Rol' amlodipina v lechenii ishemicheskoy bolezni serdtsa

Abstract

В Российских рекомендациях по лечению стабильной стенокардии указано на то, что «приоритет принадлежит терапии, направленной на снижение риска осложнений и смерти. Поэтому если различные терапевтические стратегии равно эффективны в облегчении симптомов болезни, следует предпочесть лечение с доказанным или очень вероятным преимуществом в улучшении прогноза в плане профилактики осложнений и смерти». Позиция в отношении применения антагонистов кальция в них сформулирована следующим образом: «...в некоторых ситуациях дигидропиридиновые антагонисты кальция становятся средствами первого выбора, когда противопоказан прием других антиангинальных препаратов», «...в целом антагонисты кальция оказывают достаточно выраженный антиангинальный эффект. Действие дигидропиридиновых антагонистов кальция имеет определенное сходство с эффектом нитратов; их можно использовать тогда, когда нитраты плохо переносятся больными. Недигидропиридиновые антагонисты кальция часто назначают в тех случаях, когда прием бета-адреноблокаторов (БАБ) противопоказан». Очевидно, что позиция антагонистов выглядит достаточно скромно. Однако в последнее время завершился ряд исследований [3, 20], которые могут существенно повысить рейтинг антагонистов кальция, особенно амлодипина, в лечении ИБС, причем именно в направлении снижения риска осложнений

Full Text

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает оставаться одной из главных причин смертности населения в России. На ее долю приходится около 50% смертей при патологии сердечно-сосудистой системы. Особенностью России является то, что среди нашей популяции пациентов с ИБС преобладают больные стенокардией II и III функционального класса (ФК), причем их число почти в 2 раза больше, чем в европейских странах. Эти данные были получены в 2002 г. при проведении международного исследования ATP-Survey (Angina Treatment Patterns), в котором участвовали 18 российских центров. В этой связи оптимизация ведения пациентов с ИБС и стенокардией представляется чрезвычайно актуальной. Известно, что лечение стенокардии преследует две основные цели: • улучшение прогноза, предупреждение инфаркта миокарда и внезапной смерти и увеличение продолжительности жизни; • снижение частоты и интенсивности приступов стенокардии, что повышает качество жизни пациентов с ИБС. В Российских рекомендациях по лечению стабильной стенокардии указано на то, что «приоритет принадлежит терапии, направленной на снижение риска осложнений и смерти. Поэтому если различные терапевтические стратегии равно эффективны в облегчении симптомов болезни, следует предпочесть лечение с доказанным или очень вероятным преимуществом в улучшении прогноза в плане профилактики осложнений и смерти». Позиция в отношении применения антагонистов кальция в них сформулирована следующим образом: «...в некоторых ситуациях дигидропиридиновые антагонисты кальция становятся средствами первого выбора, когда противопоказан прием других антиангинальных препаратов», «...в целом антагонисты кальция оказывают достаточно выраженный антиангинальный эффект. Действие дигидропиридиновых антагонистов кальция имеет определенное сходство с эффектом нитратов; их можно использовать тогда, когда нитраты плохо переносятся больными. Недигидропиридиновые антагонисты кальция часто назначают в тех случаях, когда прием бета-адреноблокаторов (БАБ) противопоказан». Очевидно, что позиция антагонистов выглядит достаточно скромно. Однако в последнее время завершился ряд исследований [3, 20], которые могут существенно повысить рейтинг антагонистов кальция, особенно амлодипина, в лечении ИБС, причем именно в направлении снижения риска осложнений [8]. В двойном слепом рандомизированном исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) 1991 больному ИБС, с ангиографически подтвержденными стенозами в коронарных артериях и диастолическим артериальным давлением (АД) ниже 100 мм рт. ст. назначали амлодипин в дозе 10 мг/сут, эналаприл по 20 мг/сут или плацебо [20]. Очень важно, что в этом исследовании пациенты исходно получали современную терапию (аспирин, БАБ, статины), а указанные препараты назначались в дополнение к ней. За 2 года наблюдения в обеих группах антигипертензивной терапии было отмечено достоверное снижение АД (амлодипина в среднем на 4,8/2,5 мм рт. ст., эналаприла в среднем на 4,9/2,4 мм рт. ст.). Сердечно-сосудистые осложнения были зарегистрированы в 23,1% случаев в группе плацебо, в 16,6% случаев в группе амлодипина и в 20,2% случаев в группе эналаприла. В группе амлодипина риск сердечно-сосудистых событий снизился на 31% (p=0,003), а в группе эналаприла – на 15%, но эти различия были статистически недостоверными. По