Epidemiologiya i etiologiya rasseyannogo skleroza

Abstract

Рассеянный склероз (РС) – хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся множественными очагами поражения в центральной нервной системе. До сих пор так и не найдено какого-нибудь одного фактора, являющегося непосредственной причиной заболевания. Поэтому наиболее распространенной является гипотеза о мультифакториальной природе РС. Под этим термином понимается сочетанное воздействие внешних и генетических факторов, приводящее к развитию хронического воспалительного, демиелинизирующего и нейродегенеративного процессов. Особое значение в изучении РС занимают эпидемиологические исследования, которые не только оценивают общее количество больных с данной патологией, но и позволяют открыть новые направления в изучении этиологии и патогенеза РС, указать направления для исследований новых методов лечения, планировать и организовывать оказание медико-социальной помощи этим больным.

Full Text

Рассеянный склероз (РС) – хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся множественными очагами поражения в центральной нервной системе. До сих пор так и не найдено какого-нибудь одного фактора, являющегося непосредственной причиной заболевания. Поэтому наиболее распространенной является гипотеза о мультифакториальной природе РС. Под этим термином понимается сочетанное воздействие внешних и генетических факторов, приводящее к развитию хронического воспалительного, демиелинизирующего и нейродегенеративного процессов. Особое значение в изучении РС занимают эпидемиологические исследования, которые не только оценивают общее количество больных с данной патологией, но и позволяют открыть новые направления в изучении этиологии и патогенеза РС, указать направления для исследований новых методов лечения, планировать и организовывать оказание медико-социальной помощи этим больным. Исследования эпидемиологии и этиологии РС можно разделить на три направления: • описательная эпидемиология, т.е. изучение частоты встречаемости РС; • аналитическая эпидемиология, т.е. исследования участия внешних факторов в этиологии РС; • генетическая эпидемиология РС, т.е. изучение вклада наследственных факторов в развитие заболевания. Распространение РС в мире (результаты описательных эпидемиологических исследований) За последнее десятилетие были унифицированы методы описательного эпидемиологического исследования, что наряду с унификацией диагностических шкал и подходов к классификации больных способствовало накоплению определенного объема объективной информации, позволяющей судить о реальном распространении РС в мире [1]. Традиционно принято выделять три зоны, различающиеся по частоте встречаемости РС. Зона высокого риска (распространенность более 50 случаев на 100 000 населения) включает Северную и часть Центральной Европы, северные районы США, юг Канады, юг Австралии и Новую Зеландию. Зона среднего риска (от 10 до 49 случаев на 100 000 населения) – некоторые области Центральной и Северной Европы, Восточную и южную Европу, юг США и остальную территорию Австралии. Зона низкого риска РС – большинство регионов Центральной и Южной Америки, Азии, Африки и Океании (менее 10 случаев на 100 000 населения). Первые систематизированные исследования, проведенные в Европе, Северной Америке и Австралии в 1950–1980 гг., позволили сформулировать основные «классические» характеристики распространения РС [1–4]: • болеют преимущественно лица европейской расы (кавказоиды); • более высокая частота встречаемости РС в зонах, более удаленных от экватора, т.е. для Северного полушария – наличие градиента убывания частоты РС «Север–Юг» (сумма географического и этнического факторов); • наличие семейного РС (5–10% от всех случаев РС); • у 60% больных РС начинается в возрасте от 20 до 40 лет, средний возраст клинического начала колеблется в разных популяциях от 29 до 33 лет; • более высокая частота РС у женщин, но у мужчин выше вероятность развития неблагоприятного первично-прогредиентного течения РС, особенно в возрасте старше 40 лет; • показатели распространенности и заболеваемости РС могут значительно варьировать на соседних территориях и даже на одной территории, но в разные временные периоды; • доказано изменение частоты РС среди перемещенного населения (мигрантов) при смене зон проживания в виде изменения риска развития заболевания в зависимости от возраста переезда (до и после 15 лет); • временно-пространственная концентрация больных в возрасте 15–18 лет; • описаны «кластеры РС» – зон резко повышенной частоты РС и «микроэпидемии РС» – резкое увеличение заболеваемости РС на ограниченной территории в определенный временной промежуток; • риск развития РС определяется суммой наследственных, внешних и социальных факторов. В последнее время отмечено стирание традиционного градиента «Север–Юг» в Северном полушарии, выявление РС среди этнических групп, которые ранее считались «свободными» от РС, и увеличение числа случаев РС в «нетипичных» возрастных группах, т.