Sovremennye antigistaminnye preparaty v lechenii persistiruyushchego allergicheskogo rinita

Full Text

В настоящее время проблему аллергического ринита (АР) можно считать одной из самых актуальных. По степени распространенности, медико-социальной значимости, влиянию на здоровье и качество жизни пациентов АР занимает первое место среди других аллергических заболеваний. За последние несколько десятилетий отмечается неуклонный рост числа больных, страдающих этой патологией в странах Европы. В структуре аллергопатологии удельный вес АР весьма высок (60–70%). Наличие АР связано с ограничениями в физических, психологических и социальных аспектах жизни пациентов. АР является причиной снижения качества жизни. Если проявления ринита не купируются, это может привести к проблемам в обучении и нарушению сна. В США более 35 млн жителей ежегодно обращаются за медицинской помощью с симптомами АР. Прямые затраты на АР составляют 3,5 млрд дол США в год. В Европе прямые затраты на лечение АР в год составляют 1–1,5 млрд евро, непрямые – еще 1,5–2 млрд. При оценке социально-экономического значения этой болезни необходимо также учитывать ассоциации АР с другими заболеваниями, в том числе бронхиальной астмой, синуситами, средним отитом, полипозом носа, инфекциями дыхательных путей. В России проблема АР также чрезвычайно актуальна. При обилии информации о способах диагностики и лечения АР, поиск эффективных и безопасных средств по-прежнему остается насущной проблемой. Согласно классификации ARIA, предложенной Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) в 2001 г., АР принято делить на интермиттирующий (ИАР) и персистирующий (ПАР). ИАР считают заболевание, при котором симптомы беспокоят больного менее 4 дней в неделю и менее 4 нед в год. ПАР считают заболевание, при котором симптомы встречаются более 4 дней в неделю и более 4 нед в год. При этом предложено деление АР по степени тяжести на легкий и среднетяжелый/тяжелый. Как ИАР, так и ПАР могут протекать с разной степенью интенсивности клинических проявлений, поэтому ИАР и ПАР могут быть легкими или среднетяжелыми/тяжелыми. Для определения степени тяжести АР были сформулированы соответствующие критерии. Легкий АР не нарушает сон и не влияет на дневную активность больного, работоспособность, занятия спортом и обучение в школе. Симптомы АР, беспокоящие больного, не оцениваются им как мучительные. Тяжелый АР сопровождается нарушением сна и дневной активности больного, мешает занятиям спортом, снижает работоспособность и успеваемость в школе. При таком течении АР симптомы существенно беспокоят больного и оцениваются им как мучительные. Исходя из представленной классификации, был предложен новый подход к ведению и лечению больных АР, включающий элиминацию аллергенов, аллерген-специфическую иммунотерапию, фармакотерапию и образовательные программы (рис. 1). Зная о том, что основные симптомы АР обусловлены IgE-зависимой активацией тучных клеток в слизистой оболочке носа с последующей специфической либерацией медиаторов аллергии, прежде всего гистамина, становится понятной роль антигистаминной терапии при АР. Более 60 лет назад первые антигистаминные препараты стали доступны для клинического использования. С тех пор они являются наиболее широко применяемой, научно обоснованной группой противоаллергических фармацевтических средств. Применение антигистаминных средств I поколения ограничивается их седативными и антихолинергическими эффектами; кроме того, короткий период полувыведения не способствует их использованию при лечении АР. Более новые антигистаминные препараты II поколения оказались более эффективными для уменьшения таких симптомов, как зуд, чиханье, ринорея, заложенность носа. Кроме того, у пероральных антигистаминных препаратов есть дополнительное преимущество: они снижают проявление неназальных симптомов (конъюнктивит, крапивница и атопический дерматит), нередко сопутствующих АР. В некоторых экспериментальных исследованиях продемонстрировано дополнительное влияние новых антигистаминных препаратов на высвобождение медиаторов (лейкотриенов и гистамина), местный приток воспалительных клеток и аллергениндуцированную ICAM-1 экспрессию на эпителиальных клетках как на ранней, так и на поздней стадиях после проведения назальной провокационной пробы, т.е. Н1-блокаторы II поколения способны подавлять не только раннюю, но и позднюю фазы аллергического ответа. Н1-антагонисты II поколения оказывают быстрое воздействие (от 20 мин до 2 ч) и имеют продолжительность действия до 12–24 ч (кроме акривастина с более коротким действием) при приеме 1 раз в сутки. Очень важно, что данные препараты обладают описанными свойствами в концентрациях, сопоставимых с таковыми в плазме крови человека при принятии средней терапевтической дозы. Однако некоторые антигистаминные препараты II поколения имеют ограничения по сочетанному применению с другими лекарственными средствами (макролиды, кетоконазол и др.), а также с определенными продуктами питания. Именно поэтому понадобилось совершенствовать и эти препараты. Большинство из них представляют собой пролекарства, т.