Vozmozhnosti primeneniya metabolicheskoy terapii pri gipertonicheskoy entsefalopatii

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) во всех возрастных группах ассоциирована с увеличением риска развития сердечно-сосудистых событий. По мере прогрессирования АГ появляются обусловленные повышением артериального давления (АД) поражения органов-мишеней: сердца, почек, головного мозга, сосудов. В последнее время при определении сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ все больше внимания уделяется именно поражениям органов-мишеней, особенно в тех случаях, когда ассоциированные клинические состояния еще не возникли. Это связано не только с необходимостью уточнения стадии заболевания, но и с выработкой врачебной тактики и выбором методов антигипертензивной терапии и сопутствующего лечения. В Рекомендациях ВНОК по артериальной гипертензии (второго пересмотра) 2004 г. предлагается учитывать такие поражения органов-мишеней, как гипертрофия миокарда левого желудочка, утолщение артериальной стенки, прежде всего общей сонной артерии, повышение уровня креатинина, микроальбуминурия [1]. В дальнейшем у пациента с АГ развиваются четко очерченные ассоциированные клинические состояния, к которым относят ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, нефропатию, заболевания периферических сосудов и, конечно, ишемический и геморрагический инсульт и транзиторные ишемические атаки (ТИА). В последние годы были предприняты исследования для уточнения критериев поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний, в результате чего в Рекомендациях по артериальной гипертензии Европейским обществом по изучению артериальной гипертонии – ЕОАГ и Европейским обществом кардиологов – ЕОК 2007 г. появились такие категории субклинического поражения органов-мишеней, как увеличение каротидно-феморальной скорости пульсовой волны и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тем не менее ряд поражений органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний все еще остается вне пристального внимания кардиологов и терапевтов. Это прежде всего касается хронической гипертонической энцефалопатии (ХГЭ), которая, согласно определению, представляет собой медленно прогрессирующее диффузное и очаговое поражение вещества головного мозга, обусловленное хроническим нарушением кровообращения в мозге, связанным с длительно существующей неконтролируемой АГ [3]. ХГЭ, являясь формой дисциркуляторной энцефалопатии, вызывает развитие разных неврологических синдромов, приводит к сосудистой деменции и ассоциирована с повышенным риском возникновения инсультов. Следует отметить, что термина «дисциркуляторная энцефалопатия» в МКБ-10 нет, однако в нашей стране он продолжает широко употребляться как в медицинской литературе, так и в клинической практике. Патологические процессы, происходящие в мозге при АГ, возникают вследствие плазматического и геморрагического пропитывания, а также некроза стенки сосудов с ее последующим истончением. Для ХГЭ характерно раннее поражение преимущественно белого вещества головного мозга с признаками деструкции миелина, наличием мелких полостей, расширением периваскулярного пространства [4]. Часто эти изменения не формируют симптоматику. Продолжительность такой бессимптомной фазы может быть разной и зависеть от наличия других, помимо АГ, факторов риска. Однако даже начальные проявления ХГЭ могут приводить к когнитивным нарушениям, которые, по мнению некоторых авторов, следует считать маркером цереброваскулярного риска и вполне могут быть определены с помощью специальных тестов, что необходимо делать как можно раньше в период бессимптомной фазы ХГЭ. В то же время данная патология имеет типичную картину при компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Характерные изменения выявляются обычно в зонах терминального кровообращения, особо чувствительных к изменениям АД, т.