е. с началом заболевания в возрасте моложе 18 и старше 45 лет (особенно существенно среди детей и подростков). Характерной особенностью является повышение частоты встречаемости РС (т.е. общего количества больных) во многих регионах. В качестве основных причин повышения показателей распространенности РС предложены: 1) истинное увеличение заболеваемости, 2) медико-социальные факторы, такие как увеличение средней длительности жизни больных из-за повышения возможностей патогенетического и симптоматического лечения (т.е. «выживаемости» больных), улучшение качества диагностики (т.е. увеличение числа «мягких» случаев РС, более ранняя постановка диагноза) [2, 4]. Эпидемиологические данные о распространении РС у детей пока неоднородны, однако по результатам ряда исследований можно отметить увеличение с 1–3 до 7–10% доли больных, когда первые симптомы РС появляются до 16 лет [5, 6]. Анализ течения РС у детей и подростков часто сводится к описаниям отдельных клинических случаев заболевания или малочисленных групп пациентов, и только единичные публикации содержат информацию о более чем 100 больных [5, 6]. Частота встречаемости РС с первыми клиническими проявлениями в возрасте старше 45 лет составляет 5–10% от всех больных РС. Совсем редко клинический дебют РС встречается в возрасте старше 60 лет – от 0,5 до 1%. Миграционные исследования изучали распространение РС среди лиц, мигрировавших из зоны высокого риска РС в зону низкого риска (например, из Великобритании в ЮАР). Полученные показатели для эмигрантов оказались выше, чем для «коренного» белого населения ЮАР, но ниже, чем для жителей тех областей, откуда они уехали. Эти зависимости были подтверждены подобными исследованиями мигрировавшего населения в Израиле, Австралии и на Гавайских островах. Лица, сменившие зону риска РС до пубертатного возраста (до 15 лет), приобретали риск РС новой зоны проживания, тогда как те, кто переехал после пубертатного возраста (в возрасте после 15 лет), – сохраняли риск зоны страны рождения. Анализ временно-пространственных кластеров показал, что больные РС часто живут рядом друг с другом в возрасте 15–18 лет. При анализе по географическим зонам [1, 2, 7–1135] традиционно РС наиболее распространен в Северной и Центральной Европе. Очень высокие уровни распространенности и заболеваемости РС зарегистрированы в Шотландии, Оклендских и Шетландских островах – более 180 случаев на 100 000 населения, в остальных регионах Великобритании показатель распространенности варьирует от 70 до 170 при стабильных показателях заболеваемости в районе 2,5–3,0 новых случаев РС на 100 000 населения. В Ирландии распространенность РС от 88 до 112 случаев. Особенно высоки показатели в северных областях страны, по последним данным, распространенность РС в них достигла 168 случаев на 100 000 населения. В Скандинавских странах РС также встречается очень часто, особенно в Швеции (распространенность более 120 на 100 000 населения) и Дании (более 110 случаев), при стабильно высоком уровне заболеваемости (в Швеции 5,0, в Дании от 3,9 до 5,3 новых случаев на 100 000 населения в год). В восточной Норвегии распространение РС достигло наиболее высоких показателей – до 80 на 100 000 населения, заболеваемость – от 2,2 до 5,5. Прирост числа больных произошел в первую очередь за счет женщин молодого возраста. В южных областях Норвегии распространенность РС стабильна в районе 75, тогда как в северных – не более 40. В западной Норвегии в 70–90-х годах прошлого века отмечено резкое увеличение показателей распространенности и заболеваемости РС до уровня заболеваемости 4,0 на 100 000 населения и распространенности более 80 случаев, но затем ситуация стабилизировалась на показателях, характерных для южных регионов страны. Также существенно варьируют показатели распространенности РС в Финляндии. В этой стране чаще РС встречается на западе страны (до 100 на 100 000 населения), а в южных провинциях – снижается до 60. Показатели заболеваемости в среднем варьировали от 2,2 до 3,3, отмечена стабилизация заболеваемости у мужчин при резком увеличении у женщин. В Исландии распространенность РС около 90 