данным исследования CAMELOT, амлодипин по сравнению с плацебо на 31% (p<0,003) снизил частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, необходимость госпитализации из-за стенокардии, сердечной недостаточности, смертельный или несмертельный инсульт, заболевания периферических артерий) в значительной мере за счет снижения частоты реваскуляризации [18]. В подгруппе из 274 больных было дополнительно изучено влияние терапии с использованием амлодипина и эналаприла на прогрессирование атеросклероза с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования. Оказалось, что в группе амлодипина прогрессирования атеросклероза не отмечалось, в группе эналаприла наблюдалась тенденция к его прогрессированию (p=0,08), а в группе плацебо – достоверное прогрессирование атеросклероза (p<0,0001). Причем при анализе данных участников из группы амлодипина с исходно повышенным АД замедление прогрессирования атеросклероза было достоверным (p=0,02). Интересно, что сравнение этого подисследования CAMELOT с результатами других исследований, в которых использовалось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (рис. 1), указывает на то, что степень замедления прогрессирования атеросклероза на фоне амлодипина даже превосходит таковую при применении правастатина. Исследование CAMELOT имеет принципиальное значение для дальнейшей оптимизации тактики лечения больных, страдающих хронической ИБС без артериальной гипертензии. Его результаты убедительно свидетельствуют о том, что добавление амлодипина к стандартной терапии ИБС может быть не менее обоснованным и логичным, чем добавление к ней ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), которое признано обязательным после окончания исследований HOPE и EUROPA, продемонстрировавших, что присоединение к стандартной терапии ИБС ИАПФ достоверно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом необходимо подчеркнуть, что результаты этих исследований были получены при использовании рамиприла и периндоприла соответственно, а не других ИАПФ, что часто бывает в условиях реальной клинической практики. Исследование CAMELOT также вновь актуализировало вопрос об оптимальном целевом систолическом АД, при котором максимально замедляется прогрессирование атеросклероза. В настоящее время совокупные результаты исследований INVEST и CAMELOT (в которых использовались антагонисты кальция верапамил и амлодипин соответственно) позволяют достаточно уверенно говорить о том, что оно должно быть ниже 140 мм рт. ст. Целесообразность его дальнейшего снижения до 120 мм рт. ст. требует проведения специально спланированных крупномасштабных клинических исследований с достижением разных уровней целевого АД, как это было, например, в исследовании HOT. Исследование CAMELOT стало логичным этапом в изучении антиатеросклеротических эффектов амлодипина. Раннее влияние амлодипина (назначался в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг) на прогноз у пациентов с ИБС (825 пациентов с подтвержденной с помощью коронарографии ИБС) было изучено в многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PREVENT [22]. Было выявлено уменьшение числа госпитализаций, обусловленных ухудшением течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо); уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в группе амлодипина и 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения БАБ, нитратов или липидснижающей терапии и на фоне уменьшения частоты ангинозных приступов с 85 до 60. В ходе этого исследования оценивали также изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимы-медии сонных артерий на фоне лечения амлодипином. Было выявлено выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии: в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимомедиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм. В то же время достоверного различия в обеих группах в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов получено не было. Однако это не является поводом для разочарования, так как в настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимомедиального слоя сонных артерий с частотой развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Вполне очевидно, что добиться регресса атеросклеротического процесса в коронарных артериях сложнее, чем уменьшения толщины интимы сонных артрий. Очень важно подчеркнуть, что ИАПФ в группе амлодипина назначали в 2 раза реже, чем в группе плацебо. В прямых сравнительных исследованиях выявлен более мощный антиатеросклеротический эффект у амлодипина по сравнению с ИАПФ лизиноприлом (рис. 2). Важными для практического врача являются и результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования CAPARES (Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study), в