Terapiya nitratami bol'nykh khronicheskoy ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa

Abstract

Органические нитраты применяются для купирования и предотвращения приступов стенокардии уже более 125 лет, однако интерес к их использованию у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) не снижается. Нитраты занимают основное место среди препаратов, применяющихся у больных ИБС. Большой интерес к нитратам подтверждается и большим числом публикаций в последние годы научных обзоров, статей, посвященных их применению у больных ИБС [1–5]. В последние годы численность этой группы препаратов увеличилась за счет появления новых соединений и лекарственных форм, уточнены показания и расширился спектр их применения, найдены способы преодоления толерантности к нитратам

Full Text

Органические нитраты применяются для купирования и предотвращения приступов стенокардии уже более 125 лет, однако интерес к их использованию у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) не снижается. Нитраты занимают основное место среди препаратов, применяющихся у больных ИБС. Большой интерес к нитратам подтверждается и большим числом публикаций в последние годы научных обзоров, статей, посвященных их применению у больных ИБС [1–5]. В последние годы численность этой группы препаратов увеличилась за счет появления новых соединений и лекарственных форм, уточнены показания и расширился спектр их применения, найдены способы преодоления толерантности к нитратам [6–8]. Антиангинальная терапия. Целью собственно антиангинальной терапии является уменьшение числа приступов стенокардии в течение 1 сут вплоть до полного их устранения. Это позволяет больному быть в повседневной жизни достаточно активным, не чувствовать жизненного дискомфорта в связи со многими ограничениями, предшествовавшими лечению. Подобные изменения физического и психологического статуса больного объективно приводят к существенному улучшению качества его жизни. Кроме того, во многих случаях симптоматическая терапия позволяет больному продолжать профессиональную деятельность, если она не сопряжена с тяжелым физическим трудом. Основным недостатком даже эффективной антиангинальной терапии является то, что она не оказывает влияния на смертность и продолжительность жизни больных. Однако некоторые из применяемых для антиангинальной терапии лекарственных средств (например, b-адреноблокаторы – БАБ) используются с успехом и для длительной вторичной профилактики, достоверно предотвращая смертность и существенно улучшая течение ИБС. В то же время большинство средств, используемых для вторичной профилактики, а также некоторые немедикаментозные методы (например, физические тренировки) обладают достаточно выраженным антиангинальным эффектом. Аддитивность эффектов симптоматической терапии и мероприятий по вторичной профилактике облегчает и ускоряет наступление клинических эффектов обоих направлений – лечения и вторичной профилактики. Нитраты высокоэффективны как для купирования острых приступов стенокардии (прием нитроглицерина сублингвально или в виде спрея), так и в профилактике симптоматичной и бессимптомной (безболевой) ишемии миокарда (длительно действующие изосорбида динитрат – ИСДН и изосорбид-5-мононитрат – ИС-5-МН) [9–12]. Снижение преднагрузки на сердце путем венодилатации приводит к снижению конечно-диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде, что является основным механизмом действия нитратов у пациентов с хронической стабильной стенокардией. Это действие является уникальным, отличающим нитраты от b-блокаторов и антагонистов кальция. У больных ИБС со стенокардией потенциально полезными считаются следующие фармакологические эффекты органических нитратов: 1) расширение системных вен, артерий и артериол; 2) благоприятное влияние на коронарное кровообращение; 3) частичная компенсация нарушенной функции эндотелия в процессе метаболизма оксида азота за счет возмещения недостатка эндотелиального фактора расслабления; 4) антитромбоцитарный эффект. Частота назначения нитратов. В России в 2001 г. под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов было проведено эпидемиологическое, фармакоэпидемиологическое клиническое исследование АТР (Angina Treаtment Pattern – особенности лечения стенокардии) [13]. В нем приняли участие 167 врачей из 17 регионов Российской Федерации. Всего в исследование были включены 1653 пациента со стабильной стенокардией. При анализе частоты использования антиангинальных препаратов было показано, что самой широко используемой группой в России являются пролонгированные нитраты (87,3%). В качестве монотерапии врачи России отдают предпочтение пролонгированным нитратам (11,9%). Среди комбинированного лечения чаще использовалась комбинация нитратов и БАБ (43,4%), далее – нитратов и антагонистов кальция (16,2%) и комбинация трех указанных групп препаратов (15,6%). Однако средние суточные дозы ИСДТ и ИС-5-МН равнялись 40 мг, т.