровождалось достоверным снижением риска мозгового инсульта [23]. Пожилой возраст, мужской пол, длительный стаж СД типа 2, наличие сердечно-сосудистых заболеваний и хронической сердечной недостаточности, высокая величина соотношения альбумин/креатинин мочи и гипоальбуминемия указывали на высокую вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений. Наиболее значимыми факторами риска оказались наличие сердечно-сосудистых заболеваний (относительный риск сердечно-сосудистых осложнений 2,0, p<0,0001) и высокое соотношение альбумин/креатинин мочи (относительный риск 1,29 при увеличении его на 1 стандартный логарифм, р=0,0002) [24]. Риск терминальной почечной недостаточности удваивался при каждом 2-кратном увеличении протеинурии. В свою очередь уменьшение экскреции белков с мочой, достигаемое в течение первых 12 мес лечения, сопровождалось снижением вероятности необратимого ухудшения функции почек на 66% (р<0,001) [25]. Исследования IRMA-2 и IDNT позволили также детально оценить фармакоэкономические аспекты применения ирбесартана при диабетическом поражении почек. Ориентируясь на результаты анализа соотношения затрат на лечение и размеров сэкономленных средств, выполненного в разных странах, в которых были размещены клинические центры, принимавшие участие в исследовании IDNT, можно утверждать, что блокаторы рецепторов АТII способствуют значительному снижению расходов на лечение больных диабетической нефропатией за счет достигаемого с их помощью увеличения продолжительности додиализного периода и снижения вероятности терминальной почечной недостаточности, требующей применения крайне дорогостоящих методов заместительной почечной терапии (см. таблицу). Назначение ирбесартана на ранних этапах диабетического поражения почек способствует особенно существенному снижению затрат на ведение этих больных. Показано, что начало лечения этим препаратом на стадии микроальбуминурии позволяет сэкономить 11,9±3,3 млн дол. США на 1000 пациентов, страдающих СД типа 2 с АГ и микроальбуминурией [29]. Увеличивается число клинических исследований, в которых ирбесартан с успехом применяют при хронических недиабетических заболеваниях почек с протеинурией. Так, M. de Gracia и соавт. (2005 г.) сопоставляли влияние ирбесартана и ИАПФ на протеинурию и показатели, характеризующие функцию почек, у 50 больных хроническим гломерулонефритом с исходной экскрецией белков с мочой, превышающей 1 г/сут. Как ирбесартан, так и ИАПФ обусловливали достоверное снижение протеинурии к концу 3-го месяца лечения (на 49,2 и 44,8% соответственно). Антипротеинурический эффект этих препаратов оставался существенным через 12 и 24 мес [30]. F.Coronel и соавт. (2008 г.) сравнивали эффективность ирбесартана и ИАПФ у пациентов с IV стадией хронической болезни почек по классификации NKF-DOQI (клиренс эндогенного креатинина <30 мл/мин). Продолжительность исследования составила 12 мес. Степени достигнутого снижения протеинурии и АД между группами достоверно не отличались. Тем не менее у больных, получавших ирбесартан, было констатировано снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты на 17% (p<0,001). Применение ИАПФ сопровождалось ростом калиемии (в среднем на 10%, p<0,001), остававшейся стабильной у пациентов, принимавших ирбесартан [31]. Констатированное в данном исследовании отсутствие значимого влияния ирбесартана на сывороточную концентрацию калия позволяет предположить его бЧльшую по сравнению с ИАПФ безопасность у больных с существенным снижением скорости клубочковой фильтрации. Применение блокаторов рецепторов АТII в настоящее время является одним из наиболее эффективных подходов к предупреждению хронической почечной недостаточности. Их нефропротекторные свойства во многом были продемонстрированы в клинических исследованиях, в которых использовали ирбесартан. Наряду с общепринятыми показаниями в ближайшем будущем можно рассчитывать на появление новых подходов к применению блокаторов рецепторов АТII, в частности у детей, страдающих хроническими заболеваниями почек, при микроальбуминурии у нормотензивных больных, а также при выраженной протеинурии, купировать которую могут позволить сверхвысокие, превышающие общепринятые максимальные терапевтические дозы этих препаратов.

About the authors

V. V Fomin

S. V Moiseev

M. V Taranova

References

Supplementary files