Eradikatsiya Helicobacter pylori kak mera profilaktiki razvitiya predrakovykh izmeneniy slizistoy obolochki zheludka

Full Text

Рак желудка (РЖ) остается ведущей причиной смерти онкологических больных во всем мире [1]. Желудочный канцерогенез является сложным мультифакторным процессом. В настоящее время получены неопровержимые доказательства основной роли Helicobacter pylori (H. pylori) в развитии РЖ [2]. H. pylori был объявлен комитетом экспертов ВОЗ канцерогеном 1-го класса, несмотря на то что окончательный механизм H. pylori-ассоциированного канцерогенеза не изучен [3]. Основные звенья патогенеза РЖ включают взаимодействие вирулентных факторов H. pylori, факторов окружающей среды и генетически обусловленной чувствительности организма пациента. По меньшей мере 70% некардиального РЖ связано с последствиями H. pylori-инфекции [4]. Известно также, что риск развития РЖ у H. pylori-инфицированных субъектов значительно (в 6–25 раз и более) выше, чем у неинфицированных [5]. РЖ подразделяется на 2 основных типа в соответствии с классификацией Lauren – кишечный и диффузный. РЖ кишечного типа, в соответствии с парадигмой Correa [6], возникает путем последовательного развития каскада патогистологических изменений, начиная с гастрита, с последующим появлением атрофии, кишечной метаплазии, дисплазии и в финале – аденокарциномы (рис. 1). РЖ диффузного типа возникает без явных предшествующих гистологических изменений слизистой оболочки [7]. Оба типа РЖ характеризуются наличием явной ассоциации с H. pylori-инфекцией [8]. Инфицирование H. pylori, как правило, происходит в раннем детском возрасте, и предметом многочисленных исследований является попытка определения возрастного периода, начиная с которого имеет смысл проведение эрадикации H. pylori в качестве меры профилактики развития РЖ – так называемой роковой черты, или грани обратимости (point of no return) предраковых изменений слизистой оболочки желудка. Повышение риска развития РЖ при хронической H. pylori-инфекции связано с усилением пролиферации желудочных эпителиальных стволовых клеток, причем это усиление происходит двумя путями: как ответ на повреждение слизистой оболочки желудка, требующее интенсивной регенерации, и как прямое следствие активации внутриэпителиальных сигнальных путей, ассоциированных с ускорением клеточного деления. Исследования операционного материала резецированных желудков, проведенные в первой половине прошлого века, показали, что при РЖ всегда выявлялся хронический гастрит большей степени тяжести, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки [9]. Исследователи также отмечали, что фокусы аденокарциномы чаще обнаруживались в участках хронического воспаления, особенно атрофического гастрита. Хотя атрофия и кишечная метаплазия (КМ) представляют собой самостоятельные этапы каскада Correa, их часто выявляют одновременно. Большинство патологов определяют атрофию как утрату специализированной железистой ткани (например, утрата главных желудочных желез в слизистой оболочке тела желудка) [10]. Атрофия выявляется обычно в виде мультифокального или диффузного процесса и в теле желудка сочетается с появлением слизистых желез, характерных для антральной слизистой оболочки, – так называемой псевдопилорической метаплазии (ПМ) [9]. КМ представляет собой замещение оригинальных желудочных желез кишечными криптами, выстланными абсорбирующими и бокаловидными клетками, в сочетании с воспалительной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки [11]. По данным исследований, ПМ более тесно коррелирует с наличием РЖ, чем КМ, и может быть прекурсором неопластических изменений [12]. Одним из возможных объяснений связи между утратой париетальных клеток при атрофическом гастрите и развитием метапластических изменений может служить тот факт, что утрата париетальных клеток ассоциируется со снижением уровня сигнальных молекул, модулирующих рост и дифференцировку стволовых клеток слизистой оболочки желудка, что приводит к усилению пролиферации и накоплению недифференцированных клеток-предшественников [13]. Среди таких сигнальных молекул выделяют семейство протеинов Sonic hedgehog (SHH), считающихся одними из ключевых регуляторов роста и дифференцировки широкого спектра тканей в период эмбриогенеза. Иммуногистохимические