е. чаще использовали неадекватные минимальные, реже – средние, а не эффективные более высокие дозы. К органическим нитратам относятся нитроглицерин, ИСДТ, ИС-5-МН. Показаниями к назначению нитратов являются: купирование приступов стенокардии, длительное лечение ИБС, профилактика приступов стенокардии, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда, терапия тяжелой хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ и/или диуретиками). Противопоказания. Следует с осторожностью назначать нитраты людям с пониженным артериальным давлением (АД), при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг. При выраженном пролабировании митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (из-за возможности усиления митральной регургитации и увеличения обструкции выносящего тракта левого желудочка возможно развитие предобморочных и обморочных состояний). Совместное применение нитратов с силденафилом может привести к значительному снижению АД, возникновению ишемии миокарда (из-за снижения кровотока в стенозированных коронарных артериях). Побочные действия. Наиболее часто при приеме нитратов возникают церебральные эффекты в виде головной боли, ощущения «распирания» и пульсации в голове, шума в ушах. Головная боль, вероятно, связана с повышением внутричерепного давления в связи с вазодилатацией. Возникновение головной боли наблюдается в ответ на прием всех нитратов и не зависит от того, какой именно препарат используется. У многих больных через несколько дней после начала лечения головная боль уменьшается или исчезает. Другими побочными эффектами являются тахикардия, покраснение лица, артериальная постуральная гипотония или даже обморок. По этой причине прием нитратов начинают с малой дозы и затем постепенно ее увеличивают до терапевтической. Целью применения нитратов является полное или почти полное устранение приступов стенокардии и возвращение больного к привычной активности. Назначение нитратов больным со стабильной стенокардией напряжения зависит от ее тяжести, для оценки которой широко используется понятие функционального класса больного. При стабильной стенокардии согласно современным отечественным и международным рекомендациям [14, 15] использование нитратов считается обоснованным: в виде начальной терапии для уменьшения выраженности стенокардии при наличии противопоказаний к использованию b-блокаторов; далее – в комбинации с b-блокаторами, если использование последних в виде монотерапии было недостаточно эффективным и, наконец, в комбинации с антагонистами кальция, если применение b-блокаторов неприемлемо из-за развития побочных эффектов (ЕОК). По продолжительности действия нитраты делятся на препараты короткого (до 1 ч), умеренно пролонгированного (от 1 до 6 ч) и пролонгированного (до 24 ч) действия. Клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения [16–18]. Существует возможность выбора нитратов для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитратов дает возможность выбрать для больного индивидуальную схему лечения, которая, с одной стороны, позволяет максимально использовать их терапевтические свойства, а с другой – свести к минимуму риск побочных эффектов. Нитроглицерин. Препарат короткого действия (нитроглицерин в виде сублингвальных таблеток или в виде аэрозоля) используется для быстрого купирования приступов стенокардии. Препарат оказывает специфическое спазмолитическое действие на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, является преимущественно венозным дилататором: вызывает снижение венозного возврата крови к сердцу, уменьшая таким образом преднагрузку. Одновременно нитроглицерин – слабый системный дилататор, действующий преимущественно на крупные артерии, тем самым он снижает постнагрузку на сердце. Нитроглицерин, который назначают в таблетках сублингвально в дозе 0,3–0,6 мг или в виде спрея в дозе 0,4 мг, эффективен в профилактике и обратном развитии коронарного спазма. Препарат применяется у больных с острым коронарным синдромом для внутривенного введения. Нитроглицерин настолько важен у больных ИБС, что в рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению стабильной стенокардии (2006 г.) отнесен к I классу рекомендаций. В последнее время классы и уровни доказанности широко используются в Американских и Европейских национальных рекомендациях для определения приоритетности тех или иных методов диагностики и лечения. Изосорбида динитрат в виде спрея для