Antigipertenzivnaya terapiya u zhenshchin v perimenopauze

Abstract

Целью исследования являлось изучение эффективности терапии хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом (Аккупро/Аккузид) в лечении АГ у пациенток в период перименопаузы. Задачи: • Определение суточного профиля АД в результате терапии хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом. • Изучение динамики эндотелина-1 как одного из маркеров эндотелиальной дисфункции в результате лечения хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом. • Изучение динамики микроальбуминурии (МАУ) в результате лечения хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом. • Определение переносимости препаратов хинаприл/хинаприл + гидрохлоротиазид. • Определение динамики показателей мочевой кислоты, углеводного, липидного обмена.

Full Text

Сердечно-сосудистая заболеваемость в РФ остается достаточно высокой, более того, увеличивается частота сердечно-сосудистых катастроф у лиц среднего возраста [1, 2]. Артериальная гипертензия (АГ) выявляется в РФ у 40% женщин в возрасте 45–50 лет, что определяет высокую частоту цереброваскулярных событий, в том числе фатальных, у этой возрастной группы. С каждым последующим десятилетием жизни частота смерти женщин от сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в 3–5 раз [3, 4]. Дебют АГ часто совпадает с началом перименопаузального периода, нередко даже предшествует ему. Наличие климактерических проявлений и АГ взаимно отягощают течение друг друга [5, 6]. К возрасту 45–50 лет женщины имеют и ряд сопутствующих клинических состояний: избыточную массу тела, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет типа 2, дислипидемию, определяющих развитие метаболического синдрома [1, 7]. Таким образом, очевидно, что риск сердечно-сосудистых осложнений у женщин в перименопаузе может быть достаточно высоким [6, 8]. Среди физиологических особенностей перименопаузы выделяют, в частности, увеличенную активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повышенную солечувствительность. По данным ряда авторов, в период менопаузы у женщин, страдающих АГ, регистрируются признаки поражения органов-мишений, нарушение функции эндотелия [1, 3, 8]. Среди нормотензивных пациенток в предменопаузе 30% имеют нарушения циркадности суточного ритма артериального давления (АД), особенно отсутствие адекватного ночного снижения АД [6]. Выбор антигипертензивной терапии в период перименопаузы определяется его физиологическими особенностями, суммарным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Несомненно, предпочтительны препараты с органопротективным влиянием, метаболически нейтральные, контролирующие в том числе активность РААС, солечувствительность. Среди современных антигипертензивных препаратов такими свойствами обладают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [9, 10]. В одном из исследований показана эффективность терапии ИАПФ у гипертензивных пациенток в постменопаузе [11]. В связи с изложенным представляется актуальной оценка эффективности монои комбинированной терапии хинаприлом у женщин, страдающих АГ, в период перименопаузы. Цель Целью исследования являлось изучение эффективности терапии хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом (Аккупро/Аккузид) в лечении АГ у пациенток в период перименопаузы. Задачи: • Определение суточного профиля АД в результате терапии хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом. • Изучение динамики эндотелина-1 как одного из маркеров эндотелиальной дисфункции в результате лечения хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом. • Изучение динамики микроальбуминурии (МАУ) в результате лечения хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом. • Определение переносимости препаратов хинаприл/хинаприл + гидрохлоротиазид. • Определение динамики показателей мочевой кислоты, углеводного, липидного обмена. Материалы и методы Обследованы 39 пациенток в возрасте 44–56 лет с диагностированными преди менопаузой и АГ. АГ соответствовала I–II степени, у всех пациенток был стратифицирован риск развития сердечно-сосудистых осложнений [1, 8]. Среди обследованных в периоде предменопаузы находились 20 женщин, в периоде менопаузы – 19 пациенток (табл. 1). Климактерический синдром отсутствовал или был минимально выраженным (осмотр гинеколога). На момент начала исследования пациентки не получали постоянную антигипертензивную, а также заместительную гормональную терапию. В исследование не включали пациенток с пороками сердца, кардиомиопатиями, ИБС, вторичной АГ, застойной сердечной недостаточностью, тяжелыми сопутствующими заболеваниями (в том числе с сахарным диабетом, перенесенными нарушениями мозгового кровообращения). Проводили общеклиническое обследование, изучение наследственности (сердечно-сосудистые заболевания), определение индекса массы тела (ИМТ). Избыточную массу тела констатировали у 38,5%, ожирение I–II степени – у 35,9%, нарушение жирового обмена в предменопаузальной подгруппе – у 60%, в менопаузальной – у 89,5% пациенток. Исследовали показатели креатинина крови, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), МАУ, глюкозы, липидемического профиля, мочевой кислоты (МК) крови, мочи перед началом лечения и через 16 нед. На основании проведенного обследования был рассчитан добавочный риск сердечно-сосудистых осложнений, с учетом которого пациентки были распределены в подгруппы умеренного и высокого сердечно-сосудистого риска (табл. 2). В соответствии со степенью риска определяли выбор моноили комбинированной антигипертензивной терапии и начальную дозу хинаприла. Для оценки функции эндотелия также определяли показатели эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови методом радиоиммунного анализа перед началом лечения и на 16-й неделе терапии. Нормальными значениями считались те, которые не превышали 4,5 пг/мл. МАУ исследовали иммунохимическим методом в динамике. Нормальными значениями считали те, которые не превышали 30 мг/сут. Выполняли суточное мониторирование АД, еженедельно проводили офисные измерения АД. Начинали лечение хинаприлом в дозах 10, 20 мг/сут или хинаприлом + гидрохлоротиазидом в дозе 20/12,5 мг/сут. При недостаточном антигипертензивном эффекте дозу хинаприла повышали до 40 мг/сут и/или назначали комбинированную терапию хинаприлом + гидрохлоротиазидом. Целевым считали АД<140/90 мм рт. ст. Длительность наблюдения составила 16 нед. Результаты Через 16 нед лечения целевого уровня АД достигли 37 (94,9%) пациенток, из них 23 (59%) в результате монотерапии хинаприлом, 14 (35,9%) – хинаприлом + гидрохлоротиазидом. Недостаточную эффективность терапии (достижение субцелевого уровня АД) наблюдали у 2 (5,1%) пациенток. В результате терапии хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом в течение 16 нед (табл. 3) отмечено достоверное снижение офисного систолического АД (САД) с 153,22±1,65 до 127,83±1,21 мм рт. ст. (р<0,001) и офисного диастолического АД (ДАД) с 96,47±1,02 до 77,83±1,0 мм рт. ст. (р<0,001). Уменьшились показатели суточного САД с 152,57±1,71 до 130,23±1,56 мм рт. ст. и ДАД с 85,86±1,06 до 73,90±1,07 мм рт. ст. (р<0,001). Увеличилось число пациенток типа dipper для САД и ДАД (р<0,01). Следует указать, что у 17% пациенток АД достигло целевого уже к началу 3-й недели лечения. Так, достоверное снижение АД при офисных измерениях наблюдали на 15–17-й день терапии у 7% больных, получавших хинаприл, у 10% больных, получавших хинаприл + гидрохлоротиазид. Из 37 пациенток, достигших целевого АД, 5 (13,5%) пациенток принимали хинаприл в дозе 10 мг/сут, 15 (40,5%) пациенткам потребовалось увеличение дозы до 20 мг/сут, а 3 (8,1%) – до 40 мг/сут. У 14 (37,8%) женщин была эффективна комбинированная терапия хинаприлом + гидрохлоротиазидом в дозе 20/12,5 мг/сут. За время наблюдения не отмечено ни одного гипертонического криза. Переносимость терапии хинаприлом и хинаприлом + гидрохлоротиазидом была хорошая, у 1 пациентки, получавшей хинаприл в дозе 20 мг/сут, появился сухой непостоянный кашель на 4-й неделе лечения, не потребовавший отмены препарата. Частота таких явлений, как головная боль, периодически появляющееся головокружение, недостоверно уменьшились в результате лечения: 17,9 и 12,8% до начала терапии соответственно, 16,7 и 11,6% через 16 нед антигипертензивной терапии (p>0,05). Концентрация ЭТ-1 (табл. 4) до начала лечения была повышена у всех пациенток, составляла в среднем 6,05±0,29 пг/мл (норма до 4 пг/мл), а через 16 нед терапии не превышала верхнюю границу нормальных значений и соответствовала 3,71±0,19 пг/мл, что достоверно ниже исходных (р<0,001). Уровень МАУ перед лечением был повышен и составлял в среднем 44,2±2,8 мг/сут (норма 0–30 мг/сут). Прямая корреляция отмечена между увеличенными значениями МАУ и степенью повышения АД, наличием поражения органов-мишеней (изменения сосудов глазного дна), увеличением ИМТ, особенно более 31 кг/м2. Через 16 нед терапии у всех пациенток отмечено достоверное снижение МАУ, составившее в среднем 21,7±1,1 мг/сут. Практически у всех пациенток этот показатель нормализовался (табл. 5). Динамика уровней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) в крови показала их снижение, однако оно не было статистически достоверным (р>0,05). Так, исходные показатели ОХC и ТГ составили 7,61±1,3 и 2,4±0,5 ммоль/л соответственно. В конце наблюдения оба показателя снизились до 7,02±1,1 и 2,1±0,4 ммоль/л. Уровни глюкозы, калия, МК, определяемые в крови перед началом лечения и через 16 нед, оставались в пределах нормы. Обсуждение Терапия хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом была эффективна у подавляющего большинства пациенток в периоде преди менопаузы. Так, 94,9% из них достигли уровня АД<140/90 мм рт. ст., у 5,1% пациенток отмечено снижение АД до субцелевого уровня. Ни одна из пациенток не прекратила предложенную антигипертензивную терапию. Нежелательные явления, такие как головная боль, головокружения, не отличались по частоте от таковых перед началом лечения, кашель отмечен у 1 пациентки и не служил причиной отмены терапии. У всех пациенток при обследовании были выявлены признаки эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствовало повышение показателя ЭТ-1. Максимальные значения этого маркера отмечались у пациенток с более высоким АД, а также с ИМТ, превышавшим 31 кг/м2. В результате терапии хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом уровень ЭТ-1 достоверно снизился, что свидетельствует о возможности нормализации функции эндотелия у пациенток с АГ, в том числе страдающих ожирением, в период перименопаузы. Известно, что морбидное ожирение (ИМТ>35 кг/м2) может быть причиной формирования и прогрессирования АГ, с одной стороны, с другой – поражения почек [12, 13]. Так, выбор комбинированной антигипертензивной терапии хинаприлом + гидрохлоротиазидом у женщин в перименопаузе, страдающих АГ в сочетании с ожирением, оправдан, так как в большей степени позволяет контролировать активность РААС, солечувствительность, обеспечивает эффективный контроль АД, защиту органов-мишеней. Повышение МАУ имело прямую корреляцию как со степенью АГ, так и с ИМТ. Его максимальные значения регистрировали у женщин с АГ II степени и ИМТ>32 кг/м2. Учитывая отсутствие у обследованных лиц первичных форм нефропатии, в том числе диабетической, можно предположить, что повышение МАУ показывает, с одной стороны, поражение почек как органа-мишени при АГ, с другой – по-видимому, также отражает наличие эндотелиальной дисфункции [14]. Это подтверждается положительной динамикой МАУ в результате лечения хинаприлом и хинаприлом + гидрохлоротиазидом. Дополнительное подтверждение позитивного влияния на состояние эндотелия, сосудистой стенки в целом дает анализ липидемического профиля обследованных пациенток, свидетельствующий о тенденции к снижению ОХС, ТГ. Важно отметить, что на обсуждаемом этапе наблюдения пациентки не получали другой терапии, направленной на контроль липидного обмена. Соответственно, отмеченная тенденция также свидетельствует в пользу нормализации состояния и функции эндотелия у пациенток в перименопаузе. Отсутствие роста показателей креатинина, калия крови, гликемии, урикемии в динамике демонстрирует метаболическую нейтральность как монотерапии хинаприлом, так и комбинации с малыми дозами гидрохлоротиазида. Аналогичные данные были получены в российском исследовании ЭКО [15]. Эта особенность хинаприла и хинаприла + гидрохлоротиазид (Аккупро и Аккузид) позволяет рассматривать их как препараты выбора при лечении АГ у женщин в перименопаузе, не опасаясь развития нежелательных метаболических нарушений, в частности повышения уровня глюкозы, МК в крови, что крайне важно, учитывая высокую частоту формирования метаболического синдрома, у женщин в перименопаузе [6, 7]. Актуальность лечения АГ у женщин в перименопаузальном периоде определяется необходимостью своевременной коррекции модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, возможностью предотвращения поражения органов-мишений, что в целом позволит снизить добавочный сердечно-сосудистый риск, улучшит качество жизни [5, 8, 16]. Выбор в качестве базового антигипертензивного препарата хинаприла позволяет не только эффективно контролировать уровень АД, но и улучшить функцию эндотелия, предотвратить, в частности, поражение почек, обусловленное АГ. Современные исследования доказали наличие АГ у значительного числа женщин в возрасте 45–55 лет [5, 6], который соответствует перименопаузальному периоду. Важность медикаментозного контроля АГ у женщин во время постменопаузы продемонстрирована в ряде исследований [11, 17]. В настоящем наблюдении показаны преимущества начала антигипертензивной терапии в перименопаузальном периоде для женщин с АГ, что обеспечивает органопротективную стратегию, менее тяжелое течение климактерического синдрома, контролирует степень риска сердечно-сосудистых осложнений. Хинаприл в сочетании с гидрохлоротиазидом дает возможность эффективно применять сочетанную антигипертензивную терапию у женщин в перименопаузе, страдающих АГ II степени, имеющих избыточную массу тела. Способность антигипертензивного препарата контролировать эндотелиальную функцию является крайне важным, так как нарушение функции эндотелия в настоящее время рассматривают как этап возможных клинических проявлений атеросклероза у больных АГ, что объясняет высокую частоту кардиоцеребральных событий у лиц нестарческого возраста [16, 18]. Таким образом, лечение хинаприлом в качестве монотерапии и в сочетании с гидрохлоротиазидом (Аккузид) позволяет эффективно контролировать АГ у женщин в период перименопаузы. Выводы 1. Терапия хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом в период перименопаузы эффективно контролирует АД на целевом уровне. 2. Отмечено нормализующее влияние данной терапии на дисфункцию эндотелия. 3. Выявлено отсутствие нежелательных метаболических явлений в результате терапии хинаприлом/хинаприлом + гидрохлоротиазидом. 4. Терапия хинаприлом и хинаприлом + гидрохлоротиазидом хорошо переносится.