е. в перивентрикулярных участках головного мозга. В исследовании ARIC было показано, что подобные изменения белого вещества головного мозга встречаются в группе пациентов с АГ в 2 раза чаще, чем у нормотензивных пациентов, а у больных с неконтролируемой АГ по сравнению с пациентами с контролем АГ – в 1,5 раза чаще [5]. Существенно важно, что ХГЭ отличается от атеросклеротической энцефалопатии тем, что при АГ имеется преимущественное поражение не крупных внечерепных и внутричерепных сосудов, а массивное поражение в основном мелких ветвей сосудов головного мозга. Следует, однако, отметить, что прогрессирование атеросклероза сосудов при АГ приводит к сочетанию патологических изменений. У пациентов с ХГЭ проявляются разные неврологические симптомы и синдромы. На ранних стадиях это астенический синдром, снижение памяти, неточность при выполнении координаторных проб, нарушения сна, эмоциональная лабильность, общая слабость и утомляемость, при этом часто данная симптоматика остается без должной оценки. Наиболее характерной для первой стадии гипертензивной энцефалопатии является триада симптомов – расстройство памяти, головная боль, головокружение. Впоследствии снижается критика к своему состоянию, головная боль становится почти постоянной, держатся шум в ушах, головокружение и неустойчивость при ходьбе [6]. Очаговые симптомы становятся отчетливыми, могут появиться легкая дизартрия, патологические рефлексы, проявления синдрома паркинсонизма. На поздних стадиях формируются явные проявления псевдобульбарного, мозжечкового, паркинсонического или пирамидного синдромов. Важнейшими клиническими проявлениями ХГЭ, начиная с начальных стадий болезни, являются нарушение когнитивных функций и деменция. По этим причинам больные с ХГЭ становятся, в основном, пациентами, которые наблюдаются и получают лечение у неврологов и психиатров. Очевидно, что изменения, происходящие при ХГЭ, представляют собой своеобразный «церебрососудистый континуум», причем ХГЭ I стадии, по-видимому, соответствует ситуации, которую в кардиологии характеризуют как поражение органа-мишени, а ХГЭ II и III стадии в силу образования множественных лакунарных инфарктов, диффузного поражения белого вещества головного мозга и, как правило, наличия выраженной клинической симптоматики фактически представляет собой ассоциированное клиническое состояние. В связи с этим раннее выявление ХГЭ может стать задачей не только невролога, но и кардиолога и терапевта и определять специфические подходы к лечению таких больных. Основные принципы лечения ХГЭ сводятся к воздействию на сосудистые факторы риска, восстановлению мозгового кровотока и улучшению церебрального метаболизма [7]. Известно, что развитию ХГЭ способствуют следующие факторы: отсутствие контроля АГ, гипертонические кризы, высокое АД в ночные часы, чрезмерное снижение АД. В связи с этим основные принципы лечения пациентов с АГ и ХГЭ включают в себя, прежде всего, эффективный 24-часовой контроль АД с использованием пролонгированных антигипертензивных препаратов. Немаловажным компонентом комбинированной терапии при ХГЭ является использование препаратов для коррекции сопутствующих факторов риска, что соответствует основным принципам лечения любого пациента с АГ. Однако, помимо этих компонентов лечения, пациентам с ХГЭ показана терапия, направленная на улучшение кровоснабжения головного мозга (препараты, нормализующие реологические свойства крови, микроциркуляцию, венозный отток) и метаболизма нервных клеток, находящихся в условиях ишемии и гипоксии (нейропротекторы, активаторы метаболизма, антиоксиданты и др.). Если у пациентов с ХГЭ и выраженной симптоматикой такой комплексный подход не вызывает сомнений, то целесообразность применения фармакологических препаратов, влияющих на кровоснабжение мозга, и нейропротекторов у пациентов с АГ, не имеющих явной неврологической симптоматики, в том числе пациентов с ХГЭ I стадии, не очевидна. Отсутствие достоверной доказательной базы в отношении возможностей профилактики развития развернутой картины гипертонической энцефалопатии является препятствием для включения их в комплексную терапию пациентов с АГ и субликлиническим поражением мозга как органа-мишени. В то же время результаты многих крупных рандомизированных исследований однозначно свидетельствуют не только о возможности первичной и вторичной профилактики инсульта, но и о снижении вероятности развития существенных нарушений когнитивных функций и деменции при использовании антигипертензивных препаратов, положительно влияющих на эндотелиальную функцию и сосудистое ремоделирование, не только при наличии АГ, но и при ее отсутствии. Это косвенно свидетельствует о том, что контроль АД является не единственным эффективным профилактическим мероприятием. Существует мнение, что у больных с АГ, прежде всего пациентов пожилого возраста, полезным может оказаться превентивное лечение препаратами нейропротективного действия. В настоящее время нейропротекция, которую рассматривают как средство защиты нейронов при сосудистой патологии головного мозга, является важным компонентом фармакотерапии нейродегенеративных, цереброваскулярных