разбрызгивания на слизистую оболочку полости рта, на внутреннюю поверхность щеки также с успехом применяется для купирования приступа стенокардии или для его профилактики перед нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию. Для купирования приступа стенокардии, а также перед физической или эмоциональной нагрузкой, которая может вызвать приступ, следует впрыснуть аэрозоль в рот и задержать дыхание. Препарат выпускается в стеклянных флаконах объемом 15 мл, содержит 300 доз по 1,25 мг изосорбида динитрата. Если после первого впрыскивания сохраняется болевой синдром, типичный для приступа стенокардии, то можно повторить впрыскивание препарата с интервалом 30 с (еще один или два раза на фоне задержки дыхания). ИСДН в виде спрея благоприятно влияет на качество жизни больных со стабильной стенокардией [19]. Препараты изосорбида динитрата. ИСДН быстро метаболизируется в печени до ИС-2и ИС-5-МН (так называемый пресистемный метаболизм – first-pass effect). ИСДН выпускается в виде аэрозоля для ингаляции в полости рта, таблеток для сублингвального приема, таблеток для применения внутрь, трансдермальных и буккальных форм, в растворах для внутривенного введения. У больных ИБС улучшение систолической функции миокарда при приеме ИСДН обусловлено его антиишемическим эффектом, благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда. Нежелательным свойством ИСДН является низкая и непостоянная биодоступность, т.е. полнота попадания лекарственного средства в системный кровоток (при приеме внутрь она равняется 20–25%). Дозы ИСДН для приема внутрь варьируют от 20 до 120 мг. Препараты короткого действия должны приниматься каждые 4–6 ч. В настоящее время чаще применяют препараты ИСДН пролонгированного действия (с замедленным высвобождением), которые обеспечивают терапевтическую концентрацию лекарственного соединения в плазме до 8–12 ч: ИСДН ретард в таблетках или капсулах по 20, 40, 60 мг 1–3 раза в сутки (в зависимости от функционального класса больного) и 120 мг 1 раз в сутки. Схема назначения ИСДН должна быть асимметричной с сохраненным безнитратным промежутком для предотвращения развития толерантности к нитратам. ИСДН ретард в капсулах назначается в дозе 120 мг 1 раз в сутки. Эта современная форма содержит две фракции: быстрорастворимую, обеспечивающую наступление эффекта через 30–40 мин после приема, и медленно высвобождающуюся фракцию, обеспечивающую антиангинальный эффект в течение 14 ч, что обеспечивает надежный контроль ишемии в течение суток. Препарат не повышает риска артериальной гипотензии, имеет преимущества перед ИСДН ретард в таблетках, назначаемым 2–3 раза в сутки [20]. ИСДН 120 мг высокоэффективен в наиболее опасные ранние утренние часы для профилактики сердечно-сосудистых осложнений ИБС (приступов стенокардии, безболевой ишемии миокарда, инфаркта миокарда, внезапной смерти). При подборе оптимальной дозы ИСДН необходимо учитывать реакцию АД через 2 ч после его приема (снижение АД на 10–15 мм рт. ст. соответствует максимальной дозе данного пациента). При наличии головной боли или избыточном снижении АД необходимо перейти на меньшую дозу препарата. Изосорбид-5-мононитрат. ИС-5-МН был обнаружен как фармакологически активный метаболит ИСДН. При приеме внутрь ИСДН превращается в ИС-5-МН (60%) и изосорбид-2-мононитрат (25%). В последние годы более широко используют разые лекарственные формы ИС-5-МН, так как их эффект более продолжителен, чем ИСДН, однако он несколько слабее. Поэтому для получения достаточного антиангинального эффекта требуются более высокие дозы ИС-5-МН, но применять препарат можно реже. Существуют лекарственные формы ИС-5-МН в виде таблеток обычного и пролонгированного действия для приема внутрь. Преимуществами применения препаратов ИС-5-МН перед другими нитратами являются быстрое и полное всасывание после приема, отсутствие эффекта «первого прохождения», наличие только одного активного вещества, четкая корреляция между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эффектом. Стандартные лекарственные формы ИС-5-МН – таблетки по 20 и 40 мг – назначаются 1–2 раза в день в зависимости от частоты приступов стенокардии. Дозы препаратов от 40 до 100 мг обеспечивают терапевтическую концентрацию в плазме в течение 12 ч и более низкую концентрацию в течение остального времени при однократном приеме. У больных стабильной стенокардией II–III функционального класса 50–100 мг/сут препарата ИС-5-МН значительно пролонгированного действия, принимаемого 1 раз в сутки утром, обеспечивали достаточный антиангинальный эффект в течение дня и лучшую переносимость, чем 10–20 мг ИСДН умеренно пролонгированного действия, принимаемого 3 раза в день [21]. При