Arterial'naya gipertoniya i metabolicheskiy sindrom: k voprosu o vozmozhnostyakh metformina i b-blokatorov

Full Text

Согласно российским рекомендациям (2007 г.) о диагностике и лечении метаболического синдрома (МС) данный синдром характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают нарушения углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальную гипертонию (АГ). Значение своевременной диагностики МС в практике врача любой специальности определяется, во-первых, высокой распространенностью МС (более 20%), а в определенных социальных группах (курильщики, любители "fast food”, гиподинамия и т.д.) превышает 50%. Во-вторых, при его наличии у человека возрастает риск развития сахарного диабета (СД) типа 2, АГ, атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС). В-третьих, и это самое важное, данный синдром является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться практически полного исчезновения всех симптомов. Учитывая высокую распространенность МС, его выявление и коррекция симптомов не могут быть задачей только одной из областей медицины – эндокринологии. Поскольку при МС повышен риск развития прежде всего сердечно-сосудистых осложнений, большая роль в диагностике и коррекции данной патологии принадлежит также терапевтам и кардиологам. Согласно российским рекомендациям МС диагностируется при наличии основного признака и двух любых дополнительных (см. таблицу). Следовательно, минимально необходимый план обследования больного включает измерение артериального давления (АД) и окружности талии, биохимический анализ крови (триглицериды, холестерин липопротеинов высокой плотности – ХС ЛПВП, ХС липопротеинов низкой плотности – ЛПНП, глюкоза натощак и через 2 ч после теста толерантности к глюкозе). Интересным представляется механизм развития нарушений углеводного обмена. Развивающаяся инсулинорезистентность (ИР) является основным повреждением, которое заставляет островковые клетки поджелудочной железы гиперсекретировать инсулин в целях поддержания гомеостаза глюкозы. На этом этапе у пациента вообще не выявляется нарушений углеводного обмена при использовании стандартного теста на толерантность к глюкозе, а патологию можно диагностировать на основании гормональных методов обследования и при проведении clamp-теста. На этом этапе, по оценке разных авторов, секреция инсулина достигает 150–200% и более. После многих лет такой вынужденной гиперсекреции работа b-клеток неизбежно нарушается, что приводит к развитию нарушения толерантности к глюкозе. При этом секреция инсулина обычно составляет 110%. Развивается так называемая относительная недостаточность инсулина, которая по мере дальнейшего нарастания ИР приводит к развитию клинических форм диабета. При этом диабет является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Это было ярко продемонстрировано при диспансерном наблюдении приблизительно за 350 000 мужчин, свыше 5000 из которых были диабетиками. Сердечно-сосудистая смертность у последних была в 2–4 раза выше по сравнению с мужчинами без диабета, даже после разделения по концентрации ХС, систолическому АД. Одним из симптомов МС является АГ. Эта прочно взаимосвязанная с другими компонентами МС патология оказывает мощное повреждающее действие, направленное сразу против нескольких органов-мишеней, таких как сердце, почки, сосуды сетчатки, магистральные сосуды. Механизм развития АГ крайне многогранен и неоднозначен. Еще более неясными представляются причинно-следственные связи развития АГ. Однако аргументация в пользу того, что ИР является причиной гипертонии, основывается на доказательствах биологической вероятности и на результатах фармакологических вмешательств. Был постулирован ряд механизмов, объясняющих связь между ИР или гиперинсулинемией и гипертензией: • повышение активности симпатической нервной системы, что ведет к увеличению сердечного выброса, спазму сосудов, и повышению периферического сопротивления; • повышение реабсорбции натрия в проксимальных канальцах почек (развитие гиперволемии, спазм сосудов в ответ на накопление натрия и кальция в их стенках). Продемонстрировано, что экзогенное внутривенное введение инсулина в условиях эугликемического клампирования индуцирует снижение мочевой экскреции натрия на 30–40%; • блокада активности инсулиночувствительных Na-K-АТФазы и Ca-Mg-АТФазы (повышение внутриклеточного натрия и кальция, повышение их чувствительности к прессорным агентам, таким как норэпинефрин и ангиотензин); • усиление пролиферации гладкомышечных клеток сосудов за счет реализации прямого и опосредованного митогенного действия (увеличение общего периферического сопротивления сосудов – ОПСС). Общие взаимосвязи АГ и ИР представлены на рис. 1. С другой стороны, показано, что инсулин обладает прямым вазодилататорным эффектом. Было постулировано, что общее влияние инсулина на АД представляет собой равновесие между его прямым вазодилататорным эффектом и непрямым вазоконстрикторным эффектом, опосредованным через адренергическую стимуляцию. До настоящего времени нет однозначных представлений о влиянии длительно существующей гиперинсулинемии. Наиболее вероятно, что