и других заболеваний центральной нервной системы. Многие препараты с нейропротективными свойствами определяют необходимость выработки критериев выбора используемого средства. К таким критериям следует отнести патогенетически обоснованный механизм действия препарата, оптимальное соотношение эффективность – безопасность, опыт применения и результаты исследований. Одним из препаратов нейропротективного действия, соответствующим данным критериям выбора, является Актовегин, который относят к активаторам метаболизма мозга. Актовегин является высокоочищенным гемодиализатом, получаемым из крови телят. Он содержит исключительно физиологические компоненты крови, около 30% которых – органические вещества (аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты метаболизма жирных кислот и углеводов и низкомолекулярные фрагменты клеточных мембран). Этот препарат обладает разнообразными свойствами, которые используются при заживлении ран, для устранения последствий радиационных поражений и при других состояниях. Что касается применения Актовегина при ХГЭ, то оно обусловлено следующими важнейшими его характеристиками: инсулиноподобным, антигипоксическим и антиоксидантным действием. Важнейшим результатом действия Актовегина, делающим его препаратом с патогенетически обоснованным механизмом действия при ХГЭ, является стимуляция транспорта глюкозы с помощью ее транспортеров (GluT), которые локализуются в клеточной мебране [8]. Активация GluT в организме человека происходит вследствие сложного механизма, финальной стадией которого является выделение инозитолфосфо-олигосахаридов (ИФО). То, что данный эффект возникает при использовании Актовегина, объясняется тем, что препарат содержит эти вещества. Существенное значение имеет тот факт, что при использовании Актовегина активируется транспортер GluT1 и GluT3. GluT1 находится во многих тканях, в том числе в эндотелиальных клетках и гематоэнцефалическом барьере. Он ответствен за транспортировку глюкозы через гематоэнцефалический барьер в мозг. Это особенно важно при ХГЭ, так как показано, что при сосудистой деменции наблюдается снижение активности GluT1. Таким образом, Актовегин, активируя GluT1, повышает приток глюкозы в мозг. В мозге GluT1 в изобилии находится в церебральных микрососудах. Этот транспортер также обнаруживают в глиальных клетках и невронах. GluT3 в свою очередь является основным транспортером глюкозы в невронах. Его стимуляция при применении Актовегина приводит к увеличению утилизации глюкозы клетками, что оптимизирует энергетический статус нервных клеток. ИФО, содержащиеся в Актовегине, повышают и активность некоторых ферментов, таких как фосфодиэстераза, аденилциклаза и пируватдегидрогеназа, роль которой в окислительных процессах хорошо известна. Значение активации фосфодиэстеразы повышается еще и в связи с тем, что этот фермент через действие на ацетилкоэнзима А влияет на синтез важного нейротрасмиттера – ацетилхолина. Актовегин также активирует ключевой фермент эндогенной антиоксидантной системы – супероксиддисмутазу. Таким образом, Актовегин, если его использовать при ХГЭ, в том числе на ранних стадиях, обладает органопротективным действием в отношении органа-мишени, каким является мозг при АГ. Актовегин способен вызвать необходимые для клеток мозга эффекты: повысить устойчивость к гипоксии, эффективность потребления глюкозы и кислорода клетками, энергетический статус клеток, утилизацию кислых продуктов обмена и т.д., что приводит к реальным нейрофизиологическим феноменам. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом клинико-фармакологическом исследовании AAMI, в котором изучалось влияние Актовегина на пациентов с возрастными нарушениями памяти, было показано, что под влиянием этого препарата, по данным энцефалографии, возникают значительные изменения в париетальной, фронтальной и темпороокципитальной зонах, свидетельствующие об улучшении концентрации и внимания. Было также выявлено, что существенно увеличивается амплитуда компонента Р-300, что отражает увеличение ресурса когнитивных функций. Эффективность и безопасность Актовегина подтверждена результатами многочисленных клинических исследований и длительной практикой его применения. Положительные результаты использования этого препарата в остром периоде инсульта и у постинсультных больных доказаны в ряде исследований. Имеются работы, демонстрирующие эффективность Актовегина и при лечении пациентов с ХГЭ. Как правило, в этих исследованиях изучали влияние препарата в группах пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией или с «органическим мозговым синдромом». Тем не менее эти результаты можно отнести и к пациентам с ХГЭ, так как клинические (наличие в анамнезе АГ) или инструментальные (лакунарные инфаркты) данные у многих пациентов в этих исследованиях свидетельствовали о гипертоническом генезе поражения головного мозга. Так, по данным Е.