использовании лекарственных форм нитратов пролонгированного действия не происходит резкого спада концентрации препарата в крови, соответственно на фоне их приема развитие синдрома отмены (появление приступов стенокардии, усугубление ишемии миокарда, в том числе и бессимптомной, в промежутках между приемом очередных доз препарата) наименее вероятно [7, 11]. Синдром отмены не наблюдается или его проявления не были так выражены у пациентов, получающих комбинированную терапию (нитраты + b-блокаторы). В отличие от ИСДН ИС-5-МН в обычных таблетках по 20 мг назначают 2 раза в сутки с интервалом между первой и второй дозами не более 7–8 ч. Пролонгированные формы ИС-5-МН назначают 1 раз в день утром ежедневно, так как препарат обеспечивает длительную защиту в течение дневной активности больных. Доказана длительная эффективность ИС-5-МН без развития толерантности. У больных с эндотелиальной дисфункцией нитраты, по-видимому, являются физиологическим субстратом для эндотелийпродуцируемого релаксирующего фактора (EDRF). Органические нитраты, такие как изосорбида мононитрат, действуют как доноры оксида азота (NO), следовательно, они являются пролекарствами, которые высвобождают активное вещество, NO, in situ. Со стадии высвобождения NO эффекты нитратов и эндогенного EDRF/NO идентичны. В отличие от эндогенного NO для проявления физиологического эффекта нитратам не требуется неповрежденного эндотелия. Нитраты могут восстановить расширение сосудов, несмотря на прогрессирующий атеросклероз, и препятствуют агрегации тромбоцитов. Таким образом, нитраты имитируют действие NO даже при наличии поврежденного эндотелия. В недавно проведенном исследовании было показано неодинаковое влияние разных групп нитратов на эндотелиальную дисфункцию [22]. При сопоставлении клинической эффективности ИСДН и ИС-5-МН продемонстрирована сопоставимая эффективность обеих групп препаратов (при условии, что их назначают, создавая период, свободный от действия нитрата, – «безнитратный» интервал в течение дня). Это касается как уменьшения явлений преходящей ишемии при нагрузочных тестах (уменьшение депрессии сегмента ST) [23], так и увеличения толерантности к физической нагрузке и профилактики ангинозных приступов в условиях обыденной жизни пациентов. Привыкание (толерантность) к нитратам. Около 10% больных ИБС не отвечают на лечение нитратами (non-responders) и почти в 10% случаев при лечении требуется отмена терапии из-за выраженных побочных эффектов [24]. Под толерантностью к препаратам понимают ослабление или исчезновение эффекта лекарственного средства при регулярном его применении (при сохранении достаточно высокой концентрации в крови). Толерантность к нитратам возникает при регулярном приеме обычных таблеток ИСДН по 10–20 мг 4 раза в день в течение 1 мес у 10–15% больных стабильной стенокардией напряжения (наблюдается полное отсутствие эффекта препаратов – развитие полного привыкания). У 60–70% больных эффект препарата существенно ухудшается, но остается клинически значимым (развитие частичного привыкания) [25–27]. У 10–15% больных эффект препарата остается неизменным (отсутствие привыкания). Каких-либо различий в выраженности развития привыкания к разным препаратам из группы нитратов не отмечено, привыкание к ИС-5-МН развивается в такой же степени, как и к ИСДН. Причиной появления толерантности к нитратам считают уменьшение образования NO, ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз и повышение образования эндотелина-1, оказывающего сосудосуживающее действие. Постепенно развивающаяся толерантность может быть связана с нейрогуморальной активацией, снижающей вазодилатирующее действие нитратов. Кроме того, существует гипотеза окислительного стресса (избыточная продукция эндотелийзависимого супероксида, инактивирующего синтезированные молекулы NO и стимулирующего окисление липопротеинов низкой плотности, а также способствующего повреждению мембран эндотелиоцитов пероксинитритом и гидроксильными радикалами), который может приводить к дисфункции эндотелия и возникновению толерантности к нитратам [27]. Толерантность распространяется не только на антиангинальный и гемодинамические эффекты, но и на антиагрегационное действие. Привыкание к нитратам – явление обратимое и после отмены препарата чувствительность к нему, как правило, восстанавливается. Для предупреждения развития толерантности к нитратам увеличивают дозу препарата, уменьшают, если это возможно, кратность приема нитратов, отменяют нитраты на 3–5 дней, обеспечивают прерывистый прием нитратов в течение суток. Прерывистый способ назначения нитратов заключается в том, что в течение суток создаются периоды, свободные от действия нитрата на 