Prediktory effektivnosti memantina u patsientov s khronicheskoy ishemiey golovnogo mozga

Abstract

Уществуют научные исследования, посвященные изучению нарушений высших мозговых функций при хронической ишемии головного мозга (ХИМ) [3–5]. В то же время имеется мало данных о распространенности когнитивных расстройств сосудистой этиологии, не достигающих степени деменции, но выходящих за границы возрастной нормы. Интерес к этой проблеме обоснован, так как в ряде исследований показано, что у 44% пациентов с умеренными когнитивными расстройствами в течение 5 лет наблюдается прогрессирование симптоматики вплоть до стадии деменции [3]. Учитывая, что возможности лечения и реабилитации больных с деменцией достаточно ограничены, очень важным представляется изучение додементных форм когнитивных расстройств, когда терапевтические мероприятия могут быть эффективны [4, 5]. Таким образом, проблема лечения нарушений высших психических функций у пациентов с цереброваскулярной патологией, особенно с хроническими формами, требует поиска новых методов терапии, учитывающих прогрессирующий характер поражений головного мозга.

Full Text

В настоящее время в мире наблюдается значительный рост цереброваскулярной патологии. В России около 9 млн человек страдают подобными заболеваниями. Среди разнообразных неврологических симптомов, развивающихся вследствие сосудистых поражений головного мозга, особое место занимают когнитивные нарушения, которые значительно влияют на качество жизни пациентов [1, 2]. Существуют научные исследования, посвященные изучению нарушений высших мозговых функций при хронической ишемии головного мозга (ХИМ) [3–5]. В то же время имеется мало данных о распространенности когнитивных расстройств сосудистой этиологии, не достигающих степени деменции, но выходящих за границы возрастной нормы. Интерес к этой проблеме обоснован, так как в ряде исследований показано, что у 44% пациентов с умеренными когнитивными расстройствами в течение 5 лет наблюдается прогрессирование симптоматики вплоть до стадии деменции [3]. Учитывая, что возможности лечения и реабилитации больных с деменцией достаточно ограничены, очень важным представляется изучение додементных форм когнитивных расстройств, когда терапевтические мероприятия могут быть эффективны [4, 5]. Таким образом, проблема лечения нарушений высших психических функций у пациентов с цереброваскулярной патологией, особенно с хроническими формами, требует поиска новых методов терапии, учитывающих прогрессирующий характер поражений головного мозга. Патогенетические механизмы когнитивных нарушений и деменции как сосудистого, так и дегенеративного процесса одни и те же [6, 7]. При этом особое значение придается избыточной активации глутаматергической системы. В настоящее время используется ряд лекарственных веществ, воздействующих на эту систему [8]. Одним из препаратов является мемантин. Мемантин – неконкурентный антагонист глутамат-регулируемых NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат). Препарат обладает выраженным нейропротекторным эффектом, так как он препятствует следующему за ишемией гипоксическому повреждению нейронов, как при глобальной, так и при локальной ишемии. Одним из механизмов его действия является нормализация энергетического баланса и стабилизация клеточных мембран. Кроме того, мемантин способен влиять на механизмы оксидантного стресса, уменьшая образование свободных радикалов [9]. В настоящее время получены данные об эффективности препарата у пациентов с постинсультной деменцией [10–17]. В то же время использование препарата у пациентов с ХИМ еще недостаточно изучено. Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности терапии мемантином у пожилых больных с додементными формами когнитивных нарушений на фоне ХИМ. Материалы и методы Под наблюдением находились 55 пациентов с диагнозом ХИМ II–III стадии в возрасте от 50 до 70 лет (средний возраст 61,3±2,5 года), которые методом простой рандомизации были разделены на две группы, сопоставимые по всем показателям. Первую группу составили 30 больных, принимавших гипотензивную (индивидуальный подбор) и антиагрегантную терапию (аспирин 125 мг/сут) и мемантин (торговое название Акатинол) 15 мг/сут в течение 6 мес. Вторую группу составили 25 больных, которые принимали антиагрегантную гипотензивную терапию без мемантина. Повторные обследования больных проводились через 1, 3 и 6 мес с момента первого исследования. Этиологическим фактором ХИМ у 40 пациентов