при хронической гиперинсулинемии возникает парадоксальная реакция со стороны сосудов в связи с преобладанием митогенного и симпатикостимулирующего компонентов. Еще одним косвенным доказательством наличия причинно-следственной взаимосвязи ИР и АГ являются данные о ряде фармакологических вмешательств, которые способны повысить инсулиночувствительность как у животных, так и у человека, что приводит к снижению АД. Juius и соавт. предложили механизм, посредством которого АГ может сама способствовать ИР. Увеличение активности симпатической нервной системы, возникающее при АГ, вызывает понижение объемного кровотока в капиллярах скелетной мускулатуры в результате их вазоконстрикции, что увеличивает пути диффузии глюкозы к клеткам и приводит к ИР. Итак, основными механизмами подъема АД при МС являются: • объемзависимый; • повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем; • дисфункция эндотелия; • гиперлептинемия; • нарушение инсулинзависимой вазодилатации в условиях гиперинсулинемии (т.е. блокируется вазодилатирующий эффект инсулина). Основные цели лечения МС направлены на коррекцию массы тела, воздействие на ИР, нормализацию уровня АД, восстановление углеводного и жирового обмена. До настоящего времени мы имели возможность только разрозненно влиять на каждый из компонентов МС и большей частью эти попытки не были успешными. Преимущество имеют компоненты терапии (немедикаментозные и отдельные медикаменты), способные воздействовать одновременно на несколько параметров патологического состояния (например, восстановление углеводного обмена, снижение массы тела и нормализация АД, снижение массы тела и восстановление липидного спектра крови и т.д.). Мероприятия, проводимые в отношении коррекции метаболических нарушений, делятся на медикаментозные и немедикаментозные. К немедикаментозным методам коррекции относятся отказ от курения, снижение калорийности питания в основном за счет ограничения жиров животного и растительного происхождения, ограничения углеводов (при выявлении нарушения толерантности к углеводам или СД типа 2), уменьшение потребления соли, расширение режима физических нагрузок (за счет динамических). Наиболее ярким доказательством эффективности немедикаментозных методов коррекции стали результаты проведенного исследования DPP (Diabetes Prevention Program), в котором в ходе 4-летнего наблюдения за 3234 пациентами была продемонстрирована наибольшая эффективность изменения образа жизни для снижения массы тела, снижения числа новых случаев заболевания СД типа 2. Однако необходимо отметить, что в исследовании DPP для группы пациентов нефармакологической коррекции была предусмотрена диетотерапия для обеспечения снижения массы тела (7%), выполнение которой контролировалось эндокринологом. Кроме того, пациентам предлагалась индивидуальная программа тренировок под руководством персонального тренера. К сожалению, подобный подход практически не реализуем в повседневной практике клинициста и не способен охватить большую часть пациентов с проявлениями МС. Исходя из этого, наибольший интерес представляет другой метод ведения пациентов, также рассматривавшийся в исследовании DPP. Препарат метформин (Глюкофаж) пациенты принимали в дозе 850 мг 2 раза в день в течение 4 лет. В результате проведенного анализа было выявлено, что применение метформина позволило на 31% снизить риск прогрессирования нарушений углеводного обмена до СД типа 2 по сравнению с плацебо (рис. 2). Кроме того, на фоне применения метформина не отмечено дальнейшего увеличения массы тела и наблюдалась тенденция к ее снижению (рис. 3). Основными механизмами действия метформина являются снижение периферической ИР, улучшение утилизации глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, подавление глюконеогенеза в печени, влияние на липидный обмен, торможение всасывания глюкозы в тонком кишечнике. В многочисленных исследованиях у пациентов с дислипидемией на фоне терапии метформином продемонстрировано значимое снижение уровня липидов (триглицеридов более чем на 30%; рис. 4). При этом снижение уровня ХС оказалось умеренным, что отразило периферическое снижение уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Также эффект метформина на снижение триглицеридов доказан у женщин с ожирением, но без СД. В этом исследовании влияние метформина на липидный спектр оказалось связанным со снижением уровня инсулина. Еще одной важной характеристикой метформина является отсутствие его влияния на b-клетки поджелудочной железы, что позволяет применять препарат пациентам с нормальным уровнем глюкозы. В настоящее время для больных с нарушенной толерантностью к глюкозе оптимальной дозировкой метформина можно считать 850 мг 2 раза в день (согласно DРР). В многочисленных исследованиях уделяли внимание возможности снижения массы тела на фоне применения метформина. При проведении анализа данных UKPDS у пациентов, получавших монотерапию метформином, отмечено снижение массы тела от 1,2 до 4 кг. На основании метаанализа 9 исследований отмечено, что метформин не приводит к увеличению массы тела. На основании проведенных исследований данные о влиянии метформина (Глюкофаж) на показатели АД противоречивы. Ряд исследователей отметили снижение АД на фоне терапии метформином, другие авторы констатировали, что данный препарат не влияет на показатели АД. Основываясь на механизме действия метформина (влияние на ИР – одно из центральных звеньев патогенеза развития АГ при МС) и учитывая данные о его положительном влиянии на эндотелиальную функцию, снижение массы тела, подобная коррекция показателей АД под влиянием метформина объяснима, но требует дальнейших исследований. Таким образом, метформин представляет собой эффективный и безопасный препарат для коррекции проявлений МС и профилактики его осложнений. Коррекция повышенного АД является одной из наиболее важных целей терапевтического влияния, так как позволяет предотвратить развитие большинства сосудистых осложнений как самой АГ, так и других компонентов и следствий МС. В настоящее время для лечения АГ при МС, исходя из многогранности ее патогенеза, применяют все группы препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонисты рецепторов к ангиотензина II (АРА), антагонисты кальция (дигидропиридиновые, недигидропиридиновые), диуретики, b-блокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов (в комбинации), a-блокаторы (в комбинации). ИАПФ и АРА представляют собой наиболее широко применяемые группы гипотензивных препаратов у пациентов с МС – это препараты первого ряда выбора для лечения пациентов с СД и АГ. В многочисленных исследованиях доказано высокое антигипертензивное, органопротекторное действие этого класса, что сочетается с метаболической нейтральностью. Исследования CAPPР и HOPE показали: на фоне применения ИАПФ достоверно снижается риск развития СД типа 2, что делает эту группу препаратов приоритетной для лечения МС. АРА представляют одну из наиболее молодых категорий препаратов, однако уже в настоящий момент получены данные ряда исследований, свидетельствующие об их органопротекторных свойствах, в том числе о положительном влиянии на течение микроальбуминурии; они обладают великолепным метаболическим профилем. Важную роль в лечении АГ при МС играют диуретики. Высокая эффективность, органопротекторные свойства этих препаратов, а также способность снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений доказаны во многих исследованиях. Кроме того, назначение диуретиков при МС оправдано и с патогенетической точки зрения. Повышение реабсорбции натрия, возникающее при гиперинсулинемии, способствует накоплению жидкости в тканях, что снижает объемный кровоток в периферических тканях и приводит к дальнейшему росту нарушения инсулинзависимого поглощения глюкозы. Однако изучение метаболической нейтральности и безопасности применения диуретиков диктует необходимость назначения малых доз (до 12,5 мг) гидрохлоротиазида. Доказано, что в этих дозах препараты не оказывают негативного действия на липидный и углеводный обмен. Появление метаболически нейтрального препарата – индапамида ретард значительно расширило область применения диуретиков для лечения АГ при МС. b-Блокаторы. Длительное время применение b-блокаторов было спорным в условиях метаболических нарушений с учетом их потенциально неблагоприятных метаболических влияний. Однако в большей степени это было связано с низкой селективностью действия препаратов в отношении b2-рецептов. В последние годы проведен ряд крупных исследований, которые доказали безопасность и целесообразность применения селективных b-блокаторов в лечении АГ при МС. К селективным b-блокаторам относятся, в частности, бисопролол, бетаксолол, метопролола сукцинат, небиволол, при этом максимальной селективностью обладает бисопролол (рис. 5). Исходя из данных ряда исследований, назначение b-блокаторов больным с ИР и АГ имеет патогенетическое обоснование. Так, К.Watanabe и соавт. продемонстрировали прямую взаимосвязь между ИР и симпатической активностью. Еще одним фактором, ограничивающим применение этой группы препаратов, является мнение, что b-блокаторы усиливают ИР и увеличивают риск развития тяжелой гипогликемии, маскируя ее проявления, а также негативно влияют на липидный профиль крови. Однако исследования показали, что селективные формы b-блокаторов лишены подобных эффектов. Высокая селективность обеспечивает бисопрололу абсолютную метаболическую нейтральность в отношении как углеводного обмена (рис. 6), так и липидного спектра (рис. 7). При этом бисопролол благодаря своим липофильным свойствам быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, а из-за длительного периода полувыведения (10–12 ч) применяется 1 раз в сутки, что обеспечивает удобство приема, надежность контроля АД в течение суток и безопасность применения у пациентов с нарушением углеводного обмена. Следовательно, применение селективных b-блокаторов, таких как бисопролол, эффективно, безопасно и патогенетически обосновано при МС и СД. Однако, учитывая многогранность патогенеза АГ при МС, абсолютное большинство таких пациентов нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии.

About the authors

O. D Ostroumova

A. A Zykova

S. A Zhizhina

O. V Bondarets

E. G Shorikova

References

Supplementary files