8–12 ч. Например, таблетированные формы нитратов назначают не 3–4, а 1–2 раза в день, что обеспечивает длительный промежуток времени с низкой концентрацией препаратов в плазме. В тех случаях, когда суточная доза ИСДН составляет 120 мг и более, лучше использовать его ретардные капсулы 1 раз в день в утренние часы. Препараты ИС-5-МН с дозированным высвобождением активного вещества позволяют длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в сыворотке крови, обеспечить определенный безнитратный период (в течение 7–8 ч), исключить нежелательные колебания концентрации вещества в течение суток. Эти препараты обеспечивают плавное снижение концентрации к моменту окончания действия и тем самым способны предупредить появление толерантности. В подобных условиях рецепторный аппарат успевает восстановиться до уровня, который обеспечит полноценное действие препарата в течение следующих суток [28]. Выраженность привыкания наибольшая, когда в крови больного длительное время поддерживается равномерная концентрация препарата. Напротив, когда концентрация препарата в крови постоянно варьирует, вероятность развития привыкания значительно меньше. При прерывистом назначении нитрата периоды отсутствия препарата в организме или спад его концентрации до небольшого уровня могут привести к восстановлению чувствительности к лекарству. Нарушения функции эндотелия, по-видимому, занимают одно из ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего в патогенезе атеросклероза и его осложнений, и характеризуются нарушенной эндотелийзависимой релаксацией сосудов (способностью расширяться и обеспечивать увеличение кровотока в ответ на фармакологические и физиологические стимулы) и повышенной адгезивностью (способностью привлекать элементы крови) эндотелиальной выстилки сосуда. Повреждение эндотелия при коронарном атеросклерозе сопровождается снижением выработки эндотелийзависимого фактора релаксации (ЭЗФР) или NO коронарных артерий на факторы, вызывающие их расширение, а нитросодержащие препараты способны частично заменить ЭЗФР при наличии дисфункции эндотелия. В работах последних лет показана возможность модификации эндотелиальной дисфункции под воздействием терапевтических вмешательств, таких как гиполипидемическая, антиоксидантная терапия, применение донаторов NO, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), нитратов, заместительной гормональной терапии. Предыдущие сообщения связывали прием нитроглицерина с продукцией свободных радикалов и эндотелиальной дисфункцией. Вызывает ли использование ИС-5-МН, другого органического нитрата эти эффекты, оставалось неясным. В исследовании G.Thomas и соавт. участвовали 19 здоровых добровольцев, которые были рандомизированы двойным слепым методом на получавших ИС-5-МН (120 мг 1 раз в день) и плацебо [29]. После 7 дней лечения был оценен ответ кровотока в сосудах предплечья (эндотелийзависимая вазодилатация) на введение ацетилхолина (7,5, 15 и 30 мкг/мин) и N-монометил-L-аргинина (1, 2 и 4 мкг/мин). Было показано, что прием ИС-5-МН вызвал снижение ответа кровотока на действие обоих агентов. В отдельном исследовании после недельного лечения ИС-5-МН в дозе 120 мг 1 раз в день был оценен ответ на введение ацетилхолина во время одновременной инфузии витамина С или физиологического раствора. Авторы обнаружили, что ослабление ответа кровотока на ацетилхолин, вызванное ИС-5-МН, может быть блокировано внутриартериальным введением витамина С (24 мг/мин) или физиологического раствора. Антиоксидант витамин С полностью восстанавливал реакцию плечевой артерии на введение ацетилхолина. Сделано заключение, что применение ИС-5-МН в больших дозах может вызывать нарушение эндотелиальной функции (в связи с увеличением продукции свободных радикалов), что имеет клиническое значение (развитие привыкания к нитратам) при длительной терапии. Однако полученные авторами данные свидетельствуют о том, что эти нарушения могут быть предотвращены параллельным назначением антиоксидантов. Таким образом, ежедневный прием ИС-5-МН, часто используемого препарата для лечения стенокардии, может вызвать эндотелиальную дисфункцию, но антиоксидантная терапия витамином С предотвращает развитие этого эффекта. В последние годы отмечается тенденция к снижению назначения нитратов, что связано с клиническими доказательствами снижения антиишемического эффекта данных препаратов в связи с развитием к ним толерантности у больных ИБС и застойной сердечной недостаточностью, а также с отсутствием значимых доказательств их влияния на прогноз [30–32]. Для снижения толерантности к нитратам используют одноразовое применение ИСДН в больших дозах и эксцентричное назначение препаратов ИС-5-МН [27]. Например, в 8 ч утра и 15 ч дня для ИСДН и 8 ч утра для изосорбида мононитрата пролонгированного действия. Из других приемов профилактики толерантности к нитратам используют назначение донаторов сульфгидрильных групп (ацетилцистеин, метионин, a-липоевая кислота), ИАПФ (каптоприл и др.), блокаторов рецепторов ангиотензина II, гидралазина, диуретиков, никорандила (блокатора калиевых каналов), однако частота появления толерантности к нитратам на фоне их применения уменьшается в незначительной степени. В некоторых случаях проводится замена нитрата на молсидомин. Недавно появились сообщения о том, что ИС-5-МН полезен как компонент комбинированной терапии в снижении вероятности переломов у пожилых лиц с кардиоваскулярной патологией, так как NO стимулирует образование костной ткани и ингибирует костную резорбцию in vitro (например, мононитрат увеличивает прочность костной ткани у женщин в постменопаузе) [33]. Это предположительно может снижать у больных ИБС сопутствующую заболеваемость, смертность и стоимость лечения. Антиангинальная эффективность нитратов может быть усилена и с помощью миокардиальных цитопротекторов (триметазидин), повышающих устойчивость кардиомиоцитов к ишемии вследствие метаболического воздействия. Заключение Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать органические нитраты для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной стенокардией напряжения. При приеме нитратов значительно увеличивается переносимость физической нагрузки больными, уменьшается количество приступов стенокардии, улучшается качество жизни [34]. Необходимость применения ретардированных форм дии мононитратов в современной кардиологической практике очевидна. Это позволяет добиться выраженного клинического эффекта и сводит к минимуму осложнения, обусловленные приемом лекарственных препаратов. Нитраты продолжают широко использоваться для лечения различных форм ИБС. Тенденция к отказу от использования пролонгированных форм дии мононитратов, связанная с появлением новых антиангинальных средств, не правомочна, поскольку и в поликлинической, и в госпитальной практике невозможно отказаться от использования положительных свойств этих препаратов в комбинированном лечении кардиологических больных [35–40]. Нитраты можно рассматривать и как препараты выбора в тех случаях, когда терапия b-блокаторами противопоказана или на фоне их приема регистрируются побочные эффекты. Чаще нитраты применяются в комбинированной антиангинальной терапии. Используются разные комбинации препаратов: нитраты + БАБ, нитраты + антагонисты кальция (дилтиазем, верапамил). Рекомендации по фармакотерапии больных стабильной стенокардией с целью улучшения симптомов и/или снижения ишемии миокарда (Европейское общество кардиологов, 2006 г.) [15] Класс I 1. Купирование и профилактика острых симптомов (приступов) стенокардии с помощью короткодействующих нитратов (нитроглицерин и др.), с предварительной инструкцией по их применению (В*). 2. Оценить эффективность b1-адреноблокаторов (БАБ) с титрованием дозы препарата до полной, учитывая необходимость 24-часовой защиты миокарда от ишемии (А). 3. В случае непереносимости или плохой эффективности БАБ постараться перевести больного на монотерапию антагонистами кальция (А), пролонгированными нитратами (С) или никорандилом (С). 4. Если монотерапия b-блокаторами неэффективна, добавить дигидропиридиновые антагонисты кальция (В). Класс IIa 1. В случае непереносимости b-блокаторов назначить ингибиторы ионных каналов (If) синусового узла – кораксан (В). 2. Если монотерапия антагонистами кальция (АК) или комбинация АК+БАБ неэффективна, возможно присоединение нитратов или никорандила. При этом необходимо предупредить возникновение толерантности к нитратам (С). Класс IIb 1. Метаболические препараты могут быть использованы в качестве дополнительной терапии или вместо общепринятых стандартных препаратов основных групп или альтернативы при их плохой переносимости (С). Примечания Классы рекомендаций: Класс I – лечение полезно и эффективно по данным исследований и/или общему мнению экспертов. Класс IIa – данные исследований и мнения экспертов склоняются в сторону полезности и эффективности лечения. Класс IIb – анализ имеющихся данных или мнения специалистов не столь убедительно свидетельствуют о полезности или эффективности лечения. Уровни доказанности: А – достаточное количество данных, полученных во многих многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях; В – небольшое количество данных, полученных в единственном рандомизированном клиническом исследовании или в нерандомизированных исследованиях; С – данные основаны на общем мнении специалистов, стандартной практике.