И.Чукановой, в исследовании пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I, II, III стадии показано, что у больных с I стадией Актовегин в дозе 160 мг, который вводился внутримышечно, усиливал регресс астенического синдрома, вестибулярной атаксии, улучшал балльную оценку по шкалам мотивации и тревоги [9]. У больных со II стадией Актовегин положительно влиял на динамику вестибулярной атаксии, псевдобульбарных нарушений, а также на балльную оценку по шкале движения. У больных с III стадией также была продемонстрирована значимая клиническая эффективность Актовегина в отношении балльных оценок по шкалам астенического синдрома, движения, атаксии, псевдобульбарного и амниостатического синдрома. Наиболее важные результаты этого исследования заключаются в том, что у пациентов на всех стадиях дисциркуляторной энцефалопатии при лечении Актовегином в течение 25 дней к концу 12-го месяца наблюдения отмечалась тенденция к увеличению частоты стабильного течения энцефалопатии (см. рисунок). У этих пациентов в отличие от пациентов контрольной группы не возникали инсульты, а ТИА возникали значительно реже, чем у больных контрольной группы. По данным А.В.Степанченко, применение Актовегина в дозе 400–800 мг внутривенно капельно (5–10 введений) с последующим переходом на пероральный прием препарата по 1 таблетке 3 раза в сутки на протяжении 3–4 нед позволяет сохранить адекватную функциональную активность головного мозга и уменьшить тяжесть неврологических расстройств у пациентов с хронической ишемией мозга и симптоматикой дисциркуляции [10]. Особое место занимают данные, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией как проявлениями дисциркуляторной энцефалопатии. В условиях, когда когнитивные изменения, особенно расстройства памяти, могут быть единственным проявлением дисциркуляторной энцефалопатии, их коррекция становится не только лечебным, но и профилактическим мероприятием, направленным на замедление развития тяжелых функциональных нарушений. Хорошо известно, что при ХГЭ у пациентов выявляются изменения познавательной функции, дефекты памяти, нарушения восприятия, неустойчивость внимания. Отмечаются снижение концентрации внимания, эмоциональные и поведенческие расстройства, нарушения абстрактного мышления и суждений. Считается, что лечение и профилактика когнитивных нарушений сосудистого генеза должны включать как методы устранения ишемии головного мозга, так и использование нейропротекторов, которые влияют на клеточный субстрат энцефалопатии. В ряде исследований у пациентов с сосудистой деменцией было показано, что применение Актовегина как в таблетированной форме, так и парентерально положительно влияет на когнитивные функции. В этих исследованиях с помощью тестов, как правило, оценивались три параметра: психопатологический (характеристика клинической симптоматики), психометрический (характеристика нарушений внимания и памяти) и поведенческий (характеристика социального поведения, качества жизни и т.д.) уровень. Результаты этих исследований представляют значительный интерес (см. таблицу). В них были получены убедительные и достоверные доказательства того, что Актовегин обладает выраженной и несомненной клинической активностью. Влияние метаболической терапии Актовегина улучшает и психопатологические, и психометрические, и поведенческие характеристики, что позволяет рекомендовать его для использования при когнитивной недостаточности у пациентов с ХГЭ в сочетании с другими видами терапии, причем данный вид лечения можно рассматривать и как метод вторичной профилактики деменции на ранних стадиях заболевания. Таким образом, при ХГЭ адекватное комплексное лечение, включающее нейропротективную терапию Актовегином, в том числе на ранних стадиях энцефалопатии, позволяет не только уменьшить неврологическую симптоматику, стабилизировать течение энцефалопатии и, по-видимому, улучшить прогноз в отношении возникновения инсульта и ТИА, но и улучшить когнитивную функцию пациентов, что позволит повысить качество жизни таких пациентов.

About the authors

O. A Kislyak

A. V Bolotov

References

Supplementary files