явилась гипертоническая болезнь (ГБ), у 15 – сочетание ГБ и атеросклероза. Сроки заболевания ГБ составили 15–20 лет (в среднем 17,3±2,9 года). Постановка диагноза ХИМ и определение ее стадии проводились при включении пациентов в исследование на основании общепринятых критериев. Диагноз «умеренное когнитивное расстройство» (УКР) базировался на результатах комплексного обследования с оценкой соответствия модифицированным диагностическим критериям УКР [18–21]. Для исключения наличия у пациентов деменции использовались критерии МКБ-10 и DSM-IV [22]. Из исследования исключались пациенты с тяжелым инсультом, выраженной соматической патологией, психическими нарушениями, выраженной сердечной патологией, а также с изменением полей зрения вследствие нарушения кровообращения в бассейне задней мозговой артерии. Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое обследование с последующим использованием специально разработанной формализованной карты с количественной оценкой имеющихся симптомов (табл. 1). Оценка степени выраженности функциональных нарушений проводилась по шкале стадий функциональных нарушений (ШСФН). У всех больных проводилось расширенное нейропсихологическое обследование с качественной и количественной оценкой полученных результатов. Применялись следующие методики: шкала MMSE, батарея тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД), шкала деменции Маттиса (ШДМ), тест рисования часов, тест вербальных ассоциаций, тест повторения рядов цифр в прямом и обратном порядке по методу Векслера, бостонский тест называния, проба Шульте [18–21]; запоминание и воспроизведение слов; исследование зрительной памяти; исследование сложного гнозиса (тест «недорисованные предметы»), заучивание и воспроизведение 12 слов. Оценка эмоционального состояния пациентов проводилась по шкале HADS и гериатрической шкале SANDOS. Для оценки качества жизни использовалась шкала SF-36 и определялся Ноттингамский индекс. Всем больным была проведена магнитно-резонансная томография головного мозга в режимах Т1 и Т2. Проводился качественный анализ данных МРТ с оценкой степени выраженности внутренней и наружной атрофии, перивентрикулярного и субкортикального лейкоареоза, наличия постишемических кист (табл. 2). Также у всех пациентов проводился биохимический анализ крови. Церебральная гемодинамика и состояние биоэлектрической активности головного мозга исследовались электрофизиологическим методаом и ультразвуковой допплерографией магистральных артерий головы – УЗДГ МАГ. Эффективность лечения (степень потенциального улучшения) определяли по следующей формуле: оценка в баллах при выписке минус оценка в баллах при поступлении больного/(максимальная оценка в баллах минус минимальная оценка в баллах) і 100. Субъективная оценка эффективности терапии проводилась пациентами по следующей схеме: «хорошо» – 4 балла, «удовлетворительно» – 3 балла, «неудовлетворительно» – 0 баллов. Результаты исследования Проведенное исследование подтвердило выводы о гетерогенности когнитивных нарушений у пациентов с ХИМ. У пациентов регистрировалось несколько вариантов когнитивных расстройств (КР). Клиническая симптоматика у 64% больных (n=35) соответствовала диагностическим критериям УКР. У 20 (36%) больных нейропсихологическое тестирование выявило легкие когнитивные расстройства (ЛКР), которые имели в основном нейродинамический характер. При этом они жаловались на снижение памяти, внимания, умственной работоспособности. Средний возраст пациентов с УКР был выше, чем у пациентов с ЛКР (67,9±6,3 и 60,1±2,3 года соответственно). После проведенного лечения динамика клинических, нейропсихологических показателей существенно различалась в зависимости от сроков терапии. Первое обследование проводилось через 1 мес после назначения мемантина. Следует отметить тот факт, что у больных 1-й группы уменьшилось количество жалоб на головную боль, головокружение, снижение внимания и памяти. При этом данная положительная динамика была одинаково выражена у пациентов с УКР (83,3%, n=25) и у пациентов с ЛКР (16,7%, n=5). Во 2-й группе, соответственно, улучшение самочувствия зарегистрировано только среди пациентов с ЛКР (n=15, 60%) в 10 случаях (40%), а частота и выраженность субъективных жалоб осталась прежней. Через 3 мес отмечалась та же тенденция. Через 6 мес клиническая картина и количество жалоб у пациентов обеих групп значительно изменились. В группе пациентов, не получавших мемантин, достоверно увеличилось количество жалоб