случаев на 100 000 населения. В прибалтийских странах (Эстония, Латвия, Литва) распространенность РС в 80–90-х годах варьировала от 40 до 85 на 100 000 населения, последние сообщения указывают на некоторое увеличение частоты РС. Распространенность РС в континентальной части Европы наиболее высока в Германии, Словении и Швейцарии, варьируя от 80 до 110 при стабильной заболеваемости от 3 до 5 случаев на 100 000 населения. Наиболее высокие показатели заболеваемости РС отмечены в Нижней Саксонии (Германия) в 80–90-х годах – до 9,4 случая на 100 000 населения. В то же время в соседней Австрии распространенности РС стабильно ниже – от 22 до 50 случаев, наиболее низкая – в горных районах. В Нидерландах и Бельгии распространенность РС в районе – 70–75 случаев в разных провинциях. Среди новых случаев в этих странах больший процент также составляют женщины молодого и среднего возраста. Довольно часто наблюдается поздний дебют РС, что привело к повышению среднего возраста больных РС до 37 лет. Во Франции РС ранее встречался реже, чем в других европейских странах, расположенных на той же географической широте (от 28 до 58 случаев). Последние исследования в 90-х годах указывают на увеличение этого показателя до 90 случаев в среднем по стране, наиболее высокие уровни (101–122 на 100 000) – на севере и востоке страны по сравнению с показателями на западе и юге (78–84 случая на 100 000). Высока распространенность РС в других странах Центральной Европы: до 90 случаев на 1000 населения в Чехии и Словакии, до 80 случаев в Венгрии. Описана область очень высокой заболеваемости РС в северо-западной Богемии (Чехия), где этот показатель в 80-х годах варьировал от 15 до 20 случаев. Чуть ниже распространенность РС в Польше – от 45 до 70 случаев на 100 000 населения. В 60–70-х годах были описаны области высокой заболеваемости в западной Польше в районе города Гниезо – до 85 случаев, а также на побережье Балтийского моря (область Щецина) – до 80 случаев при заболеваемости более 4. Распространенность РС в Белоруссии и на Украине не превышает 50, но в южных регионах последней неоднократно выявляли относительно низкие показатели распространенности – порядка 20 случаев на 100 000 населения. Эти показатели близки к данным по Румынии и Болгарии (от 25 до 45 случаев при заболеваемости от 1,5 до 2,0). В этих странах РС реже встречается в южных областях, хотя в Карпатах и Трансильвании (Румыния) распространенность РС доходила до 62 на 100 000 населения. Распространенность РС на Балканах выросла в конце 90-х годов. В Хорватии, Сербии и Черногории имеется очень высокая вариабельность показателей – от 40 до 100 случаев при заболеваемости от 2,0 до 4,0 случаев. Наиболее высокие уровни зарегистрированы в 80-х годах в провинции Горский Катар (Хорватия) – выше 120 случаев. В Греции этот показатель не превышает 50, причем большинство больных РС проживают на севере страны, на Кипре среди греческой популяции – 43 случая на 100 000 населения. В Македонии распространенность РС не превышает 16, заболеваемость – до 1,2. В Италии распространенность РС в различных регионах варьирует в диапазоне от 40 до 70 на 100 000, за исключением нескольких северных территорий с более высокими показателями (до 90 случаев). На Сицилии последнее время показатель сравнялся с уровнем на Итальянском полуострове – до 60 случаев, а на Сардинии с середины 70-х годов стал существенно выше – более 150 случаев на 100 000 населения. Там же в 70–80-х годах был отмечен существенный рост заболеваемости – до 7 случаев в год. В то же время соседняя Мальта отличается очень низкой распространенностью РС – порядка 4, т.е. в десятки раз ниже, чем в соседних областях Сицилии и тем более Сардинии. В Испании распространенность РС варьирует от 35 до 65 случаев на 100 000 населения, в Португалии – 47 случаев на 100 000 населения. Заболеваемость РС в этих южных странах также достигла уровней, характерных для зоны высокого риска РС, так в области Алкой (западная часть Испании) заболеваемость РС достигла 3,0 (1,0 для мужчин и 4,9 для женщин). В Северной Америке распространенность и заболеваемость РС выше в северных регионах и на территориях, где проживают выходцы из Скандинавии и Германии. В Канаде распространенность РС в восточных регионах ниже (50 случаев), чем в западных (до 110 случаев). Это можно объяснить большим количеством проживающего на востоке франкоговорящего населения в отличие от западной Канады, где проживают в основном потомки британцев и северных европейцев. Очень высокие показатели (более 200 случаев на 100 000 населения) в