Rol' statinov v pervichnoy i vtorichnoy profilaktike mozgovogo insul'ta

Full Text

Мозговой инсульт в структуре сердечно-сосудистых осложнений и смертности: российские данные По данным ВОЗ, 1/3 всех причин смертности взрослого населения (15 млн смертей во всем мире) составляют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1]. Последние 50 лет они прочно удерживают первое место в структуре общей смертности населения трудоспособного возраста в экономически развитых странах мира. Уровень смертности от CСЗ в России превышает аналогичные показатели большинства стран Европы и Северной Америки и достигает 48% всех смертей у мужчин и 66,2% у женщин (в среднем 56%). Ежегодно в России от CCЗ умирают более 1 млн человек (около 700 человек на 100 тыс. населения). Причем в структуре смертности от ССЗ осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) занимают 51%, тогда как мозговой инсульт – 27% [2, 3]. Острые нарушения мозгового кровообращения являются ведущей причиной инвалидизации взрослого населения. Ежегодно в мире переносят инсульт более 6 млн человек. В России регистрируется более 450 тыс. случаев этого заболевания (в 79,2% случаев ишемический и в 20,2% – геморрагический инсульт) в год, примерно 35% больных умирают в остром периоде. Актуальность борьбы с мозговым инсультом обусловлена увеличением роста распространенности данного заболевания вследствие общего старения населения и тем, что наблюдается «омоложение» инсульта [1, 4, 5]. В 2001 г. в России Национальная ассоциация по борьбе с инсультом внедрила Программу эпидемиологического мониторирования «Регистр инсульта». Согласно результатам одномоментного национального исследования, средняя стандартизованная по полу и возрасту заболеваемость инсультом варьирует от 1,5 до 8,0 на 1000 населения в год. Аналогичная тенденция была получена и по смертности от инсульта: от 0,2 до 4,1 на 1000 населения в год. Одной из важных причин различий территорий по показателям инсульта считается географическое положение и выбросы в атмосферу загрязняющих веществ. Однако в значительной мере на распространенность мозгового инсульта влияет несвоевременное выявление и коррекция факторов риска, а также неудовлетворительная организация медицинской помощи [5]. Анализ факторов риска среди больных с инсультом, включенных в Национальный регистр, показал, что на первом месте по частоте была артериальная гипертония (АГ), затем заболевания сердца, нарушение липидного обмена, курение, стресс, мерцательная аритмия, инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе и сахарный диабет (табл. 1). Гиперлипидемия как одна из основных причин развития мозгового инсульта Долгое время роль гиперлипидемии в развитии мозгового инсульта являлась предметом научной дискуссии [6]. С одной стороны, эксперты группы Prospective Studies Collaboration показали, что в 45 исследованиях продолжительностью 16 лет с участием 450 тыс. лиц между уровнем холестерина (ХС) и мозговым инсультом нет причинно-следственной связи [7]. Это в первую очередь касается смертельных инсультов, в развитии которых геморрагический инсульт занимает основное место. Например, в исследовании MRFIT с участием 350 977 мужчин среднего возраста продемонстрировано, что риск смерти, связанной с геморрагическим инсультом, является высоким у лиц с АГ и низким уровнем общего ХС (<4 ммоль/л). Причины связи низкого ХС и риска геморрагических осложнений до конца не изучены [8]. С другой стороны, в исследовании The Copenhagen City Heart Study была показана положительная ассоциация между уровнем ХС и ишемического инсульта. В другом исследовании, проведенном в Израиле с участием 11 177 мужчин и женщин с диагностированной ИБС, частота негеморрагического инсульта была высокой среди лиц с высоким уровнем ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего ХС. У лиц с наличием атеросклероза сонных артерий гиперхолестеринемия выступает в качестве одного из важных предикторов развития инсульта и транзиторных ишемических атак (ТИА) [9]. В целом существует линейная зависимость между концентрацией ХС и инцидентами ишемического инсульта (рис. 1, 2). Эффективность статинов в первичной профилактике мозгового инсульта: метаанализ проспективных исследований с твердыми конечными точками В первых крупных исследованиях, проведенных в 1980-х годах, было показано, что у лиц с ИБС статины достоверно снижают инциденты мозгового инсульта (табл. 2). В частности, в исследовании 4S у мужчин и женщин 35–70 лет со стенокардией напряжения или ИМ в анамнезе и уровнем общего ХС 5,5–8 ммоль/л симвастатин в дозе 10–40 мг способствовал снижению цереброваскулярных случаев на 28%. Это значение было достоверно у лиц с наличием ТИА [10]. В другом исследовании у мужчин и женщин в менопаузе с перенесенным ИМ и уровнем общего ХС менее 6 ммоль/л 5-летняя терапия с применением правастатина снизила абсолютный риск ишемического инсульта на 1,2% и относительный риск на 31%. При этом липидснижающая терапия не влияла на частоту геморрагического инсульта [11]. В последние годы была изучена эффективность высоких доз статинов в профилактике сердечно-сосудистых событий, в том числе и инсультов. В исследовании Heart Protection Study у пациентов в возрасте 40–80 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, в том числе с сахарным диабетом или наличием ИБС, 5-летняя терапия симвастатином в суточной дозе 40 мг способствовала снижению развития сердечно-сосудистых событий на 24%. В качестве вторичной твердой точки был изучен риск развития инсульта и показано, что инциденты смертельного и несмертельного мозгового кровообращения снизились на 25% [12]. Одновременно опубликованы результаты исследования ASCOT-LLT, в котором впервые изучалась эффективность аторвастатина в дозе 10 мг у лиц с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском, но без ИБС в анамнезе. Интересно, что у лиц с мягкой гиперхолестеринемией (или нормальным уровнем общего ХС) добавление липидснижающей терапии к антигипертензивным препаратам (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ и антагонист кальция пролонгированного действия) приводит к дополнительному снижению относительного риска инсульта на 27% [13]. Таким образом, метаанализ 9 исследований с участием больных с ИБС или лиц с высоким сердечно-сосудистым риском показал, что применение статинов на протяжении 5 лет способствует снижению относительного риска развития инсульта на 21%. По данным клинических и экспериментальных исследований, статины могут снижать частоту развития инсультов, оказывая влияние на несколько механизмов. Во-первых, известно, что статины стабилизируют атеросклеротические бляшки и способствуют регрессу атеросклероза сонных артерий. Это связано непосредственно со снижением уровня ХС ЛПНП. Было показано, что снижение уровня ХС ЛПНП на 10% сопряжено с уменьшением инцидентов инсульта на 15%. Благодаря плейотропным эффектам (улучшению активности eNOS, противовоспалительным эффектам, антитромботическому действию) статины можно отнести к числу патогенетических препаратов для первичной профилактики ишемического инсульта [14–17]. Роль статинов во вторичной профилактике мозгового инсульта: результаты исследования SPARCL Необходимость проведения вторичной профилактики мозгового инсульта обусловлена тем, что 40% больных, перенесших первый инсульт, переносят повторный в течение последующих 5 лет. В Великобритании 12% больных, перенесших ТИА, переносят инсульт в течение последующих 12 мес, а в США каждый пятый из перенесших инсульт переносит повторный в течение последующих 5 лет, что в большинстве случаев приводит к смертельному исходу [3–5]. В ряде клинических исследований доказано, что нормализация уровня артериального давления (АД) и прекращение курения являются весьма эффективными методами во вторичной профилактике мозгового инсульта. До последнего времени данные о целесообразности применения липидснижающей терапии для снижения повторных инцидентов мозгового инсульта отсутствовали. Результаты недавно обнародованного многоцентрового исследования SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) позволяют