котором оценивали влияние амлодипина на частоту рестеноза после коронарной ангиопластики по сравнению с плацебо. Полученные результаты однозначно свидетельствуют о высокой эффективности амлодипина в профилактике рестенозов (см. таблицу). Антисклеротический эффект амлодипина был подтвержден и результатами отечественных исследований [31], в которых при его применении было выявлено достоверное снижение уровней холестерина (ХС) и триглицеридов на 11,3 и 18,2% соответственно. Также отмечено уменьшение уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 34,4% и повышение ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на 18%. При этом индекс атерогенности снизился на 44,6%. Помимо указанных изменений, авторы исследования обнаружили выраженный антиагрегантный эффект амлодипина, который проявлялся снижением АДФ и коллагениндуцируемой агрегации тромбоцитов на 20–50%. С момента появления статинов активно стал обсуждаться вопрос о возможном положительном синергизме их влияния на конечные точки при комбинации с представителями других групп лекарственных препаратов. Имевшее место разочарование после опубликования результатов субисследования ALLHAT-LLA (к проводимой антигипертензивной терапии добавляли правастатин) было развеяно только по окончании исследования ASCOT-LLA [3, 24]. Из 19 257 пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, рандомизированных в группы амлодипина или атенолола, 10 305 больных с уровнем общего ХС натощак не выше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл), не получавших исходно статины или фибраты, дополнительно были рандомизированы в группы аторвастатина (10 мг/сут) или плацебо. Через 3,3 года наблюдения аторвастатин снижал относительный риск первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, фатальные коронарные события) на 36% (p<0,0001). При этом аторвастатин снижал риск на 53% в группе амлодипина (p<0,0001) и лишь на 16% в группе атенолола (статистически недостоверно). По-видимому, именно сочетание амлодипина и аторвастатина является наиболее оптимальным для реализации синергетического взаимодействия [1]. В одном из исследований было показано, что именно комбинация амлодипина и аторвастатина в наибольшей степени обеспечивает не только достижение целевого уровня липидов, но и АД [9]. Этому факту есть несколько объяснений. Прежде всего амлодипин и аторвастатин являются несомненными лидерами в своих классах препаратов. Кроме того, комбинация амлодипин–аторвастатин оказывает благоприятное влияние на уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-a (TNF-a) и чувствительность к инсулину (инсулинорезистентность – ИР). Было показано, что y 50 пациентов с нормальным уровнем ХС (общий ХС<5,2 ммоль/л), индексом массы тела ≥30 кг/м и повышением диастолического АД (ДАД)>90, но <105 мм рт. ст., и систолического АД (САД)>140, но <180 мм рт. ст., в условиях перекрестного исследования (cross-over design) через 12 нед имелись существенные различия между двумя сравниваемыми режимами терапии: амлодипин (10 мг) и амлодипин (10 мг) + аторвастатин (20 мг). На фоне монотерапии амлодипином имело место снижение САД и ДАД (на 17,1 и 14,3 мм рт. ст. соответственно, p=0,008), TNF-a (с 3,66±1,6 до 3,09±1,1 пкг/мл, p=0,045) и ИР (с 4,58±0,7 до 3,88±0,6, p=0,007). При использовании комбинации амлодипин+аторвастатин было выявлено снижение САД и ДАД (на 22,5 и 17,7 мм рт. ст. соответственно; p=0,04 при сравнении с монотерапией амлодипином), TNF-a (на 2,59±0,9 пкг/мл; p=0,038 при сравнении с амлодипином), ИР (на 2,86±0,4; p=0,007 при сравнении с амлодипином), ИЛ-6 (с 7,93±1,90 до 5,59±1,20 пкг/мл; p=0,007 по сравнению с амлодипином) и общего ХС (с 4,3±0,5 до 3,6±0,4 ммоль/л; p=0,008 по сравнению с амлодипином). Очевидно, что комбинация амлодипин+аторвастатин не только обладает более выраженным антигипертензивным эффектом, но и значительно сильнее уменьшает проявления ИР и воспаления [11, 12]. Многие авторы считают, что возможно взаимодействие между амлодипином и статинами на молекулярном уровне, которое приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки и обусловливает более выраженное снижение риска коронарных событий [1, 7, 9, 15]. Если анализировать непосредственно антиангинальную эффективность амлодипина, то она подтверждена рядом разномасштабных клинических исследований. Так, в многоцентровое исследование CAPE, проводившееся в 10 европейских странах, были включены пациенты с наличием как минимум 4 эпизодов ишемии, по данным 48-часового мониторирования ЭКГ с общей длительностью ишемии более 20 мин [5, 6, 18]. У этих пациентов амлодипин достоверно значительно снижал частоту эпизодов депрессии сегмента ST и общее время ишемии (по данным ЭКГ), а