Nootropnye preparaty – novye vozmozhnosti izvestnykh lekarstv

Full Text

Ноотропные препараты представляют собой уникальный лекарственный класс, улучшающий мыслительные процессы, обладающий протективными возможностями в отношении мозга, низкой токсичностью и прекрасной переносимостью. Родоначальником этого класса стал пирацетам. Хотя, собственно, пирацетам был синтезирован в 1963 г. компанией UCB в качестве антикинетического средства. Изучение эффектов пирацетама позволило главному исследователю компании UCB Giurgea уже в 1972 г. сформулировать основные свойства нового класса препаратов – ноотропов. Согласно Giurgea ноотропные лекарства обладают следующими характеристиками: 1. Способностью улучшать процессы обучения и памяти 2. Способностью сохранять навыки к обучению при патологических состояниях, приводящих к их нарушению (электроконвульсивный шок, гипоксия) 3. Протекцией мозговой ткани в отношении различных физических и химических повреждений (например, барбитураты, скополамин) 4. Способностью повышать эффективность тонического кортикального/субкортикального контроля 5. Отсутствием привычного для психотропных препаратов спектра побочных эффектов (седацией, двигательной заторможенностью, головокружением и т.д.) и в целом крайне низкой токсичностью и крайней редкостью побочных эффектов Чрезвычайно важно отметить, что ноотропы не только восстанавливают когнитивные функции при текущих заболеваниях, но и отодвигают по времени процессы нормального старения мозга и даже могут улучшить работу нормального (здорового) мозга. Механизм действия. Несмотря на 40-летнее использование в клинической практике, точный механизм действия пирацетама и ноотропов в целом до сих пор не установлен. Большинство исследователей предполагают, что пирацетам реализует свое основное действие через ионные каналы или транспортные субъединицы ионов, в результате чего неспецифически повышается нейрональная возбудимость. В то же время отсутствие агонистического или ингибиторного влияния на большинство нейротрансмиттеров объясняет низкую токсичность пирацетама. Определенное исключение составляет влияние пирацетама на нейротрансмиссию ацетилхолина, которая вовлечена в процессы памяти. Ацетилхолин облегчает процессы запоминания, концентрации, высшие мыслительные процессы (абстрактное мышление, счет, инновации и др.). Повышение уровня этого нейротрансмиттера в мозге улучшает эти функции и усиливает мыслительную работоспособность. Кроме того, пирацетам, по-видимому, оказывает эффект на NMDA-глутаматные рецепторы, которые также вовлечены в процессы обучения и памяти. Совершенно доказано, что пирацетам повышает кровоток и увеличивает потребление кислорода в головном мозге. В экспериментах на животных показано, что пирацетам понижает уровень липофусцина в мозге стареющих крыс. Накопление липофусцина коррелирует с возрастом, а также отмечается у лиц, страдающих алкоголизмом. Это явилось теоретической посылкой для использования пирацетама у лиц с алкогольной зависимостью. Известно о нескольких сосудистых эффектах пирацетама, включая снижение адгезии эритроцитов к эндотелиальной стенке, повышении способности эритроцитов к деформации и снижение вазоспазма. Возможно, вместе эти влияния улучшают микроциркуляцию. В нескольких исследованиях доказано улучшение микроциркуляции при применении пирацетама. Кроме вышеприведенных эффектов, пирацетам также обладает антитромботической активностью in vitro и in vivo. Препарат нормализует тромбоцитарную агрегацию у пациентов с различными вариантами цереброваскулярной болезни, включая острый инсульт, транзиторные ишемические атаки. Результаты недавних исследований показали, что пирацетам в суточной дозе 1600 мг демонстрирует эффект, близкий к эффективности аспирина при вторичной профилактике ишемического инсульта. В то же время пирацетам продемонстрировал лучшие показатели безопасности (побочные эффекты, приведшие к прекращению лечения) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (p=0,0039). Полученные результаты свидетельствуют, что в целом эффективность пирацетама в отношении вторичной профилактики инсульта уступает ацетилсалициловой кислоте, но превосходит ее по переносимости. Таким образом, пирацетам может рассматриваться как альтернативный препарат для вторичной профилактики васкулярной болезни, особенно у пациентов, имеющих противопоказания для использования ацетилсалициловой кислоты. Пирацетам влияет на ряд эффектов в нервной и сосудистой системах, это наводит на мысль, что его механизм действия не обладает клеточной или органной специфичностью. Одной из теорий, объясняющих множество эффектов пирацетама, может быть мембранная теория. Согласно этой теории эффекты пирацетама могут быть результатом восстановления текучести мембран (мембранная текучесть уменьшается с возрастом). К настоящему времени накоплено большое количество свидетельств того, что действие пирацетама обусловлено взаимодействием с клеточными мембранами. Исследования, использующие синтетические мембраны, показали, что пирацетам связывается с полярной головкой фосфолипидных мембран дозозависимым способом. Возможно, таким способом изменяется форма фосфолипидной мембраны, индуцируя преобразование липидной молекулы. Несколько