Podkhody k lecheniyu arterial'noy gipertonii u bol'nykh s metabolicheskim sindromom

Full Text

Эксперты Европейского общества артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов в обновленной версии рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертонии (АГ) от 2007 г. выделяют 5 основных групп антигипертензивных препаратов с доказанной эффективностью: диуретики, b-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция, антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА). Результаты многочисленных многоцентровых исследований показали, что препараты этих групп обладают примерно одинаковой способностью снижать уровень артериального давления (АД), предотвращать поражение органов-мишеней и снижать сердечно-сосудистый риск. Таким образом, они не имеют преимуществ друг перед другом, и любой из них может применяться в качестве стартовой терапии. Однако в отдельных клинических ситуациях, несомненно, тот или иной класс препаратов или даже отдельные их представители имеют предпочтение для лечения АГ. Во всех существующих рекомендациях по АГ (российские, европейские, американские и т.д.) выделены препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему – РААС (ИАПФ и АРА), как приоритетные для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД). Это обусловлено не только их высокой антигипертензивной активностью, но и способностью лучше других классов препаратов предотвращать поражение органов-мишеней у данной категории больных. В исследованиях ABCD, UKPDS, CAPPP, FASET было показано, что ИАПФ обладают выраженным гипотензивным, нефрои кардиопротективным эффектами при СД типа 2 [1, 2]. Кроме того, эти препараты метаболически нейтральны, а некоторые из них могут оказывать благоприятные метаболические эффекты, такие как повышение чувствительности к инсулину (рис. 1). Данные литературы о влиянии ИАПФ на чувствительность к инсулину противоречивы, что, вероятно, может быть обусловлено особенностями, присущими отдельным представителям этого класса. Наиболее эффективными являются ИАПФ с высокой липофильностью, которая позволяет им легко и быстро проникать в ткани и оказывать непосредственное воздействие на органы и ткани. В основе гипотензивного действия ИАПФ лежит блокада РААС, активация которой у больных с МС и СД типа 2 является одним из основных звеньев патогенеза АГ. Кроме того, известно, что ангиотензин II влияет непосредственным образом на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота (NO) [3, 4]. При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке. Применение ИАПФ может разорвать этот порочный круг и, таким образом, улучшить функцию эндотелия. Повышение выработки NO при этом вызывает вазодилатацию, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Это в свою очередь улучшает доставку и утилизацию глюкозы в органах и тканях. Кроме того, известно, что ангиотензин II (АТII) вызывает спазм сосудов поджелудочной железы, что нарушает секрецию инсулина. Блокада АТII приводит к улучшению микроциркуляции поджелудочной железы и, таким образом, к повышению секреции инсулина. Периндоприл является одним из представителей класса ИАПФ, обладающих липофильностью и высоким сродством к тканевому АПФ, способных повышать чувствительность к инсулину и оказывать благоприятное влияние на углеводный и липидный обмен. Это нашло отражение в результатах наших собственных исследований. В результате лечения периндоприлом больных с МС целевой уровень АД был достигнут в 70% случаев: 9 пациентов принимали данный препарат по 4 мг/сут и 21 – по 8 мг/сут. Терапия периндоприлом привела к улучшению суточного профиля АД и достаточному снижению уровня АД в ночные часы, которое отсутствовало до начала терапии. Отсутствие достаточного снижения АД в ночное время является дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска. Хороший гипотензивный эффект периндоприла сопровождался улучшением показателей углеводного обмена в виде достоверного снижения уровня глюкозы