исследования показали, что SHH экспрессируются париетальными клетками [14] и у пациентов с атрофическим гастритом уровни SHH снижены [15]. В экспериментальных работах показано, что у SHH-дефицитных мышей развивалась КМ в слизистой оболочке желудка [16]. При острой фармакологической абляции париетальных клеток наблюдали быстрое и обратимое развитие ПМ [17]. Унификация оценки воспалительного повреждения, атрофии и КМ при H. pylori-ассоциированном гастрите посредством визуально-аналоговой шкалы была осуществлена в Сиднейской системе и ее Хьюстонской модификации [18], однако она не позволяла оценивать прогноз повреждения и представлялась некоторым исследователям слишком громоздкой для использования в рутинной диагностике. В апреле 2005 г. в Парме международная группа исследователей, включающая гастроэнтерологов и патологов (Operative Link for Gastritis Assessment – OLGA), произвела критический пересмотр модифицированной Сиднейской системы [19]. Эксперты OLGA заключили, что, поскольку риск развития РЖ непосредственно связан с распространенностью гастрита и атрофии слизистой оболочки желудка, необходима разработка системы оценки стадийности атрофического гастрита, которая бы обеспечила определение прогноза и, возможно, тактику врача. Предлагаемая система оценки стадийности (Staging System) комбинирует показатели атрофии в теле и антруме желудка, полученные при помощи визуально-аналоговой шкалы модифицированной Сиднейской системы. Такая схема позволит клиницисту получить представление о распространенности повреждения слизистой оболочки желудка и степени риска развития РЖ у данного пациента. Влияние эрадикации H. pylori на динамику предраковых изменений, в особенности атрофии и КМ, является предметом пристального изучения во всем мире. Результаты проводимых исследований весьма противоречивы и все еще не дают окончательного ответа на вопрос об обратимости предраковых изменений слизистой оболочки желудка после элиминации H. pylori. Несмотря на доказательства тесной ассоциации H. pylori-инфекции с развитием РЖ, данные о влиянии эрадикации на этот процесс остаются немногочисленными. Единственный способ определения эффекта эрадикационной терапии состоит в проведении проспективных рандомизированных клинических исследований. К сожалению, попытки проведения таких исследований ограничиваются рядом проблем. При определении конечной точки исследования в виде развития рака необходимо участие большого числа пациентов – по меньшей мере 100 000 человек, и проведение исследования должно занимать 10–20 лет [20]. Альтернативой являются небольшие исследования, в которых пациенты рандомизированно распределяются на получающих и не получающих лечение и затем обследуются с помощью эндоскопии. В таких исследованиях первичными конечными точками будут являться атрофия и/или КМ, которые могут служить суррогатными маркерами рака. Возможность выявления атрофии и КМ как промежуточных маркеров риска развития РЖ и оценки их обратимости после эрадикации предполагают многие исследователи. По существующим данным (например, Ito и соавт. [21]), предраковые изменения слизистой оболочки желудка (атрофия и КМ) после успешной эрадикации не прогрессируют и даже могут подвергаться регрессии. В то же время установление границы обратимости (point of "no return") остается трудновыполнимой задачей. В опубликованном недавно метаанализе Rokkas и соавт. [22] обобщены данные многочисленных исследований в попытке ответить на принципиальный вопрос: являются ли атрофия и КМ обратимыми после успешной эрадикации H. pylori, поскольку в случае положительного ответа возможно терапевтическое вмешательство в процесс желудочного канцерогенеза; в противном случае эрадикация будет носить только превентивный характер. Результаты метаанализа показали, что эрадикация H. pylori оказывает позитивный и продолжительный эффект на течение атрофии в антральном и фундальном отделах желудка, но не влияет на течение КМ (рис. 2–5). Однако однозначная интерпретация этих результатов невозможна, поскольку, например, возникающие при атрофии участки фиброза в слизистой оболочке не поддаются регрессу, а антитела против H. pylori могут перекрестно реагировать с желудочными эпителиоцитами после эрадикации возбудителя. Помимо того, повреждение эпителия