исследований продемонстрировали, что мембранная текучесть понижается с возрастом, а пирацетам может восстанавливать этот процесс. Возрастно-зависимое понижение мембранной пластичности влечет за собой ухудшение некоторых мембранно-связанных процессов, включая взаимодействия энзимов, рецепторов и функций. В экспериментальных исследованиях мембранная пластичность была изучена in vitro с использованием мембранно-связанной DPH (1,6-diphenyl-1,3,5-hexatriene). Было показано, что пластичность мембран гиппокампа и фронтальной коры у старых крыс значительно ниже, чем у молодых. Инкубация мембран с 300 мг/кг пирацетама значительно улучшает пластичность мембран старых крыс (восстанавливая до уровня, сходного с таковым у молодых крыс), но не оказывает влияния на пластичность у молодых крыс. Таким образом, пирацетам избирательно восстанавливает возрастно-зависимое понижение мембранной активности. Таким образом, пирацетам обладает нейропротективными, антитромботическими и реологическими позитивными эффектами. Взаимодействие его молекулы с фосфолипидами мембран и восстановление текучести клеточных мембран объясняет эффективность пирацетама при чрезвычайно широком спектре заболеваний от деменции и головокружения до миоклонуса и инсульта. Приоритетными показаниями для назначения пирацетама являются: • Улучшение вербальной памяти у здоровых • Постинсультная афазия • Эпилепсия • Нарушение когнитивных функций, ассоциированных с черепно-мозговой травмой (ЧМТ), инсультом, возрастом и возрастно-зависимыми дегенеративными заболеваниями • Деменция • Миоклонус Традиционно пирацетам используется для лечения когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии и сосудистой деменции. Исследование, проведенное в Германии, по оценке выписываемых препаратов для лечения сосудистой деменции (СД) и деменции альцгеймеровского типа (ДАТ) убедительно показало лидерство пирацетама. В тройку лидеров вошли пирацетам (СД/ДАТ:25,6%/30,9%), гинкго билоба (СД/ДАТ:24,4%/28,4%), нимодипин (СД/ДАТ:14,1%/25,9%). Результаты этого исследования демонстрируют важность аспекта цены и безопасности препарата для врача при выборе медикаментозного средства. Проспективное открытое исследование эффективности пирацетама в отношении когнитивных нарушений, проведенное в Венгрии, показало высокий эффект пирацетама, особенно у пациентов с коморбидными депрессивными симптомами [1]. Влияние ноотропных препаратов на настроение, а также усиление ими эффектов классических антидепрессантов при одновременном назначении весьма важно, поскольку когнитивные нарушения высококоморбидны с депрессией, особенно на ранних стадиях болезни. Пирацетам улучшает ментальные функции у пожилых лиц, страдающих старческой забывчивостью. У этих пациентов пирацетам влияет на ритмы ЭЭГ, усиливая альфаи бета(быстрая) активность и редуцируя дельтаи тета(медленная) активность, что клинически ассоциировано с одновременным повышением дневной активности, вниманием, улучшением памяти [2]. Экономические исследования демонстрируют экономическую выгоду от использования пирацетама в раннем периоде инсульта по сравнению с плацебо. Наиболее широкое исследование, базирующееся на популяции пациентов, начавших получать лечение в первые 7 ч после инсульта и инициальным состоянием по шкале Orgogozo менее 55 баллов, проведено во Франции [4]. Период наблюдения составил 6 мес после развития инсульта. Анализ показал, что в группе пациентов, получавших пирацетам, оказалось больше лиц, самостоятельно себя обслуживающих (27,8%), в сравнении с плацебо (22,9%). Средняя длительность госпитализации (21,8 дня против 30,3 дня) и соответственно стоимость меньше у пациентов, могущих себя самостоятельно обслуживать по сравнению с пациентами, требующими посторонней помощи. Стоимость госпитализации во время острой фазы в среднем составляет 50% от общей стоимости, затраченной в целом на пациента. Таким образом, доказана определенная экономическая выгода использования пирацетама у пациентов с тяжелым и средней степени выраженности инсультом. Российские неврологи имеют значительный опыт использования пирацетама как дополнительного средства к базисной терапии для лечения острого инсульта. Особенно обнадеживают результаты, полученные в отношении улучшения речевой функции, слухового и визуального гнозиса, пространственного праксиса, общей активности. Кроме того, на фоне приема пирацетама улучшение ментальных функций происходит быстрее, чем при использовании только базисной терапии [5]. Российские неврологи также отмечают хорошую толерантность больных к пирацетаму при использовании высоких доз в течение длительных курсов (30 дней и более). Безопасность. Отличительной чертой пирацетама является его низкая токсичность. Многочисленные исследования токсичности пирацетама на животных моделях показали, что даже при хроническом приеме препарата (в течение года) в больших дозах 10 г/кг крупными животными (собаки) токсичности не обнаружено. Тератогенный эффект также не был обнаружен [12]. Высокая безопасность пирацетама позволила в США придать ему статус биологической активной добавки. С июня 2006 г. в США пирацетам продается как БАД. Влияние пирацетама на агрегацию тромбоцитов требует с особой осторожностью