плазмы как натощак, так и через 2 ч после нагрузки глюкозой на 12 и 21% соответственно и повышением чувствительности периферических тканей к инсулину [5]. Терапия периндоприлом приводила к улучшению липидного профиля. На фоне терапии периндоприлом уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) достоверно возрос на 9%. Такой позитивный эффект на липидный профиль, полученный в данной работе, можно объяснить повышением чувствительности тканей к инсулину, снижением гиперинсулинемии и гипергликемии, которые напрямую задействованы в липидном обмене. В результате терапии периндоприлом в нашей работе было отмечено уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и улучшение его диастолической функции. Кроме того, достоверно улучшилась микроциркуляция головного мозга в областях с исходно нарушенными ее показателями по результатам сцинтиграфии головного мозга [6]. Несомненно, определенная роль в этом наряду с нормализацией АД принадлежит позитивным метаболическим эффектам периндоприла. Благодаря липофильности и высокой аффинности, превосходящей таковые других предствителей этого класса, к тканям миокарда, эндотелия сосудов, почечным канальцам и клубочкам периндоприл обеспечивает органопротективное действие [7]. В исследовании EUROPA лечение периндоприлом существенно снижало относительный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной стенокардией. Данные, полученные в другом многоцентровом исследовании PROGRESS, показали, что у больных, перенесших мозговой инсульт, терапия периндоприлом и его комбинацией с индапамидом значительно снижала риск повторных инсультов. Результаты Российской многоцентровой программы ПРИЗ подтвердили хорошую гипотензивную эффективность и переносимость периндоприла, в частности, у больных ожирением и СД [8]. В наших собственных исследованиях для достижения целевого уровня АД у большей части больных применялась доза периндоприла 8 мг/сут (по 4 мг 2 таблетки). В последнее время усилиями фармацевтов создана таблетированная форма, содержащая 8 мг препарата, что, несомненно, улучшит комплаентность больных. Целью нашей следующей работы являлось определение предикторов назначения периндоприла в дозе 8 мг уже на старте лечения. В исследование были включены 30 пациентов с АГ I–II степени и МС. До начала исследования и через 12 нед лечения периндоприлом пациентам выполняли суточное мониторирование артериального давления (СМАД), измерение АД по методу Короткова, ЭКГ, определяли показатели липидного, углеводного обмена, измеряли массу тела и окружность талии (ОТ). Для СМАД использовали портативную автоматическую систему с периодичностью измерений 15 мин в дневные часы и 30 мин в ночные. Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) оценивали по индексу Соколова–Лайона по формуле R v5,v6+Sv1. За 2 нед до начала исследования были отменены все антигипертензивные препараты. Затем всем пациентам назначался периндоприл в дозе 4 мг/сут, при недостижении целевых уровней АД (<140/90 мм рт. ст.) через 4 нед производили замену на 1 таблетку, содержащую 8 мг (1 раз в сутки). Периндоприл в дозе 4 мг/сут принимали 12 человек, а 18 больным потребовалась терапия в дозе 8 мг/сут. Таким образом, через 4 нед все больные разделились на 2 группы: принимающие периндоприл по 4 и 8 мг/сут (табл. 1). Предварительный анализ групп больных показал, что средний возраст пациентов, принимавших 8 мг/сут периндоприла, был больше, чем у получавших 4 мг/сут препарата (старше 50 и 45 лет соответственно). Давность АГ у пациентов, находившихся на терапии 8 мг периндоприла, была также больше (более 10 и 8 лет в группе получавших 4 мг). У большинства из пациентов в группе 8 мг регистировались более высокие показатели САД (выше 160 мм рт. ст.). и ДАД (выше 100 мм рт. ст.), чем в группе 4 мг (до САД 158 мм рт. ст. и ДАД до 100 мм рт. ст.). ГЛЖ по признакам ЭКГ определялась у большинства больных, принимавших 8 мг/сут периндоприла. Доза периндоприла 8 мг/сут потребовалась пациентам