е. после поступления в организм человека они подвергаются метаболизму, и лишь конечные продукты оказывают основное фармакологическое действие – блокаду Н1-рецепторов. Если по какой-либо причине метаболизм лекарственного средства нарушен, происходит накопление исходного продукта, который может обладать нежелательными эффектами. Именно это произошло с терфенадином и астемизолом, которые при превышении рекомендованных терапевтических доз или при нарушении метаболизма вследствие поражения печени или сопутствующем приеме препаратов, угнетающих активность ферментов, участвующих в превращении указанных пролекарств в конечные метаболиты, вызывали нарушения сердечного ритма, в некоторых случаях закончившиеся смертельным исходом. Оптимальным направлением исследований по улучшению профиля антигистаминных препаратов явилось создание препаратов на основе фармакологически активных конечных метаболитов препаратов II поколения. Они должны были сохранить все преимущества препаратов II поколения и не оказывать побочного действия на сердечно-сосудистую систему, а также не взаимодействовать с лекарственными препаратами, угнетающими систему цитохрома Р-450 (рис. 2). Первым антигистаминным препаратом, крайне незначительно подвергающимся метаболизму, был цетиризин. Он широко используется для лечения АР у взрослых и детей до настоящего времени. Его эффективность и безопасность доказаны результатами многих исследований и подтверждены многолетним опытом клинического применения. В последние годы в распоряжении врачей появился новый антигистаминный препарат – левоцетиризин. Левоцетиризин – активный L-энантиомер цетиризина, обладающий сходными фармакодинамическими свойствами. Препарат является селективным антигистаминным средством, обладает высокой аффинностью к Н1-гистаминовым рецепторам. По данным литературы, его отличает быстрое начало действия (через 15 мин после приема), высокая эффективность, продолжительность действия в течение 24 ч и полное отсутствие седативного и кардиотоксического эффектов, свойственных антигистаминным препаратам I поколения. В 2006 г. в России было проведено открытое несравнительное исследование по оценке воздействия левоцетиризина (препарат Ксизал) на назальные и глазные симптомы у пациентов с ПАР и/или аллергическим конъюнктивитом (АК). В исследовании участвовали больные этой патологией разной степени тяжести в стадии обострения. Общее число больных, принявших участие в исследовании, 90 человек. Активный период наблюдения составил 4 нед. Больные получали исследуемый препарат ежедневно 1 раз в сутки примерно в одно и то же время в течение всего курса лечения. При этом состояние оценивали до лечения (визит 0) и далее ежедневно (самостоятельно пациентом) и во время контрольных визитов к врачу 1 раз в 2 нед (1–2-й визиты). Оценивали динамику симптомов АР (заложенность носа, чиханье, ринорея, стекание слизи по задней стенке глотки) и АК (отек век, зуд век, слезотечение, гиперемия век и конъюнктивы) до начала терапии и во время лечения. Контроль эффективности лечения проводили на 14-й (1-й визит) и 28-й (2-й визит) дни терапии. На каждого больного заполнялась индивидуальная регистрационная карта (ИРК) согласно протоколу. Данные о пациентах были конфиденциальны. В ИРК указывали инициалы и номер. Участие в исследовании являли добровольным. В соответствии с Хельсинкской декларацией до включения в испытание больные давали устное и письменное информированное согласие в соответствии с формой, прилагавшейся к протоколу. Дата подписания информированного согласия фиксировалась в ИРК. В исследование включали пациентов мужского и женского пола, представивших письменное согласие на участие и соответствующих следующим критериям: • возраст от 18 до 65 лет; • наличие круглогодичного (персистирующего) АР и/или АК не менее 2 лет; • положительные кожные пробы с аллергенами домашней пыли, клещей Derm. Pteronissinus, Derm. farinae; • клиническая картина обострения АР и/или АК на момент включения в исследование; • полноценная контрацепция у женщин детородного возраста; • способность к адекватному сотрудничеству в процессе исследования. К участию в исследовании не допускались пациенты, имевшие хотя бы один из перечисленных критериев: • беременность; • лактация; • наличие инфекций дыхательных путей или придаточных пазух носа; • сочетание воспалительного процесса век, конъюнктивы, роговицы, неаллергические