может быть вызвано рефлюксом желчи или микроорганизмами, отличными от H. pylori; характер питания и возраст пациента могут оказывать существенное влияние на динамику КМ в слизистой оболочке желудка. Таким образом, проведенный метаанализ привел авторов к заключению о необратимости КМ в процессе эрадикации H. pylori. Таким образом, КМ может представлять собой ту самую критическую точку, после которой развитие неоплазии происходит независимо от устранения инфекционного фактора. Следовательно, терапевтические усилия должны быть направлены на предотвращение развития КМ путем эрадикации H. pylori в раннем возрасте. Fuccio и соавт. [23] опубликовали систематический обзор рандомизированных и нерандомизированных эпидемиологических и интервенционных исследований, посвященных оценке доказательств роли эрадикации H. pylori в предотвращении развития РЖ (рис. 6, 7). Результаты интервенционных исследований показывают, что эрадикация H. pylori способна индуцировать регрессию пренеопластических изменений слизистой оболочки желудка у большинства пациентов, особенно если эти изменения находились на ранних этапах развития. В то же время у значительной части пациентов (до 45%) после эрадикации H. pylori прогрессия пренеопластических изменений продолжалась. Авторы обзора заключают, что подобная прогрессия обусловлена влиянием дополнительных факторов, отличных от H. pylori-инфекции. Эпидемиологические данные, проанализированные в том же обзоре, демонстрируют четкую причинную связь между H. pylori-инфекцией и развитием РЖ, а также способность эрадикационной терапии останавливать прогрессирование пренеопластических процессов в слизистой оболочке желудка у большинства пациентов. Вместе с тем эффективность эрадикации H. pylori как первичной химиопревентивной стратегии наиболее убедительна при ее назначении на начальных этапах желудочного канцерогенеза. Поэтому наилучшей стратегией является использование программ скрининга для идентификации целевой популяции, в которой результаты эрадикационной терапии будут наиболее успешными. В Японии проведено ретроспективное многоцентровое исследование, посвященное оценке влияния эрадикационной терапии на заболеваемость РЖ [24]. В исследование включен 3021 пациент, часть пациентов были подвергнуты успешной эрадикационной терапии, остальные – с персистированием инфекции H. pylori после эрадикации. Средний срок наблюдения составил 5,9 года в группе с успешной эрадикацией и 7,7 года в группе с персистированием инфекции. За период наблюдения в первой группе пациентов РЖ развился в 1% случаев, во второй группе – в 4% случаев. Сравнение характеристик РЖ в двух исследуемых группах выявило достоверное снижение частоты изъязвления опухолей и достоверное уменьшение размеров самих опухолей в первой группе (с успешной эрадикацией). При этом в исследуемых группах не выявлено различий в гистологическом типе опухолей. Авторы пришли к выводу о том, что эрадикация H. pylori может способствовать снижению числа случаев вновь развившегося РЖ. Молекулярно-генетические доказательства ассоциации КМ и РЖ продемонстрированы, в частности, Tanaka и соавт. [25]. Авторы исследовали микросателлитную нестабильность и потерю гетерозиготности до и после эрадикации H. pylori в очагах КМ у пациентов с хроническим гастритом и у пациентов с ранним РЖ, подвергшихся эндоскопической или хирургической резекции слизистой оболочки. Степень выраженности КМ при раннем РЖ была существенно выше, чем при хроническом гастрите. При хроническом гастрите микросателлитная нестабильность выявлялась в очагах КМ в 10% случаев, а у пациентов с ранним РЖ – в 28% случаев в участках КМ вне опухоли и в 38% случаев в опухолевой ткани. После эрадикации H. pylori степень выраженности КМ в обеих группах не претерпела существенных изменений, микросателлитная нестабильность исчезала в обеих группах пациентов за исключением двух пациентов (1 с хроническим гастритом и 1 с ранним РЖ). Потерю гетерозиготности выявили до лечения в 10% случаев хронического гастрита и не наблюдали при раннем РЖ. После эрадикационной терапии потеря гетерозиготности обнаружена в 5% случаев при хроническом гастрите и в 12% случаев при раннем РЖ. Авторы полагают, что микросателлитная нестабильность, но не потеря гетерозиготности играет роль раннего