Effektivnost' nebivolola u bol'nykh sakharnym diabetom i metabolicheskim sindromom

Full Text

Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов 2004 г. (ВНОК), а также Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертонии (ЕОГ/ЕОК) 2007 г. b-адреноблокаторы являются одним из пяти основных классов лекарственных препаратов, применяемых для лечения артериальной гипертонии (АГ). Результаты достаточно большого числа исследований доказали способность b-адреноблокаторов улучшать прогноз жизни больных с АГ, ИБС, сердечной недостаточностью [1–3]. Однако результаты ряда экспериментальных и клинических работ установили неблагоприятное влияние неселективных, а также некоторых селективных b-адреноблокаторов, которые в терапевтических дозах утрачивают свою селективность и влияют на углеводный и липидный обмен [4]. Это проявлялось в удлинении гипогликемических состояний, гипергликемии, гипергликемической коме, повышении уровня триглицеридов и снижении уровня липопротеинов высокой плотности. В связи с этим широкое применение данных препаратов у больных с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД) ограничено. Но препараты, относящиеся даже к одной группе, могут отличаться по своим фармакодинамическим свойствам, что может существенно влиять на отдаленные результаты лечения. В рекомендациях ЕОК/ЕОГ 2007 г. предлагается применение у больных с МС и СД b-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами, к которым относится небиволол. Небиволол является одним из современных высокоселективных препаратов. Особенностью его является не только исключительно высокая b1-селективность, но и вазодилатирующий эффект [5–8]. Эффективность и безопасность терапии небивололом были продемонстрированы в исследовании SENIORS [5]. В результате экспериментальных исследований установлено, что соотношение b1и b2-блокирующего эффекта у небиволола составляет 228, в то время как у бисопролола – 26, целипролола – 4,8, метопролола – 25, атенолола – 15, буциндолола – 1,9, пиндолола также 1,9. Поэтому даже назначаемый в относительно больших дозах препарат не утрачивает свою b1-селективность [9, 10]. Активное вещество небиволола представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволола и L-небиволола. D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором b-адренорецепторов, а L-небиволол оказывает мягкое вазодилатирующее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора оксида азота (NО) из эндотелия сосудов. За последние годы возрос научный и практический интерес к роли эндотелия и NO в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время дефициту содержания NO придается большое значение при многих распространенных патологических состояниях, в частности при ишемической болезни сердца, АГ, атеросклерозе, сердечной недостаточности. В 1998 г. трем американским ученым была присуждена Нобелевская премия в области медицины за работы, посвященные роли NO. NO является, пожалуй, одной из самых простых межклеточных сигнальных молекул. Он образуется в эндотелиальных клетках сосудистой системы. Этот оксид активизирует фермент гуанилатциклазу, которая в свою очередь катализирует реакцию образования циклического гуанозинмонофосфата (сGMP) из гуанозинтирозинфосфата. При нарушении функций сердечно-сосудистой системы NO повышает уровень cGMP, что ведет к расширению кровеносных сосудов, т.е. вазодилатации, регулируя тем самым уровень артериального давления (АД). То, что вазодилатирующее действие небиволола опосредуется его влиянием на обмен NO, было установлено на животных моделях. Клинические исследования подтвердили это [8]. NO, проникая в тромбоциты, препятствует их агрегации, т.е. препятствует образованию тромбов. При поврежденной эндотелиальной стенке сосуда NO препятствует развитию здесь воспаления, таким образом, замедляя прогрессирование атеросклероза; снижает рост гладкомышечных клеток, тем самым уменьшая прогрессирование хронической сердечной недостаточности. NO обладает также множественными физиологическими эффектами. Являясь нейромедиатором в ЦНС, NO способен улучшать память, возможно, тем самым предотвращая прогрессирование болезни Альцгеймера. Нейтрализуя свободные радикалы, NO обладает свойствами антиоксиданта. В дыхательной системе он является вазои бронходилататором, в гастроинтестинальной – стимулирует нормальную перистальтику кишечника. В урогенитальной системе NO участвует в регуляции функций мочевого пузыря. Кроме того, являясь важным медиатором, участвует в эректильных механизмах у мужчин. NO улучшает кровообращение скелетных мышц, тем самым увеличивая приток питательных веществ и кислорода к ним и удаляя избыток молочной кислоты. Это особенно важно для больных СД типа 2 и ожирением [11]. Кроме того, небиволол обладает хорошим профилем