формы конъюнктивитов; • наличие анатомических аномалий носа, значительно нарушающих носовое дыхание; • гиперчувствительность к любому из компонентов изучаемого препарата или производным пиперазина; • хроническая почечная недостаточность; • наличие декомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенно повлиять на результат исследования; • параллельное применение препаратов, которые могли оказать влияние на динамику показателей, использующихся для оценки эффективности терапии (системные и топические глюкокортикостероиды, системные и топические антигистаминные, кромогликаты, системные деконгестанты и комбинированные препараты, в состав которых входят перечисленные средства) меньше чем за 2 нед до начала исследования и во время исследования; • участие в любом другом клиническом испытании в течение последних 3 мес. После получения согласия больных на участие в испытании проводилось скрининговое обследование. При включении больного в исследование данные обследования отражались в ИРК. Скрининг включал в себя регистрацию субъективных жалоб и анамнез: • перенесенные и сопутствующие системные, глазные и ЛОР-заболевания; • принимаемые в данный момент препараты (системные и топические); • лазерные и хирургические вмешательства на глазном яблоке, носовой перегородке, носовых ходах. Демографические данные: • пол; • возраст (дата рождения); • рост; • масса тела. Данные физикального обследования: • артериальное давление; • частота сердечных сокращений; • оценка состояния кожных покровов; • оценка состояния слизистых оболочек (конъюнктивы, ротовой полости); • носовое дыхание; • аускультативная картина. Данные лабораторного обследования: • клинический анализ крови (лейкоциты, лейкоцитарная формула, эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, скорость оседания эритроцитов); • общий анализ мочи (цвет, прозрачность, реакция, удельный вес, белок, глюкоза, мочевой осадок); • биохимический анализ крови (общий белок, глюкоза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, мочевина, креатинин); • электрокардиография (ЭКГ). В течение терапевтического периода состояние больного оценивали во время 1–2-го визита. Кроме того, в ходе терапии оценивали переносимость исследуемого препарата на основании: • субъективных жалоб больного; • данных физикального обследования; • данных лабораторного исследования. Выполнение больным предписаний контролировали лечащий врач и врач-исследователь. Оценка эффективности терапии Оценивали динамику симптомов АР (заложенность носа, чиханье, ринорея, стекание слизи по задней стенке глотки) и АК (отек и зуд век, слезотечение, гиперемия век и конъюнктивы) до начала курса лечения и во время терапии по следующей шкале: 0 баллов – отсутствие симптомов; 1 балл – легкие проявления; 2 балла – симптомы средней силы; 3 балла – выраженные проявления. Параметры эффективности: • уменьшение выраженности отека конъюнктивы; • уменьшение зуда век; • уменьшение заложенности носа; • уменьшение ринореи. Безопасность препарата оценивали на основании субъективных жалоб пациента, данных физикального и лабораторного обследования, отсутствия побочных эффектов и осложнений. Выявление нежелательных явлений Исследователи тщательно контролировали состояние каждого больного во время лечения. Оценивали серьезность, интенсивность и связь нежелательных явлений (НЯ) с применением исследуемого препарата. Выделяли НЯ, серьезные НЯ и неожиданные НЯ. По связи НЯ и приема исследуемого препарата выделяли: • высокую вероятную взаимосвязь; • вероятную взаимосвязь; • сомнительную связь; • отдаленную связь; • отсутствие связи; • не поддающаяся оценке взаимосвязь. По интенсивности нежелательных явлений выделяли НЯ легкой, средней и тяжелой степени. Все НЯ регистрировались в ИРК на странице нежелательных явлений с указанием даты начала, прекращения, интенсивности, взаимосвязи с исследуемым препаратом, предпринятых мер и исхода. Побочные реакции оценивали по балльной системе (табл. 1). Результаты исследования и их обсуждение Диагноз ПАР был установлен всем больным, принявшим участие в исследовании, на основании клинических проявлений, анамнеза заболевания, данных ранее проведенной аллергологической диагностики. Демографические данные, длительность заболевания. В исследование были включены 90 пациентов (30 мужчин – 33,3%, 60 женщин – 66,6%), страдающих ПАР и/или АК, соответствующих критериям включения (табл. 2). У всех пациентов имелась сенсибилизация к бытовым и эпидермальным аллергенам. Средний возраст больных составил 38,1±6 лет, средняя продолжительность заболевания – 14,6 ±3,2 года (от 2 до 49 лет). Все 90 человек закончили исследование, исключенных по каким-либо причинам не было; изменения в режиме терапии не зарегистрированы, дополнительных