события в начале каскада желудочного канцерогенеза и при выявлении в участках КМ может использоваться в качестве маркера группы пациентов повышенного риска развития H. pylori-ассоциированного РЖ. При этом проведение эрадикационной терапии не приводит к обратному развитию КМ. De Vries и соавт. [26] опубликовали обзор исследований, посвященных профилактике РЖ на основе эрадикации H. pylori. Потенциальный превентивный эффект эрадикационной терапии можно разделить на первичный, вторичный и третичный паттерны. Первичный превентивный эффект эрадикационной терапии – предупреждение развития РЖ у пациентов с хроническим H. pylori-ассоциированным гастритом без пренеопластических изменений слизистой оболочки. Вторичный превентивный эффект, т.е. предупреждение развития РЖ у пациентов с пренеопластическими изменениями слизистой оболочки, можно подразделить на эффект, связанный с остановкой прогрессии пренеопластических изменений, и эффект, связанный с индукцией их регрессии. Третичный превентивный эффект эрадикационной терапии – предупреждение развития РЖ у пациентов с ранее излеченным РЖ. Проведя критический анализ опубликованных данных, авторы констатируют, что в проведении эрадикации H. pylori заключен огромный потенциал желудочной канцерпревенции. Клинические доказательства первичного превентивного эффекта эрадикационной терапии представляются весьма убедительными, в то время как для доказательства вторичного превентивного эффекта требуется проведение крупных рандомизированных и контролируемых исследований с длительным периодом наблюдения. В отношении оценки третичного превентивного эффекта эрадикационной терапии опубликованы единичные исследования. Одно проспективное нерандомизированное исследование проведено в Японии [27]. В это исследование включены пациенты с ранним РЖ, подвергнутые эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка: 65 пациентов, получавших эрадикацию H. pylori, и 67 – не получавших эрадикационную терапию. В течение двух лет наблюдения не отмечено развития метахронного РЖ в группе пациентов, получавших эрадикационную терапию, в то время как во второй группе зарегистрировано 6 (9%) случаев нового развития РЖ. По мере накопления фактов и доказательств эффективности эрадикационной терапии в предотвращении прогрессии преканкрозных изменений слизистой оболочки желудка мировое научное сообщество аккумулирует опубликованные результаты в попытке выработать унифицированные стратегии профилактики РЖ. Итоги таких обобщений становятся предметом обсуждения на крупных международных конференциях по достижению консенсуса в вопросах диагностики и лечения H. pylori-инфекции и ее последствий. В 2004 г. в Lejondal (Швеция) была организована встреча ведущих экспертов в области H. pylori-ассоциированной патологии – "The Lejondal H. pylori – Gastric Cancer Task Force, 2004" [28]. Целью этой встречи было представление критического анализа по проблеме предотвращения развития РЖ посредством эрадикации H. pylori с позиции современных научных достижений, а также выработка ряда положений на основе имеющихся клинических и параклинических доказательств связи H. pylori-инфекции с развитием РЖ. Эксперты рассматривали экспериментальные и микробиологические, клинические доказательства эффективности эрадикационной терапии в регрессии предраковых изменений слизистой оболочки желудка. Рассмотрев доказательства регрессии атрофического гастрита/КМ после эрадикации H. pylori, эксперты пришли к заключению о том, что в целом, несмотря на сомнения в возможности истинной регрессии атрофии или кишечной метаплазии, зависящей от способности слизистой оболочки к регенерации специализированной железистой ткани, точная идентификация и элиминация причинного фактора способствуют по крайней мере предотвращению прогрессии этих изменений. Таким образом, эрадикация H. pylori с целью предотвращения прогрессии пренеопластических изменений представляется обоснованной. Однако при этом было уточнено, что даже если регрессия атрофии и кишечной метаплазии имеет место, в настоящее время мы не имеем маркеров для прогноза этого обратного развития у конкретного пациента. После оценки возможного риска при проведении тестирования и лечения H. pylori-инфекции на уровне популяции эксперты "The Lejondal H. pylori – Gastric Cancer Task Force, 2004" обсудили терапевтические стратегии по практическому применению эрадикационной терапии – так называемые стратегии Test and Treat и Search and Treat. 1. Test and Treat (т.е. пациент с симптомами диспепсии проходит обследование на наличие H. pylori и при выявлении инфицированности получает соответствующую терапию). В ряде исследований показано, что подход Test and Treat при H. pylori-ассоциированной неосложненной диспепсии сравним по эффективности и безопасности с эндоскопическим исследованием [29, 30]. Хотя пациенты, обратившиеся за помощью по поводу симптомов диспепсии, не представляют группу высокого риска, требующую специального целенаправленного обследования с целью снижения заболеваемости РЖ, подход test and treat открывает возможность не только для лечения H. pylori-инфекции с устранением симптомов диспепсии (у пациентов с язвенной болезнью и с функциональной диспепсией), но и позволяет минимизировать риск развития рака. 2. Search and Treat (т.е. скрининг всех асимптоматических индивидуумов, имеющих риск развития РЖ, и последующая эрадикационная терапия H. pylori-инфицированных). Важная задача гастроэнтеролога – идентификация групп пациентов, которые могут получить выгоду от профилактической эрадикации H. pylori, например лица, страдающие гастритом, с семейным анамнезом РЖ или проживающие в географических регионах высокого риска заболеваемости РЖ. Родственники первой линии пациентов, страдающих раком желудка, имеют наибольший риск, хотя существует небольшое число случаев "семейного рака" с выявленными генетическими мутациями [31]. Считается, что риск у потомства пациента, страдающего РЖ, представляется умеренным (выше примерно на 50%), в то время как у сиблингов он гораздо выше (приблизительно троекратный), при этом наибольшее значение имеют общие условия проживания, в том числе, несомненно, наиболее важную роль играет инфекция H. pylori [32]. Одно из убедительных доказательств экономической эффективности стратегии Search and Treat в профилактике РЖ содержится в работе J.Parsonnet и соавт. [33], опубликовавших результаты моделирования экономической эффективности скрининга H. pylori. Так, 11 646 000 лиц подвергнуты скринингу НР-инфицированности, из них 4 658 400 инфицированных лиц подвергнуты эрадикации НР, на эти цели было затрачено 996 млн долл. США. Результаты показали, что при снижении риска развития рака на 10% затраты на программу обследования и лечения составляли 75 000 долл. в год на пациента, а при снижении риска развития РЖ на 30% затраты снижались до 25 000 дол. в год на пациента. Таким образом, по заключению авторов, успешная эрадикация может обеспечить экономический эффект в 50 000 дол. в год на 1 спасенную жизнь. Результаты этой аналитической модели обосновывают предположение, что скрининг и лечение H. pylori будут экономически эффективными в профилактике РЖ, особенно в популяциях его высокого риска. Один из критериев, определяющих приемлемость программ скрининга, состоит в том, что они должны обеспечивать эффективное использование ресурсов здравоохранения. Скрининг и лечение H. pylori-инфекции могут оказаться экономически выгодными, если они будут способствовать снижению смертности от РЖ, поскольку они включают проведение "единственного в жизни" недорогого и неинвазивного теста и курса эффективной эрадикационной терапии, хотя следует иметь в виду, что степень экономической эффективности уменьшается по мере снижения возраста пациента, подвергнутого эрадикационной терапии. Скрининг и лечение H. pylori-инфекции имеют преимущества перед другими программами скрининга, когда дорогие исследования необходимо повторять через регулярные интервалы времени. Тем не менее нет прямых доказательств того, что скрининг и лечение H. pylori-инфекции на уровне популяции являются экономически эффективными, поскольку в настоящее время нет результатов исследований, показывающих снижение смертности в результате внедрения этих методов. Таким образом, рекомендации экспертов "The Lejondal H. pylori – Gastric Cancer Task Force, 2004" [28] одобряют стратегию Test and Treat у родственников первой линии пациентов, страдающих РЖ. В популяциях с высоким уровнем заболеваемости H. pylori-ассоциированной патологией в первую очередь рекомендуется применение более общей стратегии Screen and Treat. В марте 2005 г. во Флоренции состоялось обсуждение проекта Консенсус Маастрихт-3 по диагностике и лечению инфекции Н. pylori [34]. Рекомендации предыдущего консенсуса, Маастрихт-2, настоятельно рекомендовали скрининг родственников первой линии пациента с РЖ. Повышенный риск РЖ в этих группах в сочетании с их высоким беспокойством по поводу развития у них рака аргументирует применение у этих лиц стратегии Search and Treat [28]. Экспертами Маастрихт-3 было констатировано увеличение заболеваемости РЖ, в особенности в развивающихся странах. Было подтверждено, что инфекция Н. pylori представляет собой наиболее значимый фактор риска некардиального РЖ. При этом патогенез РЖ обязательно включает три условия: наличие вирулентных факторов бактерии; генетические факторы хозяина микроба, обеспечивающие неблагоприятное течение H. pylori-ассоциированного воспаления с развитием преканкрозных изменений слизистой оболочки желудка; участие факторов окружающей среды. Консенсус Маастрихт-3 включает положение о том, что эрадикация H. pylori предупреждает развитие пренеопластических изменений желудочного эпителия. Наконец, так же как и в рекомендациях "The Lejondal H. pylori – Gastric Cancer Task Force, 2004", оптимальным сроком для проведения эрадикации до развития пренеопластических изменений (атрофия, КМ) признан ранний зрелый возрастной период. Принимая положение о том, что эрадикация H. pylori может потенциально снижать риск развития РЖ, эксперты Маастрихт-3 указывают, что потенциал канцерпревенции в глобальном аспекте ограничен существующими методами и необходимы новые методы терапии для глобальной стратегии эрадикации как меры канцерпревенции. Касаясь схем эрадикационной терапии, эксперты Маастрихт-3 констатировали, что тройная терапия – ингибитор протонной помпы (ИПП) + кларитромицин + амоксициллин (метронидазол) – остается рекомендованной терапией первой линии. При этом целесообразно кларитромицин и метронидазол назначать только с учетом чувствительности H. pylori к ним в конкретном регионе. При наличии высокой устойчивости Н. pylori сразу приступают к терапии второй линии, состав которой прежний, за исключением увеличения дозы метронидазола до 1500 мг/сут. В схемы второй линии введена также тройная терапия, включающая ИПП в стандартной дозе, амоксициллин 2000 мг/сут в комбинации с тетрациклином (2000 мг/сут) или фуразолидоном (400 мг/сут). Сроки лечения рекомендовано пролонгировать до 14 дней. Контроль эрадикации целесообразно осуществлять при помощи уреазного дыхательного теста, а в случае ограниченной его доступности – с применением иммуноферментного анализа Н. pylori в кале. Эксперты Маастрихт-3 не указывают, какие конкретно препараты группы ИПП целесообразно применять в схемах эрадикационной терапии. Современные данные литературы свидетельствуют о высокой эффективности рабепразола в сравнении с другими представителями ИПП [35]. Преимущества рабепразола, в частности, заключаются в более высокой скорости развития антисекреторного эффекта [36, 37] и заживления дефектов слизистой оболочки желудка [38], в возможности назначения меньших доз по сравнению с омепразолом и лансопразолом [39–41], что позволяет снижать риск побочных эффектов. Имеются данные исследований in vitro, показывающие, что рабепразол обладает более выраженной активностью против роста и подвижности кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori, чем другие ИПП [42]. По данным тех же авторов, применение рабепразола в сниженной дозировке (10 мг 2 раза в день) позволяет достичь результатов эрадикации от 75 до 89%. Таким образом, существующие на сегодняшний день представления о H. pylori-ассоциированном желудочном канцерогенезе предполагают применение одной из двух стратегий – Test and Treat или Screen and Treat – у инфицированных субъектов, с началом терапии в раннем взрослом возрастном периоде, при этом эрадикационная терапия первой линии, включающая ИПП в сочетании с двумя антибактериальными препаратами, обеспечивает уровень эрадикации, достаточный для профилактики прогрессирования преканкрозных изменений слизистой оболочки желудка – составляющих каскада Correa.

About the authors

V. D Pasechnikov

S. Z Chukov

O. A Baklanova

References

Supplementary files