эффективности и безопасности. Так, препарат эффективен в качестве монотерапии у 70% больных, он снижает как систолическое, так и диастолическое АД, не нарушая его суточный ритм. Небиволол обладает пролонгированным действием, что подтверждается высоким значением показателя Т/Р – 90% при однократном приеме [12]. Антигипертензивное действие небиволола сохраняется даже при его длительном применении. Отмена препарата не приводит к развитию «ребаунд-синдрома» [13, 14]. Его назначение не требует титрации дозы, так как 5 мг небиволола в сутки, по данным ряда клинических исследований, является наиболее оптимальным. Исключение составляют пациенты в возрасте старше 65 лет с поражением почек. У этой категории пациентов стартовая доза препарата составляет 2,5 мг. Прием пищи не влияет на его абсорбцию, и, таким образом, небиволол можно принимать во время, до и после еды. Небиволол эффективен как у молодых пациентов, так и у лиц старшего возраста [15]. В серии контролируемых исследований было показано, что частота побочных эффектов при назначении небиволола сопоставима с таковой в группе плацебо [16]. Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола сравнивалась с эффективностью и переносимостью антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и других b-блокаторов, при этом было показано, что он как минимум также эффективен, а профиль его переносимости даже несколько лучше, чем у других антигипертензивных препаратов [17, 18]. Наш собственный опыт применения небиволола (торговое название Небилет) у больных с АГ и МС, т.е. с нарушениями углеводного, липидного обмена и ожирением, убедительно доказал превосходство этого препарата для данной категории больных. За все время приема пациентами небиволола не было зарегистрировано нежелательных явлений и побочных реакций. Лечение АГ у больных с МС небивололом привело к хорошему мягкому гипотензивному эффекту с улучшением суточного профиля АД. Эффективно снижалась частота сердечных сокращений (ЧСС). При этом не было отмечено чрезмерной брадикардии и нарушения проводимости при анализе электрокардиограммы [4]. Хороший антигипертензивный эффект небиволола сопровождался позитивным влиянием на показатели углеводного и липидного обмена. Лучшее, что можно ожидать от высокоселективного b-блокатора, – его нейтральное действие на метаболические показатели. А в случае с небивололом эти показатели даже достоверно улучшались. На фоне его приема достоверно уменьшился уровень триглицеридов (на 12%). Кроме того, в нашем исследовании получено достоверное снижение уровня глюкозы в крови через 2 ч после приема пищи на 14% и выявлена тенденция к повышению чувствительности к инсулину. Такие позитивные метаболические эффекты небиволола можно объяснить, с одной стороны, его высокой селективностью, превышающей все другие известные препараты этой группы, а с другой – его дополнительным механизмом действия, способным стимулировать синтез мощного сосудорасширяющего вещества – NO. Этим, вероятно, обусловлено и существенное улучшение мозгового кровообращения, которое было отмечено при проведении сцинтиграфии головного мозга [19]. Однако прогноз у больных с АГ и МС не только зависит от степени поражения органов-мишеней, но и связан с эффективностью антигипертензивной терапии. За последние три десятилетия получено много доказательств связи между снижением вариабельности ритма сердца (ВРС) и повышением вероятности летального исхода при ИБС, прежде всего при инфаркте миокарда [20]. Результаты ряда исследований демонстрируют, что у больных СД также имеется снижение ВРС [21]. Одним из наиболее изученных факторов риска внезапной сердечной смерти и желудочковых аритмий, в том числе фатальных, является удлинение интервала QT. Существуют исследования, свидетельствующие о связи между нейропатическим удлинением интервала QT у больных СД и внезапной коронарной смертью [22]. Однако у больных с МС и АГ таких исследований не проводилось. В связи с этим нами было проведено исследование влияния небиволола на динамику QT и вариабельность сердечного ритма у больных с МС и АГ. В нем 18 больных с МС и АГ получали небиволол в дозе 5 мг в течение 24 нед. Всем больным осуществляли бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД до и через 24 нед лечения небивололом. При исследовании ВРС и мониторировании АД использовали систему «Союз» фирмы «ДМС Передовые технологии». Главной особенностью применяемого нами метода анализа ВРС на длительных промежутках времени являлось исследование функции, характеризующей зависимость синусовой аритмии от величины среднего значения ЧСС. Использовали следующую схему построения параметров ВРС: 1. Ритмограмму разбивали на короткие участки по 33 интервала RR, для каждого из которых определяли среднее значение величин интервалов RR – величина RRM и вариация короткого участка ритмограммы ВКР, характеризующая величину синусовой аритмии на участке. 