назначений не потребовалось. При аллергологическом обследовании было выявлено наличие следующей сенсибилизации: • домашняя пыль – 90 пациентов; • клещи Derm. Pteronissinus и Derm. Farinae – 90 пациентов; • аллергены животных – 60 пациентов; • пыльца деревьев – 17 пациентов; • пыльца злаковых трав – 18 пациентов; • пыльца сложноцветных – 17 пациентов; • пищевые аллергены (рыба) – 7 пациентов; • лекарственная непереносимость антибиотиков – 5 пациентов; • лекарственная непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов – 2 человека; • лекарственная непереносимость новокаина – 1 человек; • яд жалящих насекомых – 1 человек. Сопутствующие аллергические заболевания: • атопическая бронхиальная астма – 21 человек; • атопический дерматит – 5 человек; • крапивница (вне обострения) – 6 человек. Другой сопутствующей патологии в стадии декомпенсации или обострения не выявлено ни у одного больного. Оценка эффективности терапии. Уменьшение выраженности симптомов заболевания отметили 89 (98,9%) человек (табл. 3). Улучшение состояния отмечалось уже через 14 дней (1-й визит). При более длительной терапии (до 28 дней) положительная динамика, как правило, была более выраженной: симптомов АК у 64 (100%) обследованных пациентов с этим диагнозом, симптомов АР – у 87 (97,8%) обследованных с данной патологией пациентов. Отсутствие эффекта терапии зарегистрировано у 1 (1,1%) пациентки, страдающей АР. Оценка токсического воздействия препарата. По результатам общеклинического обследования (анализ крови клинический, анализ мочи общий, биохимический анализ крови) изменений, характеризующих токсическое действие препарата, не зарегистрировано. Изменение ЭКГ-данных. Существенных изменений при исследовании показателей ЭКГ у больных на фоне лечения левоцетиризином в течение 4 нед не зарегистрировано. Оценка нежелательных явлений. На протяжении всего периода наблюдения НЯ были отмечены у 11 (12,2%) человек. В ходе исследования были зарегистрированы следующие НЯ: 6 (6,6%) человек отмечали сонливость, 2 (2,2%) – головную боль, 1 (1,1%) – слабость, 2 (2,2%) – сухость слизистых оболочек, 1 (1,1%) – тошноту. У 1 (1,1%) пациентки отмечены симптомы депрессии (плаксивость, психоэмоциональное угнетение), но связь с началом приема препарата маловероятна. У 4 человек НЯ были зарегистрированы в течение первых нескольких дней и проходили в течение 1 нед приема препарата, у 7 человек – в течение всего периода приема препарата и прошли к концу 4-й недели. Степень выраженности НЯ была легкой, что не потребовало отмены приема препарата ни у одного пациента (табл. 4). Все пациенты, включенные в исследование, закончили его. Исключенных из исследования не было, изменений режимов терапии не зарегистрировано. Заключение Таким образом, можно констатировать высокую эффективность препарата Ксизал (левоцетиризин) в стандартных терапевтических дозах (5 мг 1 раз в сутки) при лечении больных ПАР с (или без) АК. Обращает на себя внимание, что эффект данного лекарственного средства наступал быстро и сохранялся в течение всего периода наблюдения. Отмечено позитивное воздействие лечения левоцетиризином на все симптомы ПАР и АК (включая клинические проявления поздней фазы аллергической реакции – заложенности носа). Также следует отметить, что эффективность лечения левоцетиризином констатировали пациенты и врачи, проводившие исследование. Оценка эффективности лечения препаратом больными и врачом достоверно не различалась. Кроме того, лечение левоцетиризином в течение 4 нед не вызвало существенных побочных эффектов: ни один из пациентов не прекратил лечение и не выбыл из исследования. Зарегистрированные в незначительном числе случаев сонливость, слабость, сухость слизистых оболочек беспокоили в течение 4–5 дней, не повлекли за собой отказа от лечения и купировались самостоятельно, без применения специальной терапии. Итак, левоцетиризин может быть рекомендован для лечения ПАР и АК как эффективное и безопасное средство, позволяющее добиться полноценного контроля за всеми симптомами аллергопатологии. Выбирая средство для лечения каждого пациента, врачу приходится учитывать такой фактор, как индивидуальная чувствительность к фармакологическому действию лекарств. По этой причине подбор оптимального для данного пациента препарата всегда осуществляется индивидуально, а начинать его надо с современных, высокотехнологичных, эффективных и безопасных средств. Для антигистаминных препаратов это особенно важно, так как в случае лечения заболеваний персистирующего течения, к которым относится ПАР, принимать эти лекарства приходится длительно.

About the authors

O. M Kurbacheva

N. I Il'ina

I. V Sidorenko

T. V Zakharzhevskaya

A. S Kapustina

A. V Zhestkov

G. N Svetlova

References

Supplementary files