на головокружение, снижение памяти и внимания, причем в одинаковой степени при УКР и ЛКР. На фоне лечения мемантином отмечена статистически значимая (p<0,05) положительная динамика показателей общей тяжести когнитивных расстройств (суммарные баллы MMSE), функции общения, теста рисования часов и субтеста «динамический праксис», БТЛД (табл. 3). Качественный анализ нейропсихологической симптоматики показал, что в основе этих когнитивных нарушений лежат дисрегуляторные механизмы и нейродинамическая недостаточность. Известно, что при ХИМ происходит нейрональная деполяризация, остаточный магниевый блок NMDA-рецепторов, хроническая чрезмерная стимуляция, и, возможно, митохондриальная дисфункция [23, 24]. Мемантин оказывает положительное действие на эти факторы, обладая также защитным от нейротоксических воздействий эффектом и нормализуя патологические изменения в формировании и проведении нервного импульса [11–14]. Выявлена прямая корреляция между длительностью приема препарата и регрессом психической дисфункции. Если до начала лечения у пациентов обеих групп отмечалось снижение всех оцениваемых показателей, то через 1 мес у пациентов, принимавших мемантин, прослеживалась тенденция к улучшению показателей. Через 3 мес у больных с УКР регистрировались ЛКР, а через 6 мес значительно изменились параметры номинативной функции речи и пространственных функций. Если до лечения нарушения памяти характеризовались, главным образом, недостаточностью свободного воспроизведения слов при сохранности воспроизведения с подсказкой, то в конце исследования было достоверно отмечено улучшение самостоятельного отыскания следа памяти после интерференции при воспроизведении слов (субтест «память» ММSE, увеличение объема свободного отсроченного воспроизведения в тесте «12 слов»). Согласно концепции системной динамической локализации высших психических функций А.Р.Лурии, описанный выше профиль нарушений свидетельствует о дисфункции I и III функциональных блоков, т.е. глубинных и передних отделов головного мозга. Вероятно, в основе данных нарушений лежит функциональное разобщение лобных долей и подкорковых церебральных образований вследствие изменений белого вещества головного мозга. Первичные нарушения памяти при этом отсутствуют, страдает другая сторона мнестической деятельности – возможность создавать прочные мотивы запоминания и поддерживать активное напряжение, необходимое для произвольного запоминания, а также возможность переключения от одного комплекса следов к другому. Следует отметить, что в других исследованиях когнитивных нарушений при ХИМ также описывалась подобная семиотика расстройств [14, 15]. У пациентов обеих групп до лечения в речевой сфере наблюдалось снижение речевой активности, сопровождавшееся обеднением структуры речевого высказывания с нарушением понимания логико-грамматических структур и вербальных парафразий. После лечения мемантином выявлено улучшение номинативной функции речи. У пациентов, не получавших специфическую терапию (2-я группа), зафиксирована обратная динамика: через 1 мес не выявлено достоверных различий с показателями до лечения, через 3 мес имело место недостоверное ухудшение, через 6 мес – доля пациентов с УКР достигла 100%, причем показатели по некоторым шкалам характеризовались как умеренная деменция (см. табл. 3). Анализируя действие мемантина можно сделать вывод о том, что препарат оказывает положительное влияние на когнитивные симптомы лобно-подкорковой дисфункции, причем более выраженное влияние оказывается на ЛКР. Это позволяет рекомендовать его на ранних стадиях развития ХИМ. Коррекция антагонистами NMDA-рецепторов препятствует последующим ишемическим и гипоксическим повреждениям нейронов при локальной ишемии, нормализует энергетический баланс и стабилизирует клеточные мембраны. Кроме того, мемантин способен влиять на механизмы оксидантного стресса, уменьшая образование свободных радикалов [8, 13]. Анализируя клиническую эффективность применения препарата мемантин у пациентов с ХИМ, следует отметить, что выраженный регресс когнитивной дисфункции связан с уменьшением выраженности отсроченных ишемических повреждений в функционально значимых для возникновения деменции зонах, в частности, в области гиппокампа. Этот эффект можно объяснить тем, что патогенез постишемических отсроченных поражений в значительной степени связан с избыточным выбросом глутамата. Исследование нейропсихологических показателей выявило тесную корреляцию между приемом