конце 90-х годов зарегистрированы в ряде северных провинций Канады. Распространенность РС в США варьирует от 20–30 случаев на юге до 100–160 и более на севере, причем наиболее высокие отмечены в Миннесоте (160 случаев на 100 000 населения). Для всех расовых групп, а не только для «белой», наблюдается тенденция к снижению частоты РС в южных областях США по сравнению с северными, хотя в целом РС у чернокожих американцев встречается реже, чем у потомков европейских переселенцев. В Центральной и Южной Америке показатели не высоки – от 5 до 20 случаев на 100 000 населения, но нельзя исключить низкую выявляемость случаев. Относительно высокие показатели отмечены в Уругвае, где подавляющее большинство населения имеют европейские корни – около 30 случаев на 100 000 населения. В Азии в целом в 80-х годах распространенность РС среди арабского населения была от 4 до 10 на 100 000 населения. Но в конце 90-х годов распространенность РС в этом регионе возросла, особенно в Кувейте, Саудовской Аравии и ОЭА. Последние исследования показали увеличение числа случаев РС в этих странах в несколько раз при стабильно высокой заболеваемости – порядка 2,0–3,0 новых случаев на 100 000 населения. В Кувейте заболеваемость РС возросла с 1,1 на 100 000 населения в 1993 г. до 2,6 в 2000 г. Наиболее заметен рост заболеваемости среди женщин, коренных жителей Кувейта: с 2,3 в 1993 г. до 7,8 в 2000 г. Распространенность РС в этой небольшой арабской стране в целом выросла с 6,7 в 1993 г. до 14,8 в 2000 г., причем максимальный уровень отмечался у коренного населения (31,2) по сравнению с мигрировавшими жителями других азиатских и африканских стран (5,6 на 100 000 населения). Также высокие показатели распространенности РС в последнее время отмечены в Иране – от 20 до 50 случаев, сообщения о более высоких уровнях, как правило, основаны на обследовании небольших популяций и нуждаются в подтверждении. РС редко встречается в Индии – от 1 до 5 случаев на 100 000. Последние исследования в этой стране подтверждают тенденцию к преобладанию случаев РС на севере по сравнению с югом страны. Также традиционно очень низкая частота РС в Китае – от 1 до 4 случаев на 100 000. В Японии выделяют два варианта РС – оптикомиелит, сходный с болезнью Девика, которые некоторые исследователи считают «азиатским» вариантом РС, и типичный РС. За последние 40 лет в стране проведено четыре общенациональных эпидемиологических исследования (в 1972, 1982, 1989, 2004 г.). В последнем исследовании показатель распространенности РС возрос до 7,7 на 100 000 населения [12]. В одном из региональных исследований в г. Токаши распространенность РС оказалась еще выше, причем выросла с 8,6 на 100 000 населения в 2001 г. до 13,1 в 2006 г. [8]. Оптикомиелит более часто встречается в южных регионах страны, а классический вариант РС – на севере. Отмечена устойчивая тенденция к увеличению числа больных с классическим РС и к уменьшению – с оптикомиелитом. В Африке наиболее часто РС встречается на севере в арабских странах (в Тунисе и Ливии до 10 случаев) и на юге в ЮАР (до 15 на 100 000 населения среди «белого» населения). Единичные случаи РС зарегистрированы среди коренного населения Сенегала, Кении, ЦАР и ряда других африканских стран. Распространенность РС в Австралии варьирует от 11 на севере страны до 69 на юге. Этот южно-северный градиент можно интерпретировать как результат влияния факторов окружающей среды, так как генетически популяции близки. В Новой Зеландии (от 10 до 50 случаев) этот градиент более ощутим, но здесь имеются генетические отличия из-за шотландского происхождения многих семей европейцев, проживающих на юге страны. Можно точно сказать, что РС не описан у представителей этнической группы майори. Большинство регионов России относятся к зоне среднего риска развития РС с показателями распространенности РС от 30 до 70 случаев на 100 000 населения и заболеваемостью от 0,5 до 2,5 случаев [1, 2, 7, 13–27]. В целом более низкие показатели распространенности РС были зарегистрированы у потомков тюркских народов (т.