Mesto i znachenie sposoba dostavki ingalyatsionnykh glyukokortikosteroidov v terapii bol'nykh bronkhial'noy astmoy

Full Text

Бронхиальная астма (БА) независимо от тяжести – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей (уровень доказательности А). Современная терапия БА направлена на устранение воспаления слизистой оболочки бронхов, уменьшение гиперреактивности бронхов, восстановление бронхиальной проходимости и устранение бронхоспазма. Под влиянием адекватной патогенетической базисной терапии у больных БА может быть достигнута устойчивая ремиссия болезни. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами для лечения персистирующей БА (уровень доказательности А). Они обладают быстрым и выраженным противовоспалительным действием. Показано, что ИГКС эффективно уменьшают выраженность симптомов БА, улучшают качество жизни и функцию легких, уменьшают бронхиальную гиперреактивность и воспаление в дыхательных путях, предупреждают развитие необратимых изменений дыхательных путей (ремоделирование), снижают частоту, тяжесть обострений и смертность при БА (уровень доказательности А). Лечение ИГКС должно быть рационально организовано и контролироваться врачами. При этом необходимо четкое понимание того, что эти препараты не излечивают астму и в случае их отмены у части пациентов в течение 1 нед или месяцев происходит ухудшение состояния. ИГКС различаются по активности и биодоступности, но из-за довольно пологого характера кривой зависимости доза-эффект при БА в сравнительно небольшом числе исследований удалось подтвердить клиническую значимость этих различий. Напротив, в других отечественных и зарубежных сравнительных исследованиях по изучению эффективности и безопасности ИГКС показано, что наиболее широко применяемые и изученные ИГКС (бесфреоновый беклометазона дипропионат, активируемый вдохом, флутиказона пропионат и будесонид) в эквипотентных дозах показали равную клиническую эффективность и безопасность. Форма выпуска и торговые названия ИГКС • Беклометазона дипропионат: Беклазон Эко Легкое Дыхание (дозированный аэрозольный ингалятор, активируемый вдохом – ДАИ АВ): Беклазон Эко, Бекотид, Кленил (дозированный аэрозольный ингалятор); • Будесонид: Бенакорт (дозированный порошковый ингалятор – ДПИ), Бенакорт (раствор для ингаляций), Пульмикорт Турбухалер ДПИ, Пульмикорт (суспензия для ингаляций); • Флутиказон: Фликсотид ДАИ. В табл. 1 приведены рекомендуемые сравнительные суточные дозы (мкг) ИГКС для лечения больных БА. Однако выделение низких, средних и высоких доз не означает, что для каждого препарата была показана четкая взаимосвязь дозы с ответом на лечение. При назначении суточной дозы ИГКС необходимо учитывать рекомендации производителя по дозировкам (GINA 2006, c. 29). • Пациенты, которым, по мнению врача, показаны высокие дозы препаратов (за исключением коротких курсов высокодозной терапии), должны быть направлены к специалисту для подбора замены такой терапии адекватными комбинациями поддерживающих препаратов. Максимальные рекомендуемые дозы определены произвольно, но их длительное применение сопровождается повышенным риском системных побочных эффектов. Побочные эффекты Местные побочные эффекты ИГКС включают орофарингеальный кандидоз, дисфонию и иногда кашель из-за раздражения верхних дыхательных путей. Частоту этих эффектов можно уменьшить, применяя ДАИ с соответствующими спейсерами (уровень доказательности А). Полоскание рта (полоскание полости рта и горла водой) после ингаляции может уменьшить риск кандидоза полости рта. Системные побочные эффекты длительной терапии высокими дозами ИГКС включают угнетение коры надпочечников и снижение минеральной плотности костей, склонность к образованию синяков. В одномоментных исследованиях также была отмечена взаимосвязь терапии ИГКС с развитием катаракты и глаукомы, но данные проспективных исследований не показали увеличения риска задней подкапсульной катаракты. Одним из препятствий для оценки клинической значимости таких побочных эффектов является сложность разделения эффекта высоких доз ИГКС и влияния курсов терапии пероральными стероидами у пациентов с тяжелой БА. Не доказано, что использование ИГКС повышает риск легочных инфекций, в том числе туберкулеза. Они не противопоказаны пациентам с активным туберкулезом. ИГКС всасываются из легких, что вносит определенный вклад в их системную биодоступность. Риск системных побочных эффектов ИГКС зависит от их дозы, активности, системы доставки, системной биодоступности, эффекта первого прохождения через печень (превращения в неактивные метаболиты) и периода полувыведения препарата, поступившего в системный кровоток (из легких и, возможно, из кишечника). Современные данные позволили утверждать, что у взрослых применение ИГКС в дозе, эквивалентной 400 мкг/сут будесонида или 500 мкг/сут беклометазона дипропионата, не сопровождается системными эффектами. ИГКС обеспечивают поступление лекарственного препарата непосредственно в дыхательные пути, эффективно