препарата и регрессом психической дисфункции. Все больные с ХИМ до лечения согласно показателям гериартрической шкалы SANDOS имели нарушения от легких до умеренных проявлений в среднем 72,3±0,1, при этом превалировали тревожно-депрессивные симптомы (табл. 4). Вероятно, нейропсихологический дефект у пациентов с ХИМ характеризуется более выраженным неравномерным повреждением нейротрансмиттерной системы [1, 2, 16, 17]. На начальных стадиях они носят астенодепрессивный характер. Полученные данные подтвердили многочисленные результаты ранее опубликованных работ о том, что наиболее часто встречаются следующие нарушения эмоциональной сферы: многословность, вязкость, «застревание» на деталях, обидчивость, неуживчивость, склонность к конфликтам, снижение критики к своему состоянию. После лечения мемантином уже через 1 мес пациенты отметили снижение всех «негативных» признаков болезни: раздражительности, агрессии, плаксивости. Через 6 мес большинство больных не фиксировались на осозновании «своего интеллектуального дефекта», у них повысилась работоспособность, исчезли страхи, ночные кошмары. В то же время в группе больных, не получавших препарат, появились более выраженные эмоциональные и поведенческие расстройства [18, 19]. Эти пациенты негативно относились к лечению, проявляли агрессивность к медицинскому персоналу, были некритичны к себе и своему поведению. Учитывая связь прогрессирования когнитивных нарушений с качеством жизни пациентов, в исследовании особое внимание уделялось этому показателю. Все составляющие интегрального показателя качества жизни по шкале SF-36 в обеих группах были снижены. Особенно были снижены такие составляющие, как физическая активность, общее восприятие здоровья, собственная оценка жизнеспособности. У всех пациентов, получавших мемантин, выявлено статистически значимое улучшение показателей всех субсфер качества жизни (табл. 5). Так, к 30-му дню терапии параметр физической активности увеличился на 25%, к 90-му дню – на 31%, а к 180-му – на 35%, общего восприятия здоровья на 9, 30 и 57% соответственно (p<0,01). Наиболее выраженным у этой категории больных было повышение показателя социальной активности, а также общего восприятия своего здоровья (рис. 1). По субсферам – физическая активность, общее восприятие здоровья, роль эмоциональных проблем и психическое здоровье – была превышена 70-балльная отметка, что свидетельствует о приближении показателей к социальной норме. У пациентов, не получавших препарат, выявлена тенденция к снижению всех показателей. Через 1 мес после начала наблюдения регистрировалось незначительное улучшение состояния, что можно объяснить «эффектом ожидания». Больные перестают ощущать себя «брошенными», постоянно контактируют с врачом, но через 3 мес регистрируются объективные изменения показателей, которые значительно снижаются к 6-му месяцу наблюдений по всем субсферам. Следует отметить тот факт, что при приеме препарата не зарегистрировано ни одного побочного эффекта или осложнения проводимой терапии. Эффективность лечения составила 70% в основной группе, 30% в группе сравнения. Большинство (80%) пациентов 1-й группы дали «хорошую» оценку проведенной терапии, 20% – «удовлетворительную», в то же время во 2-й группе лечение оценили как удовлетворительное 70%, хорошее – 10%, неудовлетворительное – 20% пациентов (рис. 2–3). Полученные результаты свидетельствуют о возможности препарата мемантин корригировать когнитивные нарушения уже на начальных этапах их проявлений у пациентов с ХИМ. Применение препарата, влияющего на центральные медиаторные процессы, способствует регрессу когнитивных нарушений, уменьшает сопутствующие эмоционально-аффективные и поведенческие расстройства, оказывает нейропротективный эффект, значительно повышает качество жизни пациентов. При лечении когнитивных нарушений, не достигающих степени деменции, в настоящее время недостаточно активно используются современные препараты, воздействующие на нейротрансмиттерные системы. В то же время нейропсихологические нарушения лобного характера наиболее типичны для ранних стадий сосудистой мозговой недостаточности. Таким образом, использование антагонистов NMDA-рецепторов, в частности препарата мемантин, в индивидуально подбираемой дозировке является актуальным и научно обоснованным при недементных когнитивных нарушениях сосудистой этиологии. Терапия мемантином хорошо переносится в пожилом возрасте и может быть рекомендована для широкого клинического применения.