назначать его пациентам с нарушением гемостаза и перенесшим геморрагические события. У крайне ограниченного числа пациентов с миоклонусом наблюдается парадоксальная реакция на пирацетам в виде индуцированных миоклоний и/или генерализованных тонико-клонических припадков. В таких случаях пирацетам необходимо немедленно отменять. Пирацетам выводится из организма почками, поэтому в случае нарушения ренальной функции следует использовать меньшие дозы. Синергичное влияние пирацетама на другие медикаменты. Благодаря воздействию пирацетама и других ноотропов на нейрональную возбудимость они имеют тенденцию повышать активность других препаратов, которые также модулируют нейрональную активность. Это в свою очередь повышает позитивное действие обоих субстанций. В клинической практике пирацетам часто комбинируют с различными препаратами. Многие клинические исследования демонстрируют его синергичный эффект с антиконвульсантами, особенно с карбамазепином. Такая комбинация может усилить антиэпилептический эффект, нивелировать ухудшение когнитивных функций, индуцированное антиконвульсантами. Комбинация с различными витаминными комплексами помогает усилить метаболический эффект пирацетама. Наконец, практические неврологи почти всегда в свободной клинической практике сочетают пирацетам с вазоактивными препаратами, благодаря чему усиливаются как ноотропный, так и сосудистый эффекты. Наиболее удачной является комбинация пирацетама с циннаризином. Циннаризин – антигистаминовый препарат, впервые синтезированный в 1955 г. как средство для лечения морской болезни и болезни Меньера. Дальнейшие исследования показали, что циннаризин также может рассматриваться как ноотропное средство, поскольку его вазоактивное влияние (за счет блокады кальциевых каналов) в основном реализуется в мозге. Циннаризин, нарушая поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, повышает устойчивость тканей к гипоксии. Сосудорасширяющий эффект циннаризина не сопровождается существенным влиянием на системное артериальное давление. Помимо сосудорасширяющего эффекта, циннаризин влияет на вязкость крови, благодаря повышению эластичности мембран эритроцитов и их способности к деформации. Комбинация пирацетама с циннаризином потенцирует обеспечение мозга кислородом. Последнее время появились официнальные препараты, содержащие пирацетам и циннаризин в одной таблетке. В большинстве случаев комбинированные препараты используются по показанию хронической ишемии мозга. Отчетливая позитивная неврологическая и нейропсихологическая динамика согласно наблюдениям российских неврологов отмечается уже спустя 8 нед приема комбинированной терапии [13]. Комбинированный препарат Омарон содержит 400 мг пирацетама и 25 мг циннаризина. Спектр показаний Омарона включает в первую очередь цереброваскулярные заболевания, в том числе сосудистую деменцию, а также энцефалопатии различного генеза, заболевания центральной нервной системы, сопровождающиеся снижением интеллектуально-мнестических функций. При цереброваскулярной болезни (дисциркуляторная энцефалопатия) Омарон действует на два основных звена патогенеза: улучшает перфузию головного мозга и благотворно влияет на церебральный метаболизм. Курсовое лечение этим препаратом пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией приводит к следующим клиническим эффектам: улучшению памяти, редукции астении, нормализации настроения, улучшает двигательные возможности пациентов. Механизм действия входящего в Омарон составного компонента циннаризина позволяет использовать препарат для профилактики мигренозных атак. Блокаторы кальциевых каналов уже длительное время используются для профилактики мигрени, особенно они показаны пациентам с начальными проявлениями цереброваскулярной недостаточности. Режим дозирования Омарона: 1–2 таблетки 3 раза в сутки в течение 6–12 нед. Препарат хорошо переносится, безопасность его компонентов тестировалась в течение длительного времени. Наиболее частый побочный эффект циннаризина – сонливость в комбинации с пирацетамом, как правило, нивелируется. Спектр побочных эффектов циннаризина включает желудочно-кишечные симптомы (диарея, запоры, тошнота, рвота, боли в животе), головная боль, сухость во рту, потливость. Выраженность побочных эффектов умеренная, они транзиторны и, как правило, не требуют отмены препарата. При длительном приеме циннаризина очень редко могут возникнуть нарушения со стороны экстрапирамидной системы. Эпидемиологические исследования показывают, что риск развития экстрапирамидных побочных эффектов становится значимым при непрерывном использовании циннаризина более 4–6 мес в дозе свыше 75 мг у лиц старше 70 лет [14]. При появлении двигательных нарушений необходимо немедленно отменить препарат, содержащий циннаризин. Циннаризин в чистом виде и в составе комбинированных препаратов не должен назначаться пациентам, страдающим болезнью Паркинсона или имеющим синдром паркинсонизма. С учетом перечисленных мер предосторожности позитивные эффекты Омарона значительно превосходят его побочные эффекты. Появление препарата Омарон на российском рынке удачно дополняет спектр имеющихся ноотропных препаратов.

About the authors

O. V Vorob'eva

References

Supplementary files