2. Промежуток изменения величин RRM, измеренных в секундах, разделяли на 8 диапазонов, упорядоченных по возрастанию номерами. Для каждой из полученных таким образом групп вычисляли две характеристики: • prs(i) – выраженная в процентах доля коротких участков ритмограммы от общего числа коротких участков ритмограммы; • ВКРМ(i) – среднее значение величин ВКР всех участков. Величинами prs(i) характеризуется распределение ЧСС в течение суток, а величинами ВКРМ(i) оценивается зависимость величины синусовой аритмии от ЧСС. Имеет место следующий факт: в норме ВКРМ(i) почти всегда монотонно возрастают при увеличении i. Набор значений ВКРМ(i) и prs(i) более информативен, чем СВВР. Однако увеличения или уменьшения СВВР в большинстве случаев достаточно для адекватной оценки изменения функционального состояния обследуемого. За значимую динамику АД принимали изменения уровня АД на 10 мм рт. ст., а за значимую динамику СВВР – изменения показателя на 70 мс. При диагностике синдрома удлиненного QT рассчитывали корригированный интервал QTс – производный показатель от интервала QT, полученный путем преобразования формулы Базетта QTc=QTіRR-1/2. Смысл этого преобразования состоит в устранении влияния частоты ритма на длительность QT. У больных с МС и АГ I степени показатели СВВР были существенно ниже, чем в группе «нормы». На фоне терапии небивололом через 24 нед лечения отмечено увеличение СВВР у 90% больных, у 10% СВВР оставалась без динамики (рис. 1). Увеличение ВРС сопровождалось хорошим антигипертензивным эффектом, снижением ЧСС и улучшением клинического статуса больных (рис. 2). До лечения среднесуточное значение длительности интервала QTс у всех пациентов с МС было достоверно больше, чем в группе здоровых добровольцев (445±26 и 425±34 мс соответственно, р<0,05). После 24 нед лечения небивололом длительность интервала QT достоверно уменьшилась с 445±26 до 433±17 мс, р<0,05 (рис. 3). Таким образом, наше исследование продемонстрировало положительное влияние небиволола также на электрофизиологические свойства миокарда. У больных с МС гиперлептинемия и гиперинсулинемия приводят к повышению секреции тиреотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе, что в свою очередь вызывает нарушение секреции тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина в гипофизе и как следствие вызывает снижение функции щитовидной железы и повышение продукции альдостерона в надпочечниках. С другой стороны, известно, что b-блокаторы могут подавлять функцию щитовидной железы, в связи с чем нами было проведено исследование по изучению влияния небиволола на показатели гормонов щитовидной железы: Т3,Т4, ТТГ, а также альдостерона. Терапия небивололом не приводила к существенному изменению уровня гормонов щитовидной железы (рис. 4). В то же время уровень альдостерона, исходно повышенный у больных с МС и АГ, достоверно снижался с 355,82±176,17 до 169,17±118,06; р<0,005 (рис. 5). Таким образом, проведенные нами исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности применения небиволола у больных с МС и АГ. Небиволол не только заметно снижал АД в течение суток при однократном приеме, не нарушая его суточного ритма, но и обладал положительным влиянием на углеводный и липидный обмен, что выгодно отличает его от всех известных препаратов этой группы. Cпособность небиволола стимулировать синтез NO эндотелием сосудов приводила к достоверному улучшению состояния перфузии головного мозга, выявляемому при сцинтиграфии. Эффективное снижение АД на фоне приема небиволола сопровождалось улучшением показателей ВРС (нарастанием исходно сниженной СВВР). Отсутствие улучшения показателей ВРС или их ухудшение в ходе антигипертензивной терапии является фактором, который следует учитывать при подборе терапии. Динамика ВРС лучше отражает динамику самочувствия пациента, чем динамика АД. На фоне терапии небивололом было отмечено среднесуточное укорочение исходно удлиненного значения интервала QT, что также является важным предиктором эффективности антигипертензивной терапии. Вместе с тем нами не было выявлено отрицательного влияния небиволола на показатели гормонов щитовидной железы, тогда как уровень альдостерона у исследуемых нами больных существенно снижался. Сходные данные в отношении альдостерона были получены зарубежными исследователями у больных АГ [23]. Таким образом, небиволол – b-блокатор III поколения, благодаря своим уникальным свойствам представляется перспективным препаратом для применения у больных с МС и АГ.

About the authors

V. B Mychka

Yu. V Zhernakova

N. E Zyuzina

T. A Shishova

G. V Ryabykina

D. N Laptev

V. P Masenko

I. E Chazova

References

Supplementary files