е. чувашей, татар, башкир) и у представителей северно кавказской группы (черкесов, чеченцев, дагестанцев) и азиатского происхождения (якуты и буряты). Крайне редко РС бывает у коренных малых народностей Севера, Сибири и Дальнего Востока, но описан ряд случаев демиелинизирующей патологии по типу оптикомиелита (болезни Девиса) [19, 22]. Средний показатель распространенности РС составляет в большинстве областей Западной, Северной и Центральной России от 35 до 70 случаев (например, в Москве – 46, Орле – 42, Костроме – 35, Ярославле – 42, Воронеже – 67), в районах Поволжья – от 30 до 50 (в Казани – 38, в Уфе – 31, но в некоторых районах Башкирии в 80-х годах увеличивалась до 80 случаев), на юге России – от 20 до 40 (Волгограде – 32, Ростове-на-Дону – 26). Заболеваемость РС, как правило, варьирует от 1,0 до 3,0 на 100 000 населения, но сильно колеблется на соседних территориях и в разные периоды, что, возможно, связано и с особенностью сбора материала. На Урале и в Западной Сибири распространенность РС варьирует от 20 до 40 случаев, например, если в целом по Тюменской области показатель равен 26, то в Ханты-Мансийском автономном округе он чуть выше 14, а на юге Тюменской области – около 40 [22]. В регионах Восточной Сибири, Амурской области и Приморском крае распространенность РС выросла за последние 30 лет с 10–15 до 30–60 случаев на 100 000 населения (например, в Новосибирске в 1998 г. – до 60, но в 2003 г. стала ниже – 49; в Иркутске на 2007 г. – 33; в Алтайском крае – до 32, в Кемеровской области – до 30, в Омске – 42 [7, 19, 20]). Внешние факторы риска развития РС (данные аналитических эпидемиологических исследований) Исследование возможных этиологических «внешних» факторов развития РС проводится с использованием различных методологий, среди которых наиболее частыми являются эколого-эпидемиологический метод и метод сравнения (сравнения когорт или по методу «случай–контроль»). Глобальный анализ с использованием эколого-эпидемиологического выявил ассоциации между распространенностью РС и особенностями диеты, наличие химических заводов в непосредственной близости от места жительства, что сейчас активно исследуется методами аналитической эпидемиологии [4, 28, 29]. С ухудшением экологической ситуации связывали значительное повышение заболеваемости РС на острове Сардиния (Италия), в Западной Норвегии, Богемии (Чехия), регионах Саскичевань (Канада) и Кей Вест (Флорида, США), в Ярославле и Волгограде, где рост частоты РС следовал за ухудшением экологических характеристик [9, 14, 15, 17, 30]. По данным многочисленных исследований с использованием метода «случай–контроль» и «когорт», наиболее часто повышенный риск развития РС был связан с [2, 11, 15, 17, 19, 24, 30–34]: • инфекциями: вирусами (ретровирусы, EBV, herpes VI, JC и др., вероятно в сочетании с эндогенными ретровирусами), бактериями (стрептококк, стафилококк и др.); • хроническими интоксикациями (органические растворители, бензин, металлы, другие химикаты), экологическими воздействиями; • особенностями питания (в частности, преобладание в диете животных жиров и белков); • хроническим психоэмоциональным стрессом (участие психоэмоциональных факторов и личностных характеристик в формировании предрасположенности и особенностей клинического течения РС); • недостатком солнечного света, что проявляется дефицитом витамина D. Скорее всего, большинство внешних факторов может выступать в роли реактиваторов неизвестной пока «основной» причины, возможно инфекционной [32, 33]. Совместный анализ данных эпидемиологических исследований по методу «случай–контроль», проведенных в разных городах России по единому дизайну, уже позволил проанализировать более 1000 пар, что является пока наиболее объемным аналитическим эпидемиологическим исследованием в мире. Все статистически достоверные ассоциации касались временного отрезка сроков воздействия «возраст до 15 лет» (часто «с 7 до 15 лет»), наиболее устойчивые с наличием: • хронического тонзиллита, • хронического контакта с бензином и/или органическими растворителями, • проживанием в экологически неблагоприятной зоне около промышленного производства, • преобладанием в диете животных жиров и белков над растительными. Недавно в Северной Америке начато большое эпидемиологическое исследование роли внешних факторов в этиологии РС (NARCOMS) с использованием интернационального регистра. С 1996 г. уже собрана информация о более чем 32 тыс. больных РС из этого региона и еще более 50 стран. Предварительные результаты свидетельствуют о негативной роли курения как фактора повышенного риска развития и более тяжелого клинического течения РС, что совпадает с результатами ряда исследований по методу «случай–контроль» [35]. Последующие эпидемиологические исследования позволят более точно оценить динамику частоты встречаемости РС в разных популяциях и роль внешних факторов в формировании риска развития и особенностей течения РС. В настоящее время уже сформировано несколько пар «внешний фактор – генетический маркер», которые могут иметь сильную ассоциацию с восприимчивостью к РС.