также частоту болевых эпизодов ишемии и кратность дополнительного применения короткодействующих нитратов [26]. В исследовании R.Chahine и соавт. у пациентов с доказанной стенокардией вазоспастического характера применение амлодипина привело к значительному уменьшению эпизодов стенокардии и количества дополнительных приемов нитроглицерина [2]. В исследовании J.Van Der Vring и соавт. исследовали эффективность антагонистов кальция при добавлении к терапии БАБ при лечении больных со стенокардией напряжения [28]. Оценку производили по изменению показателей велоэргометрического теста. В результате, хотя антагонисты кальция (в том числе и амлодипин в дозе 5–10 мг) не увеличивали длительность нагрузки, они значительно задерживали появление ишемической депрессии сегмента ST, причем мибефрадил был эффективнее амлодипина, а амлодипин – дилтиазема. При этом применение мибефрадила ограничивалось большей частотой развития побочных эффектов в виде головокружения. В некоторых сравнительных исследованиях [25] по эффективности монотерапии ИБС было выявлено, что амлодипин в дозе 2,5–10,0 мг/сут увеличивает время до развития приступа стенокардии напряжения по сравнению с надололом (+21 и +8% соответственно; p<0,05). Сравнительный анализ действия амлодипина и динитратов [21] показал, что амлодипин эффективнее уменьшал продолжительность эпизодов ишемии, в большей степени увеличивал время до возникновения депрессии сегмента ST и приступа стенокардии и при этом реже вызывал развитие побочных эффектов. Сравнение амлодипина и изосорбида мононитрата у пациентов со стенокардией напряжения продемонстрировало более выраженный кардиопротекторный эффект при нагрузочной ишемии у антагониста кальция (48% против 82%) за счет снижения кальциевой перегрузки клеток, которая является причиной миокардиального повреждения [23]. Применительно к антагонистам кальция также остается актуальным вопрос о том, насколько широко можно применять концепцию класс-эффекта в кардиологии. Известно, что антагонисты кальция являются неоднородной группой препаратов. Выделяют две подгруппы: дигидропиридиновые (нифедипин, никардипин, амлодипин, фелодипин и др.) и недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем) производные. Дигидропиридиновые антагонисты кальция вызывают выраженную периферическую вазодилатацию, что повышает симпатический тонус и способствует развитию тахикардии. Дигидропиридиновые антагонисты кальция не влияют на сократимость миокарда и атриовентрикулярную проводимость. Недигидропиридиновые антагонисты кальция обладают отрицательным инотропным и хронотропными эффектами, что сближает их с БАБ. Эти различия и предопределяют специфику назначения разных антагонистов в конкретных клинических ситуациях [4, 14, 17, 29]. Однако и между дигидропиридиновыми антагонистами кальция существуют значительные различия. Метаанализ R.Kloner и соавт. показал, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно-сосудистая летальность, частота развития острого инфаркта миокарда и прогрессирования ИБС были значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция [16]. Не вдаваясь в детальный анализ клинико-фармакологических различий между дигидропиридиновыми антагонистами кальция все же представляется целесообразным обратить внимание на наиболее важные особенности амлодипина: • способность уменьшать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, снижать накопления липидов, проявлять антиоксидантное действие, улучшать метаболизм липидов и восстанавливать нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий; • выраженный коронаролитический эффект вследствие высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток артериол; • очень длительный период полувыведения (35–45 ч), что обеспечивает постоянный уровень его концентрации в крови (вероятно, это объясняется более низкой растворимостью амлодипина в жирах), что позволяет применять данный препарат 1 раз в сутки. Принципиально важным для пациентов с ИБС является то, что в отличие от более ранних антагонистов кальция амлодипин [10, 14, 19, 27, 30] не вызывает увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС; в том числе и при физической нагрузке), что особенно актуально в свете современной концепции целенаправленного урежения ЧСС при ИБС. Таким образом, имеющиеся научные данные указывают на то, что все перечисленные особенности сохраняют позиции амлодипина как одного из основных препаратов для постоянного лечения больных ИБС, а также группы пациентов, которым предстоит реваскуляризация миокарда. Кроме того, амлодипин в качестве монотерапии и в сочетании с аторвастатином позволяет существенно замедлить прогрессирование атеросклероза и снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений.