Antioksidantnaya terapiya v vosstanovitel'nom periode lecheniya ishemicheskogo insul'ta

Full Text

Разработка эффективных методов предупреждения и лечения ишемического инсульта остается одной из первоочередных задач практического здравоохранения. Стратегия лечения ишемического инсульта основывается на уточнении ведущего патогенетического механизма, приведшего к сосудисто-мозговой недостаточности, и его коррекции, направленной на компенсацию дефицита мозговой гемодинамики и улучшение обменных процессов в мозговой ткани [1–3]. В течение последних лет была выдвинута концепция о существенной патогенетической роли окислительного стресса в повреждении клеток мозга, обусловленных его ишемией [4–8]. Возникающая при изменениях в сосудах и нарушениях системной гемодинамики ишемия приводит к каскаду метаболических реакций. Наряду с увеличением концентрации субстратов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в зоне ишемии нарастает интенсивность генерации активных форм кислорода (АФК), накапливаются прооксиданты – стимуляторы ПОЛ. Эти условия сочетаются со снижением активности антиоксидантных ферментов и нарушением функции физиологических систем защиты. Очаговая ишемия характеризуется продукцией свободных радикалов, высвобождением глутамата из очага заболевания, который диффузно переходит в зону ишемической полутени, увеличением в поврежденных нейронах ионов Ca2+, активацией синтеза NO. В дальнейшем происходит индукция NO-синтазы в эндотелии и лейкоцитах, активация циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в нейронах и повреждение митохондрий. Ишемия и последующее возобновление кровотока (реоксигенация) – процессы, которые приводят к генерации АФК. Если нейтрализовать избыток АФК, генерируемых в условиях ишемии мозга, невозможно, происходит активация каскада реакций, вызывающих хаотическую (по типу некроза) или программируемую (по типу апоптоза) смерть клетки [3]. Активация ПОЛ наблюдается не только при остром ишемическом повреждении мозга и реперфузии, когда этот процесс развивается лавинообразно и приводит к развитию окислительного стресса. Повышение концентрации продуктов ПОЛ возможно также у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Пути активации ПОЛ в патогенезе хронических цереброваскулярных заболеваний связаны с собственно ишемическим процессом в головном мозге и/или с поражением сердечно-сосудистой системы в целом при атеросклерозе и артериальной гипертензии. Состояние антии прооксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития патологических состояний, в частности сосудистой деменции, обусловленной снижением мозгового кровотока и, соответственно, развитием гипоксии тканей, которые приводят к развитию окислительного стресса [7, 9]. Биологический смысл окислительного стресса заключается в активации систем клеточной репарации для поддержания целостности клетки, которая включает в себя следующие процессы: деструкцию, деполяризацию клеточных мембран, воспаление, дифференцировку, пролиферацию, ремоделирование, гипертрофию, апоптоз, некроз. Механизм ПОЛ в клетках центральной нервной системы (ЦНС) аналогичен механизмам в других тканях, однако интенсивность процесса здесь значительно выше [10]. Во многом это определяется высоким содержанием в мозге полиненасыщенных жирных кислот – субстратов ПОЛ. Так, содержание фосфолипидов в мозге в 1,5 раза больше, чем в печени, и в 3–4 раза больше, чем в сердце. Высокая интенсивность ПОЛ в ЦНС определяется также высокими концентрациями ионов металлов с переменной валентностью, необходимых для функционирования ферментов и работы дофаминовых рецепторов. Нарушения кислородного метаболизма при ишемии мозга приводят к ацидозу, который способствует высвобождению ионов металлов, становящихся катализаторами свободнорадикальных реакций. Кроме того, для мозга характерно низкое содержание основных компонентов антиоксидантной защиты (см. таблицу). В целом именно дефицит антиоксидантной системы в мозговой ткани объясняет ее особую чувствительность к продукции свободнорадикальных соединений [5, 10]. Составляя всего 2% от общей массы тела, мозг утилизирует 20–25% получаемого кислорода, поэтому переход в свободнорадикальную форму даже 0,1% метаболизируемого нейронами кислорода оказывается токсичным для мозговой ткани. В последние годы был открыт качественно новый этап подбора индивидуальной терапии ишемических поражений мозга, что связано с внедрением в клиническую практику современных неинвазивных диагностических методов, позволяющих мониторировать изменение морфофункционального состояния мозга и его кровообращение при использовании различных медикаментозных средств [2, 3, 11]. Вместе с тем, несмотря на возрастающее число предлагаемых для клинической апробации потенциально эффективных лекарственных препаратов, пока так и не удалось решить проблему лечения цереброваскулярной болезни. И хотя летальность при инсультах в последние годы снижается, смертность от цереброваскулярных заболеваний в России остается одной из самых высоких в мире: в 2000 г. стандартизованный показатель составил 319,8 на 100 тыс. населения, а кумулятивный риск развития повторного инсульта в течение 5 лет составляет около 25% [1]. Современные представления о возможности выживания ткани мозга в зоне пенумбры в течение как минимум 48–72 ч после нарушения мозгового кровообращения определяют особое значение разработки новых эффективных методов вторичной нейропротекции, направленных на прерывание отсроченных механизмов смерти клеток [1]. Вторичная нейропротекция должна быть наиболее интенсивной на протяжении первых 7 сут развития инсульта. И хотя среди источников литературы о клинических исследованиях нейропротекторов, несмотря на большое количество обнадеживающих результатов в доклинических исследованиях, фраза «эффективности не продемонстрировал» превалирует [12], существуют весомые доказательства того, что необратимые изменения в зоне ишемической полутени после церебрального инфаркта могут быть предотвращены скорее всего за счет назначения нейрозащитных агентов [13]. Основные направления вторичной нейропротекции включают в себя регуляцию избыточного синтеза NO и окислительного стресса (антиоксидантная терапия), торможение местной воспалительной реакции (антитела к молекулам межклеточной адгезии, блокаторы провоспалительных цитокинов, эндогенные противовоспалительные цитокины), улучшение нейротрофического обеспечения мозга (нейротрофические факторы), нейроиммуномодуляцию (нейропептиды), регуляцию рецепторных структур (ганглиозиды) [3]. Существенно отметить не только терапевтическую, но и профилактическую значимость нейрозащиты. Коррекция отдаленных последствий ишемии, в том числе регуляция свободнорадикального окисления, приводит к замедлению развития церебрального атеросклероза и энцефалопатии в постинсультном периоде [1]. Использование антиоксидантных препаратов, способных защитить мозговую ткань от ишемических повреждений, является важным направлением вторичной нейропротекции. Антиоксидантные препараты Поиск оптимального антиоксидантного средства, несмотря на более чем 30-летнюю историю изучения роли радикальных процессов в патогенезе различных заболеваний, продолжается. С точки зрения механизма антиоксидантного действия, наиболее эффективным является препарат, предотвращающий образование или непосредственно взаимодействующий с активными метаболитами, связывающий катализаторы и снижающий интенсивность свободнорадикальных процессов (СРП), взаимодействующий с гидроперекисями липидов и ингибирующий терминальные этапы ПОЛ, способствующий синтезу и образованию эндогенных антиоксидантов. Вместе с тем при выборе препарата для проведения антиоксидантной терапии нужно учитывать, что универсального соединения, блокирующего все пути генерации АФК и способного обрывать все виды реакций ПОЛ, не существует. Исходя из своей химической структуры и механизма действия, каждый антиоксидант более или менее эффективно влияет на отдельные звенья СРП, не являясь при этом универсальным средством. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о большей терапевтической эффективности комплексного применения нескольких антиоксидантов (АО) с разными механизмами действия [14]. Выделяют первичные АО, препятствующие образованию новых радикалов, и вторичные, захватывающие уже образовавшиеся радикалы, предотвращающие накопление их избытка (рис. 1). Использование первичных, преимущественно ферментных АО, особенно актуально в условиях перехода от ишемии к реперфузии тканей. Из большого перечня ферментных АО в клинической практике наиболее широко используются лекарственные препараты на основе супероксиддисмутазы (СОД), выделяемой из бактерий, растений, органов животных. Среди них орготеин, оксодрол [26]. Для усиления терапевтического действия препаратов на основе СОД целесообразно совместное введение каталазы (препарат Epurox). Нестабильность веществ этой лекарственной группы заставляет фармакологов и биохимиков уделять большее внимание созданию пролонгированных форм СОД и каталазы. Однако использование лекарственных препаратов на основе ферментов, выделяемых из разных источников, имеет существенные ограничения, связанные не только с быстрой инактивацией, но и высоким риском развития побочных эффектов [14], что обусловливает более широкое использование вторичных веществ, иногда называемых «тушителями» (англ. scavenger). Среди перспективных направлений разработки новых антиоксидантных препаратов является создание лекарственных средств с заданными антиоксидантными свойствами. В экспериментальных исследованиях и в разных стадиях клинической апробации находятся препараты, обладающие способностью хелатировать ионы металлов переменной валентности (производные трансферрина и лактоферрина), группа лазароидов – синтетические производные 21-аминостероида (Тirilazad mesylate, U-74006F), антиоксидантные соединения на основе стероидных гормонов, фенил-t-бутил-нитроны (PBN) – ловушки свободных радикалов, образующие с ними стабильные нитроксиды, ингибиторы NO-синтазы (нитроиндазол, аминогуанидины). Можно предположить, что в ближайшее время будет продемонстрирована их высокая клиническая эффективность. На данном же этапе в клинической практике широко используются традиционные лекарственные препараты на основе естественных антиоксидантов или искусственно синтезируемых веществ. Наибольшее распространение в нашей стране и за рубежом получил жирорастворимый низкомолекулярный антиоксидант с противоишемическим действием – витамин Е (a-токоферол) [2, 15]. Однако жирорастворимые антиоксиданты имеют существенный недостаток, связанный с отсроченным периодом действия (после встраивания в структуру мембран через 24 ч после введения). В связи с этим более широкое распространение получили водорастворимые формы, способные быстро проникать в микроциркуляторное русло. a-Токоферол является соединением, с высоким сродством восстанавливающим пероксильные радикалы и превращающимся при этом в относительно нереакционноспособный феноксильный радикал. В таком состоянии он может находиться до тех пор, пока не будет восстановлен аскорбатом в исходное состояние. Пара витамин Е – витамин С служит примером согласованного взаимодействия гидрофобных и гидрофильных антиоксидантных молекул в клетке [14]. Одним из природных регуляторов свободнорадикальных процессов в клетке является карнозин, представляющий собой дипептид, в молекулу которого входят 2 аминокислоты – гистидин и b-аланин. В основе фармакологического действия карнозина лежит его биологическая роль как специфического гидрофильного антиоксиданта в возбудимых тканях, способность связывать протоны и ионы тяжелых металлов [16]. Коэнзим Q10 – убихинон – является эффективным антиоксидантом липопротеинов низкой плотности. В ряде исследований получен выраженный антиоксидантный эффект при совместном использовании коэнзима Q10 [5] и статинов. Совместное использование необходимо для коррекции побочного свойства статинов подавлять ГМГ-КоА-редуктазу, снижать синтез мевалоната и всех веществ, синтезируемых с его участием, включая куэнзим Q10 [10]. Группу синтетических антиоксидантов представляют синтетические аналоги витамина Е (азотокоферол, тролокс С), ароматические фенолы и полифенолы (ионол, пробукол, дибунол, гетероароматические фенолы, некоторые производные индола, барбитуровой кислоты и фенотиазина, селеноорганические вещества, органометаллсодержащие препараты железа и цинка, органические кислоты и их производные (аскорбиновая и изоаскорбиновая, галловая, тиопропионовая, ретиноевая кислоты), некоторые аминокислоты и производные аминостероидов. В этой группе широкое распространение получили ионол и дибунол, противоишемический эффект которого связан с его способностью поддерживать уровень антиокислительной активности липидов, ингибировать накопление продуктов ПОЛ, уменьшать коагуляционный потенциал крови [17]. Широко используются антиоксиданты из группы производных 3-оксипиридина – эмоксипин и мексидол, относящиеся к водорастворимым антиоксидантам биогенного типа и являющиеся структурными аналогами соединений витамина В6. Их эффективность основана на способности проникать через гематоэнцефалический барьер. При этом эмоксипин стабилизирует мембранные структуры, подавляет агрегацию тромбоцитов, ингибирует фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов, увеличивая тем самым содержание циклических аденозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата [15]. Отличительным свойством мексидола является наличие в его молекуле янтарной кислоты, обеспечивающей усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, приводящее в условиях гипоксии к увеличению содержания АТФ и креатинфосфата, активации энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизации клеточных мембран [15]. Производным янтарной кислоты является также препарат цитофлавин, содержащий в качестве активных компонентов янтарную кислоту (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%) и рибофлавинмононуклеотид натрия (0,2%). Все его компоненты участвуют в окислительно-восстановительных реакциях, улучшают оксигенацию крови, ограничивают зону ишемического повреждения, стимулируют репаративные процессы, оказывают ноотропное действие [11]. Перспективным антиоксидантом в профилактике и лечении ишемических, возрастных и нейродегенеративных заболеваний мозга является a-липоевая кислота (a-ЛК) – тиоловое соединение с прямым антиоксидантным действием (синонимы – тиоктовая, липоновая кислота, витамин N). Впервые a-ЛК выделена в кристаллическом виде из говяжей печени в 1951 г., а в 1953 г. создан ее синтетический аналог [18]. Тиоловые соединения способны накапливаться в мозге и обладают выраженным антиоксидантным защитным действием в условиях гипоксии и ишемии. a-ЛК является коферментом, входящим в состав энзимов группы кокарбоксилаз. В организме a-ЛК образует динамичную окислительно-восстановительную систему, которая участвует в переносе ацильных групп в составе многокомпонентных ферментных систем. Основное значение имеет ее участие в качестве кофактора в окислительном декарбоксилировании a-кетокислот (пировиноградной и кетоглутаровой), протекающем в матриксе митохондрий. a-ЛК играет значительную роль в процессе образования энергии в организме. Она облегчает превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим ее декарбоксилированием, т.е. способствует ликвидации метаболического ацидоза. Способствуя образованию коэнзима А (КоА), она облегчает перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления. Это сопровождается уменьшением выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, активизацией метаболической функции печени и желчеотделения, нередко этому сопутствует и снижение содержания липидов в плазме крови. Кроме того, a-ЛК оказывает липотропное действие, ускоряет окисление жирных кислот. R-изомер ЛК увеличивает захват глюкозы на периферии, совместно с инсулином способствует перемещению в мембрану клетки глюкозотранспортирующих протеинов, что обеспечивает 20–40-кратное поступление глюкозы в клетки инсулинзависимых тканей [22]. Однако «второе рождение» a-ЛК для медицинской практики в большей мере связано с ее антиоксидантным действием, которое обусловлено наличием двух тиоловых групп в ее молекуле (отсюда приставка «тио»), а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо (предотвращая его участие в ПОЛ). Антиоксидантная активность a-ЛК используется во многих областях медицины. Получены доказательства того, что она не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в организме [20, 21]. В этом отношении ее протективное действие тесно связано с гомеостазом в системе глутатиона и убихинона. Принимая на себя два электрона убихинона и превращаясь в дигидролипоевую кислоту, a-ЛК поддерживает коэнзим Q в рабочем состоянии. Эффективно использовать тиоктовую кислоту в комбинации с коэнзимом Q. Рекомендуется назначать a-ЛК (совместно с другими антиоксидантами) для лечения врожденных форм гемолитических анемий (серповидно-клеточной, талассемии, анемии на фоне врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), поскольку при этих состояниях повышена активность прооксидантного звена. a-ЛК оказывает прямое стимулирующее действие на активность уропорфириноген-декарбоксилазы, что может быть использовано в лечении порфирий. Важное место в клинической практике в настоящее время занимает использование a-ЛК в лечении больных сахарным диабетом. Активно участвуя в метаболических процессах, a-ЛК способна оказывать детоксицирующее действие. В частности, a-ЛК выполняет роль антидота при отравлении солями ртути, акриламидом, свинцом [18]. Тиоктовая кислота может способствовать устранению побочных эффектов ряда лекарственных препаратов. В частности, назначение цисплатина, гентамицина, амикацина сопровождается активизацией ПОЛ, снижением запасов глутатиона в клетках улитки внутреннего уха, нарастанием уровня малонового диальдегида (МДА). Показано, что назначение антиоксидантов и, в частности, a-ЛК (100 мг/кг в сутки) уменьшает выраженность ототоксического воздействия [22]. Кроме того, тиоктовая кислота подавляет синтез NO гепатоцитами при септическом шоке, в лечении поражения печени вирусом гепатита С ингибирует острую фазу воспаления и болевой синдром [19, 21]. Широкий терапевтический потенциал a-ЛК, влияющий на энергетический метаболизм и редукцию окислительного стресса, является патогенетическим обоснованием для использования этого средства у больных с ишемией мозга (рис. 2). Возможности использования препаратов a-ЛК в терапии ишемических поражений головного мозга хорошо отработаны на экспериментальных моделях. Результаты недавно завершившегося эксперимента подтвердили способность этого антиоксиданта уменьшать объем зоны инфаркта и улучшать неврологическое функционирование у мышей, подвергнутых транзиторной фокальной ишемии в бассейне средней мозговой артерии [23]. В другой работе a-ЛК в комбинации с витамином Е применяли в двух терапевтических режимах – профилактического введения и интенсивного лечения на модели тромбоэмболического инфаркта мозга у крыс. Изучали влияние антиоксидантов на неврологический дефицит, глиальную реактивность и нейрональное ремоделирование в зоне ишемической полутени. Результаты эксперимента продемонстрировали неоспоримое преимущество превентивного введения исследуемых антиоксидантов по степени улучшения неврологических функций, а угнетение астроцитарной и микроглиальной реактивности отмечалось как при профилактическом применении a-ЛК с витамином Е, так и в режиме интенсивной терапии уже развившегося ишемического поражения мозга [24]. Изучение возможностей a-ЛК в клинической практике лечения острых нарушений мозгового кровообращения проводили на базе кафедры неврологии (зав. – академик Е.И.Гусев) лечебного факультета Российского государственного медицинского университета [25]. a-ЛК изучали как антиоксидант для адъювантного лечения больных в восстановительном периоде инсульта. Данной категории пациентов назначали препарат Берлитион® в течение 16 нед перорально по 300 мг 2 раза в день или внутривенно капельно в 600 мг/сут с последующим переходом на пероральный прием. Для плацебо-контроля была набрана группа больных, которые не получали антиоксидантной терапии. Состояние пациентов оценивали по шкале B.Lindmark, которая достаточно полно отражает степень неврологической дисфункции при инсульте. В результате у пациентов, получавших наряду с традиционным лечением инсульта Берлитион®, через 16 нед наблюдения прирост баллов по оценочной шкале был существенно и достоверно выше, чем в группе плацебо. На кафедре неврологии (зав. – проф. А.И.Федин) ФУВ Российского государственного медицинского университета совместно с НИИ физико-химической медицины Минздравсоцразвития РФ (зав. лабораторией – проф. О.А.