действуют, создавая высокие концентрации препарата в дыхательных путях, с минимумом системных побочных эффектов. К числу факторов, определяющих эффективность ИГКС, относятся системы их доставки в дыхательные пути. Эффективность ИГКС изменяется при использовании разных типов ингаляторов. При неправильной технике применения ДАИ большая часть дозы оседает в ротоглотке и выдыхается в окружающую среду. Более 50% пациентов не могут эффективно использовать ДАИ из-за необходимости синхронизации вдоха с нажатием на баллончик ингалятора. Частота различных причин неправильного использования ДАИ составляет 30–80%. Системы доставки ИГКС представлены следующими видами: • ДАИ; • ДАИ, активируемые вдохом; • ДПИ; • «облачковые» мелкодисперсные ингаляторы без пропеллентов; • растворы и суспензии лекарственных средств для небулайзерной терапии. Разные ингаляторы различаются по эффективности доставки лекарственного препарата в нижние дыхательные пути, зависящей от типа ингалятора и формы лекарственного средства, размера частиц, скорости аэрозольного облачка или струи (не у всех ингаляторов) и простоты применения ингалятора у большинства пациентов. Предпочтения отдельных больных, удобство и простота применения ингалятора могут повлиять не только на эффективность доставки препарата, но и на то, насколько аккуратно больной будет выполнять назначения врача, а также на контроль над заболеванием при длительной терапии. В настоящее время лекарственные препараты из ДАИ распыляются в виде раствора и суспензии (бесфреоновые или гидрофторалкановые – HFA-ингаляторы). Гидрофторалкановые растворы некоторых ИГКС отличаются меньшими размерами частиц в аэрозоле. Благодаря чему меньшее количество препарата оседает во рту (следовательно, снижается частота побочных эффектов со стороны полости рта) и, соответственно, возрастает поступление препарата в легкие. Для преодоления проблемы координации нажатия на дно ингалятора и вдоха еще в 1990 г. был создан ДАИ, активируемый вдохом. В России этот ингалятор зарегистрирован под названием «Легкое Дыхание» (Беклазон Эко Легкое Дыхание, Саламол Эко Легкое Дыхание). Особенностью этого ингалятора является наличие пружинного механизма, который взводится открытием колпачка. В ответ на вдох в течение 0,2 с автоматически происходит высвобождение дозы препарата. Для активации ингалятора и высвобождения дозы лекарственного средства (ЛС) достаточно пиковой скорости вдоха (ПС) 10–25 л/мин, что гарантирует поступление необходимого количества ЛС в бронхиальное дерево даже у больных с тяжелой бронхиальной обструкцией. Для сравнения: средняя скорость вдоха, необходимая для эффективной ингаляции при применении обычного ДАИ, составляет 25–30 л/мин. Еще одним преимуществом ингалятора «Легкое Дыхание» по сравнению с ДАИ является его поставка в комплекте с небольшим спейсером «Optimizer» (объем 50 мл), использование которого имеет большое значение для уменьшения орофарингеальной депозиции препарата и, следовательно, возможности развития нежелательных местных и системных эффектов от применения препарата. Особенностью спейсера этого типа является возможность выполнения вдоха без предварительного выбрасывания дозы ЛС в спейсер. Степень уменьшения орофарингеальной депозиции сопоставима с таковой при применении спейсеров большего размера и достигает 70–80%. В исследовании установлено, что применение ингалятора «Легкое Дыхание» даже без спейсера позволяет снизить депозицию ингалируемого ЛС в ротоглотке с 90 до 30%, что, конечно, повышает его фармакологическую активность. Легочная («респирабельная») фракция не зависит от усилий пациента и величины ПС вдоха, а использование спейсера «Optimizer» не приводит к уменьшению легочной фракции препарата. При применении ингалятора «Легкое Дыхание» размер генерируемых частиц ЛС составляет 1,1–3,5 мкм, что обеспечивает их проникновение в проксимальные и дистальные отделы бронхов, увеличивая легочную депозицию по сравнению с использованием обычного ДАИ. Результаты клинических исследований показали, что больные очень быстро обучаются технике выполнения ингаляций с использованием ДАИ, активируемых вдохом. Для того чтобы ингалировать ЛС с помощью ингалятора «Легкое Дыхание» пациенту необходимо выполнить основные три действия: • открыть крышку ингалятора; • сделать вдох; • закрыть крышку ингалятора. В исследовании была продемонстрирована хорошая техника ингаляций с помощью ингалятора «Легкое Дыхание» у 91% больных, и только 79% пациентов показали правильное применение обычным ДАИ. Безусловно, необременительная для больного техника ингаляций с помощью ингалятора «Легкое Дыхание» способствует повышению взаимопонимания между врачом и больным (комплаенс), более четкому выполнению указаний врача и как следствие этого обеспечивает высокоэффективное действие. Одним из условий правильного применения ингалятора является простота использования его больным, что повышает доверие к терапии и выполнение назначений врача. ДПИ просто