изменить традиционные взгляды на принципы вторичной профилактики мозгового инсульта [18]. Изначально 6670 пациентов, перенесших мозговой инсульт или ТИА, прошли скрининг, и в конечном итоге в исследование был включен 4731 пациент. Исходно пациенты имели мягкую и умеренную гиперхолестеринемию (уровень ХС ЛПНП 2,6–4,9 ммоль/л). Путем рандомизации пациенты были распределены в две группы: 1-я группа получала аторвастатин 80 мг, 2-я – плацебо. Пациенты продолжали прием предшествующей антиагрегантной (аспирин – 94% пациентов) и антигипертензивной (ИАПФ – 47% пациентов, дигидропиридины – 29%, b-блокаторы – 33%, блокаторы рецепторов ангиотензина – 14%) терапии. Первичной конечной точкой было развитие смертельного и несмертельного мозгового инсульта. На фоне непрерывного лечения пациентов аторвастатином концентрация ХС ЛПНП снизилась до 1,9 ммоль/л, тогда как в контрольной группе его уровень составил 3,3 ммоль/л. На протяжении 5-летнего наблюдения в группе получавших аторвастатин зарегистрированы 265 (11,2%) случаев несмертельного и смертельного инсульта, в группе плацебо этот показатель оказался достоверно выше – 311 (13,1%, p=0,03) случаев. Детальный анализ показывает, что в группе аторвастатина у 218 пациентов был зарегистрирован ишемический инсульт и 55 человек перенесли геморрагический инсульт; в контрольной группе данные показатели составили 274 и 33 случаев соответственно. Наряду с этим 5-летняя терапия аторвастатином 80 мг/сут способствовала абсолютному снижению риска сердечно-сосудистых событий на 3,5% (p=0,002) [19]. Снижение относительного риска развития сердечно-сосудистых событий на фоне лечения с применением 80 мг аторвастатина представлено в табл. 2. Результаты исследования SPARCL были доложены на международных и европейских форумах и вызвали большой интерес в широких кругах кардиологов, неврологов и терапевтов. Впервые было продемонстрировано, что у лиц, имеющих инсульт в анамнезе, добавление к антигипертензивной и антиагрегантной терапии высоких доз аторвастатина способствует доcтоверному снижению смертельных случаев повторного инсульта. Безусловно, влияние аторвастатина на снижение риска развития повторных инсультов связано как с его непосредственным холестеринснижающим действием, так и с плейотропным эффектом. Однако в другом исследовании (Heart Protection Study) у лиц с наличием ССЗ (10% пациентов в анамнезе имели инсульт) применение симвастатина в суточной дозе 40 мг не привело к достоверному снижению инсульта [13]. Следует отметить, что липидснижающая терапия с применением высоких доз аторвастатина уменьшает риск развития ишемического мозгового инсульта, не влияя на инциденты геморрагических мозговых нарушений. Метаанализ проспективных исследований показывает, что снижение уровня ХС ЛПНП до целевых уровней не увеличивает случаев геморрагических инсультов. Таким образом, у лиц с наличием мозгового инсульта или ТИА в анамнезе без ИБС регулярное применение 80 мг аторвастатина способствует достоверному снижению всех случаев сердечно-сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом, включая повторные инциденты мозгового инсульта. Заключение Мозговой инсульт является одной из главных причин смертности и потери трудоспособности взрослого населения России. По данным проспективных исследований и Российской ассоциации по борьбе с инсультом, гиперхолестеринемия относится к числу основных факторов риска ишемического инсульта. Среди лиц с высоким сердечно-сосудистым риском, обусловленным АГ и сочетанием других факторов риска, применение статинов в течение 3–5 лет способствует предотвращению мозгового инсульта в среднем на 21%. У пациентов с перенесенным инсультом или частыми ТИА в анамнезе высокие дозы аторвастатина приводят к достоверному снижению инцидентов повторного инсульта и других сердечно-сосудистых событий. Очевидно, что статины должны применяться в составе комплексной терапии для первичной и вторичной профилактики мозгового инсульта.

About the authors

M. N Mamedov

References

Supplementary files