Азизова) проведены исследования препарата Берлитион®, созданного на основе a-ЛК, в качестве нейропротективной терапии ишемии мозга для коррекции свободнорадикальных процессов. Целью нашей работы явились комплексное клинико-биохимическое исследование эффективности Берлитиона у больных с последствиями инфаркта мозга и анализ взаимосвязи между клинической эффективностью препарата и количественными характеристиками окислительного стресса. В задачи исследования входила оценка динамики основных клинических синдромов и свободнорадикальных процессов на фоне лечения Берлитионом. В исследование были включены 35 пациентов (20 женщин, 15 мужчин) с последствиями ишемического инсульта (срок давности от 6 до 12 мес), у которых регистрировалась активация свободнорадикальных процессов. Тяжесть клинического синдрома оценивали в баллах по рейтинговой неврологической шкале А.И.Федина, диагноз подтверждался данными магнитно-резонансного томографического (МРТ) исследования. Возраст исследуемых составил от 57 до 78 лет (средний возраст 61,2±8,8 года). Эффективность Берлитиона исследовали открытым способом. Методом случайной выборки больные были рандомизированы в 2 группы. Пациенты 1-й группы (25 человек) получали препарат Берлитион в суточной дозе 300 ЕД. раствора путем внутривенного капельного введения на 200 мл 0,9% физиологического раствора в течение 14 сут. Базовая терапия включала гипотензивные, антиагрегантные, кардиальные и противодиабетические препараты при условии, что их прием начинался до начала обследования, а дозировки на протяжении лечения оставались неизменными. Группу сравнения составили 10 пациентов, сопоставимых по полу, возрасту и характеру заболевания, получавших в течение 14 дней указанную базовую терапию. Исследование неврологического статуса с оценкой общемозговых, астеноневротических, двигательных, вестибуломозжечковых, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных расстройств проводили по адаптированной количественной неврологической шкале А.И.Федина со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома. Оценку ПОЛ до и после лечения проводили по данным спектрофотометрического измерения уровня МДА, полученного с помощью реакции с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-реактивные продукты) через 24 ч после медьиндуцированного окисления плазмы. Измеряемый параметр характеризует уровень окисляемости плазмы, а его повышение у больных хронической ишемией свидетельствует о нестабильном состоянии и может расцениваться как маркер прогрессирования ишемического процесса. Следует отметить, что, так как при активации СРП окислительной модификации в плазме подвергаются и липиды, и белки, окислительную резистентность плазмы оценивали не только по накоплению продуктов окисления липидов, но и белков. В работе использовали следующие подходы: определение общего количества окисленных белков по накоплению карбонильных продуктов окисления белков динитрофенилгидразин (ДНФГ), определение функционального состояния и окисляемости сывороточного альбумина с помощью флюоресцентного зонда К-35, определение с помощью флюоресцентной метки на SH-группы ТиоГло ТМ5-соединений с SH-группами, которые обладают антиоксидантными свойствами. Результаты показали, что у пациентов, включенных в исследование, в фоновом состоянии были зарегистрированы повышенный уровень МДА через 24 ч после медьиндуцированного окисления плазмы (МДАо), высокий уровень содержания карбонильных продуктов окисления белков, снижение содержания SH-групп и связывающей способности альбумина. Это свидетельствовало об активизации процессов свободнорадикального повреждения и снижении ресурсов антиоксидантной защиты у данного контингента больных. По завершении курса лечения выявлено статистически значимое уменьшение выраженности как субъективных, так и объективных симптомов заболевания в обеих группах. Однако разница суммы баллов, отражающая тяжесть субъективных проявлений заболевания до и после лечения, в группе больных, получавших Берлитион, оказалась достоверно большей по сравнению с таковой в контрольной. При общей оценке эффекта лечения было выявлено четкое превалирование (91,5%) положительных результатов при использовании Берлитиона (в группе сравнения – 61%). В то же время при межгрупповом сравнении динамики органических симптомов заболевания значимых различий не выявлено. Клинический эффект лечения проявлялся снижением выраженности эмоционально-волевых расстройств, улучшением функции памяти и внимания, уменьшением выраженности цефалгического, вестибуломозжечкового, кохлеовестибулярного и астенических синдромов. Клинический эффект препарата коррелировал с параметрами ПОЛ. Так, у больных 1-й группы выявлено достоверное повышение окислительной устойчивости плазмы, т.е. снижение уровней МДАо, карбонильных соединений, увеличение количества восстановленных SH-групп, повышение связывающей способности альбумина – его окисляемости (ОА), в то время как в группе контроля динамики практически не наблюдалось (рис. 3, 4). При анализе результатов исследования выявлена статистически значимая зависимость между степенью регресса неврологических симптомов (в баллах) и исходным уровнем активности СРП в группе больных, получавших Берлитион (r=0,42, p=0,019), в то время как в группе сравнения подобной зависимости не наблюдалось. Отмечена также тенденция к обратной корреляции между степенью клинического улучшения в результате лечения Берлитионом и уровнем повышения активности СРП (r=-0,38, p=0,051). Вместе с тем, несмотря на проведенную терапию, исследуемые параметры перекисного окисления липопротеинов хотя и имели достоверный уровень положительных изменений, но к 15-м суткам не достигали возрастных границ нормы, что послужило основанием продолжить курс лечения Берлитионом для достижения еще более выраженного корригирующего эффекта. Из группы больных (25 человек), получавших Берлитион в инъекционной форме, 15 пациентам (1-я подгруппа) было продолжено лечение препаратом в таблетированной форме по 300 ЕД. 2 раза в сутки в течение 4 нед, оставшиеся 10 пациентов, завершившие лечение Берлитионом, были включены во 2-ю подгруппу. Группу сравнения (30 человек) составили условно-здоровые лица из числа доноров в возрасте от 18 до 35 лет. Результаты исследования показали, что через 15 дней продолженного лечения в 1-й подгруппе наблюдалась дальнейшая тенденция к снижению уровней МДАо, карбонильных соединений, увеличению количества восстановленных SH-групп, повышению связывающей способности альбумина, а к 30-му дню эти показатели приблизились к значениям у условно-здоровых лиц (донорам). Во 2-й подгруппе дальнейшей коррекции показателей активности СРП и АО-системы не выявлено (рис. 5). Кроме того, при межгрупповом сравнении динамики органических симптомов заболевания зарегистрированы значимые различия в 1-й и 2-й подгруппах, что свидетельствовало о большем клиническом эффекте у больных, получавших Берлитион в течение 6 нед. Выявленная активизация процессов свободнорадикального окисления у больных, перенесших инсульт, свидетельствует о неблагоприятном течении и высоком риске прогрессирования цереброваскулярного заболевания и может расцениваться как дополнительный индикатор тяжести течения, как критерий незавершенности острого процесса, требующего медикаментозной коррекции. Нейропротективное действие Берлитиона, связанное с предотвращением повреждающего воздействия свободных радикалов на клеточные мембраны и уменьшением выраженности окислительного стресса, является патогенетическим обоснованием использования его как антиоксидантного средства при ишемическом поражении головного мозга. Критерием эффективности лечения может служить оценка окислительной устойчивости плазмы по накоплению продуктов окисления липидов (МДА), белков (карбонилов) и соединений с SH-группами, которые обладают антиоксидантными свойствами. Эффективность действия антиоксиданта, как и других лекарственных веществ, определяется дозой, сроками и способом их введения. В связи с этим мы рекомендуем для регуляции активности свободнорадикальных процессов у больных, перенесших инсульт, курсовое использование инъекционной и таблетированной форм a-ЛК в начальной инъекционной дозе 300 ЕД/сут в течение 2 нед с последующим переходом на таблетированную форму 600 ЕД/сут в течение 4 нед для стабилизации клинического и антиоксидантного эффектов. Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать дальнейшее углубленное изучение нейропротективных свойств препарата Берлитион. В настоящее время проводится рандомизированное сравнительное исследование его эффективности в ранний период восстановительного лечения ишемического инсульта.

About the authors

E. Yu Solov'eva

O. P Mironova

A. I Fedin

References

Supplementary files