использовать, однако они требуют определенного усилия вдоха (достижения минимальной скорости вдоха), которое может оказаться слишком большим для некоторых больных. ДПИ различаются по тому, какая часть от дозы, вышедшей из распылителя, поступает в легкие. При терапии некоторыми препаратами переход с ДАИ на ДПИ может потребовать коррекции дозы ЛС. При применении «облачковых» мелкодисперсных ингаляторов без пропеллентов не требуется четкая координация вдоха и нажатия на ингалятор, как при использовании ДАИ. Небулайзерная терапия имеет ряд преимуществ: легкая техника ингаляций (спокойное дыхание), отсутствие потребности в форсированном вдохе, возможность использования даже при самых тяжелых состояниях (астматический статус), у пожилых и детей, при двигательных расстройствах и нарушении сознания. Достоинством небулайзера является возможность доставки в бронхи большой дозы препарата. В случае необходимости ингаляции небулизированной суспензии будесонида или раствора бронхолитика осуществляются одновременно с кислородом при среднем потоке 6–8 л/мин. Небулайзерная терапия показана редко для лечения хронической БА у взрослых и применяется при тяжелом обострении заболевания. В табл. 2 представлены характеристики разных индивидуальных ингаляционных устройств. Некоторые особенности применения ИГКС. Основной эффект ИГКС у взрослых достигается при применении сравнительно низких доз. Увеличение доз до высоких обеспечивает лишь небольшое увеличение эффективности, но повышает риск развития побочных эффектов. Однако существует выраженная индивидуальная вариабельность ответа на ИГКС. Эта вариабельность, а также хорошо известное неадекватное соблюдение режима терапии ИГКС приводят к тому, что многим пациентам требуется назначение более высоких доз препаратов для достижения полного эффекта лечения. Курение уменьшает чувствительность к ИГКС, поэтому курящим пациентам могут потребоваться более высокие дозы препаратов. Для того, чтобы достигнуть контроля над клиническими проявлениями заболевания, следует предпочесть добавление второго препарата для поддерживающей терапии, чем увеличение дозы ИГКС (уровень доказательности А). Установлено, что b2-агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол) и ИГКС обладают аддитивным действием. В последних пересмотрах Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (Global Initiative for asthma – GINA) 2006 и 2007 гг. показано, что добавление b2-агонистов длительного действия к низким или средним дозам ИГКС более эффективно, чем увеличение дозы стероидов. Тем не менее, существует четкая взаимосвязь между дозой ИГКС и предотвращением тяжелых обострений БА (уровень доказательности А). В исследовании показано, что при остром ухудшении состояния больного БА рекомендуется увеличение дозы ИГКС в 4 раза и более, что эквивалентно короткому курсу терапии системными ГКС. Итак, ИГКС имеют исключительно важное значение для достижения контроля за течением БА. По данным проф. Н.И.Ильиной (ГНЦ иммунологии ФМ БА России) в структуре потребления ИГКС больными БА беклометазона дипропионат занимает ведущее положение как за рубежом, так и в России и относится к наиболее часто применяемым препаратам этой группы (рис. 1). Однако использование ингаляционного бекламетазона в России во много раз меньше, чем, например, в Великобритании. В российском многоцентровом открытом проспективном несравнительном исследовании БАЗИС установлено, что до включения в программу из 11 853 больных БА легкой и средней тяжести, участвовавших в программе, 43% получали беклометазона дипропионат, 44% пациентов не принимали ИГКС и 85% больных регулярно пользовались b2-агонистами короткого действия. В результате 2-месячного применения беклометазона дипропионата (Беклазон Эко Легкое Дыхание – БЭЛД) более чем у 77% больных исчезли дневные симптомы заболевания и более 95% пациентов перестали отмечать ночные симптомы астмы (рис. 2). 77% пациентов во время 2-го визита к врачу (через 60 дней после начала применения БЭЛД) не отметили ни одного дневного симптома. • БЭЛД – уменьшает выраженность дневных симптомов (кашель, «заложенность в груди", одышка). БЭЛД – уменьшает выраженность ночных симптомов (кашель, «заложенность в груди", одышка) 95,3% пациентов не предъявляли жалоб на наличие ночной симптоматики через 2 мес базисной терапии БЭЛД. Успешное лечение больных БА стало возможным при регулярном применении Беклазона Эко Легкое Дыхание. Достаточно сказать, что, по данным исследователей, все пациенты показали правильную технику ингаляции БЭЛД и у всех больных БА, участвовавших в программе БАЗИС, отсутствовали симптомы обострения заболевания. Таким образом, Беклазон Эко Легкое Дыхание в форме доставки «Легкое Дыхание», являясь часто применяемым базисным препаратом, обладает более высокой клинической эффективностью и безопасностью по сравнению с обычными ДАИ и с успехом используется для лечения больных БА разной тяжести.

About the authors

I. V Leshchenko

References

Supplementary files