с большей массой тела и более высоким показателем абдоминального ожирения. Средняя масса тела пациентов в группе 8 мг/сут составил 94 кг, а в группе 4 мг/сут – 91 кг. У пациентов, принимавших 8 мг/сут периндоприла, ОТ составляла 106,5 см, а в группе 4 мг/сут – менее 100 см (99,8 см). Средние показатели глюкозы натощак у больных в группе 8 мг были несколько выше (5,71 ммоль/л), чем в группе 4 мг периндоприла (5,36 ммоль/л). Курильщиков в группе 8 мг периндоприла было также больше. По данным СМАД, на фоне терапии периндоприлом в дозах 4 и 8 мг/сут отмечалось значимое снижение практически всех исходно повышенных показателей (табл. 2–5). Важно отметить, что в группе получавших 8 мг/сут периндоприла все перечисленные показатели (САД и ДАД) исходно были выше и в конце лечения достигли более выраженного достоверного снижения. В группе больных, получавших 8 мг/сут периндоприла, отмечено более выраженное уменьшение показателя, характеризующего ГМЛЖ (рис. 2). Исходно у тех больных, кому потребовалось 8 мг/сут периндоприла, показатели глюкозы натощак и постпрандиальной гипергликемии были более высокими по сравнению с больными, кому для достижения целевого уровня АД достаточно было 4 мг препарата (табл. 6, 7). На фоне терапии отмечалось достоверное снижение уровня глюкозы в крови натощак в обеих группах, однако более выраженным оно было у больных, получавших 8 мг/сут периндоприла (рис. 3). До начала лечения содержание в крови общего ХС, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) было более высоким, а уровень ХС ЛПВП более низким у пациентов, принимавших 8 мг периндоприла, чем у больных, получавших 4 мг/сут (см. табл. 6, 7). На фоне терапии отмечалось достоверное повышение уровней ХС ЛПВП и ТГ в обеих группах. Однако степень изменения этих показателей была больше в группе 8 мг периндоприла (рис. 4). Результаты лечения периндоприлом больных с МС в дозах 4 и 8 мг/сут показали, что обе дозы вызывают положительные метаболические эффекты. Тем не менее на фоне терапии периндоприлом в дозе 8 мг/сут позитивные эффекты были более выраженными (т.е. они являются дозозависимыми). Кроме того, анализ результатов нашей работы позволяет определить показания к назначению на старте терапии периндоприла в дозе 8 мг/сут больным с МС и АГ (рис. 5). Это больные с уровнем АД выше 160/100 мм рт. ст., ОТ более 100 см и массой тела более 90 кг, старше 50 лет, длительностью АГ более 10 лет, признаками ГМЛЖ, гипергликемией натощак (более 5,5 ммоль/л) и постпрандиальной гипергликемией (более 7,8 ммоль/л), уровнем общего ХС выше 6,0 ммоль/л, ХС ЛПНП более 4 ммоль/л, ТГ более 2,5 ммоль/л, ХС ЛПВП менее 0,8 ммоль/л. Чаще такие показатели имели место у женщин и курильщиков. Подводя итоги наших исследований с применением периндоприла у больных с МС, можно сделать вывод о том, что периндоприл, наряду с выраженным основным фармакологическим действием – гипотензивным, обладает дополнительными метаболическими эффектами, нарастающими с увеличением дозы препарата. Они выражаются в повышении чувствительности тканей к инсулину, улучшении показателей углеводного и липидного обмена. Таким образом, периндоприл влияет на несколько основных звеньев патогенеза МС, которые относятся к важным факторам сердечно-сосудистого риска. Известно, что АГ, дислипидемия и гипергликемия являются основными факторами риска мозгового инсульта, инфаркта миокарда и преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, учитывая положительное влияние периндоприла на эти факторы, его можно считать антигипертензивным средством выбора для лечения больных АГ в сочетании с нарушением углеводного и липидного обмена. Результаты исследования функционального состояния миокарда и перфузии головного мозга у больных с МС, принимавших в качестве антигипертензивной терапии периндоприл, подтверждают это.

About the authors

V. B Mychka

N. E Zyuzina

N. V Flegontova

K. M Mamyrbaeva

G. Kh Sharipova

I. E Chazova

References

Supplementary files