Korrektsiya kognitivnykh rasstroystv i narusheniy pervichnogo zvena gemostaza u pozhilykh patsientov

Full Text

При старении снижаются компенсаторно-приспособительные возможности организма человека, развиваются функциональные и структурные повреждения центральной нервной системы (ЦНС) и ее сосудистого звена, которые усугубляются сердечно-сосудистой полипатологией. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения – соматоневрологическая проблема, в происхождении которой ведущее значение принадлежит атеросклерозу, артериальной гипертензии и их сочетанию [16]. Под дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) понимают медленно прогрессирующую недостаточность церебрального кровоснабжения, которая приводит к развитию гипоксии, ишемии и множественных мелкоочаговых некрозов мозговой ткани, клинически проявляющихся постепенно нарастающими дефектами функций мозга [32]. Проблема поражения белого вещества полушарий головного мозга, лежащего в основе когнитивных нарушений, изучена недостаточно. Ключевым звеном сосудистой энцефалопатии у больных старшего возраста признается не первичное поражение тех или иных систем, а нарушение связей между разными корковыми отделами, образованиями и субкортикальными структурами, особенно связей лобных отделов с другими структурами ЦНС [10, 13], ведущее к их разобщению [30]. С наибольшей частотой к поражению белого вещества и кровоснабжающих его сосудов приводит АГ, протекающая с цереброваскулярными нарушениями. В основе очаговых и диффузных изменений белого вещества лежат изменения корково-медуллярных перфорирующих артерий и сосудов микроциркуляторного русла со стенозом или окклюзией их просвета, что приводит к фокальной ишемии, хронической гипоксии, персистирующему отеку белого вещества и медленно протекающему процессу деструкции миелина [30]. В клинической картине ДЭ появляются и постепенно прогрессируют нарушения абстрактного мышления, речи, способности к выполнению действий, требующих памяти, внимания, ориентации. Нередко наблюдаются изменения личности, потеря критики, эмоциональная лабильность, неряшливость, амнезия [31]. На выраженность инволютивных изменений как центральной нервной системы, так и целого организма, оцениваемых интегрально по величине биологического возраста (БВ), прямое влияние оказывает уровень артериального давления. Развитие ДЭ практически всегда сопряжено с АГ лиц старшего возраста. Определение БВ у пациентов, страдающих ДЭ, позволяет получить более точное представление об их функциональном состоянии. Незащищенное положение эндотелия – одноклеточного внутреннего слоя стенки сосудов – делает его уязвимым по отношению к разным воздействиям, в том числе к АГ [14, 18, 19], приводящей к его дисфункции и проявляющейся дисбалансом синтеза вазотонических и противотромботических веществ. Функциональные нарушения эндотелия усиливаются с возрастом и занимают одно из ведущих мест в развитии атеросклероза и его осложнений [12, 22, 27] вследствие активации синтеза факторов роста под действием медиаторов воспаления и факторов риска [13, 14, 20]. При хронической цереброваскулярной недостаточности развиваются гемодинамические, микроциркуляторные и гемокоагуляционные нарушения, которые могут вести к развитию как тромбофилических, так и геморрагических осложнений, усугубляющих мозговые поражения [15, 27, 29]. Для лечения сосудистых и дегенеративных поражений мозга используются ноотропные препараты [6]. Многокомпонентность их действия заключается в регуляции метаболических, нейромедиаторных и других процессов в мозге, повышении компенсаторных возможностей мозговых структур и позволяет применять их для улучшения когнитивных функций, лечения симптомов задержки умственного развития у детей, дислексии, вестибулярных нарушений, сосудистых заболеваний (инсультов, ишемической болезни сердца), психоорганического синдрома разного генеза, повышения устойчивости организма к экстремальным условиям [5, 15, 17, 24]. Ноотропы с их множественными точками приложения вовлекают в механизм своего действия большое количество функционально-структурных систем – нейротрансмиттерных, сосудистых, метаболических, реологических и др. [1, 15, 19]. Подтверждение положительного влияния пептидных препаратов на интеллектуально-мнестические процессы обусловило создание ноотропа пептидной природы [7, 15] – ГВС-111 (этиловый эфир N-фенил-ацетил-L-пролилглицина) НИИ фармакологии РАМН им. В.П.Закусова, получившего название Ноопепт. В результате экспериментально-клинических испытаний у препарата установлены многообразные нейропротективные эффекты, антиоксидантные и антинейротоксические свойства, высокая биодоступность для тканей мозга, энзиматическая стабильность, обеспечивающая возможность перорального использования препарата [15, 19]. Ноопепт проявляет антикоагулянтную и антифибринолитическую активность, усиливает дестабилизацию фибрина, снижая активность фактора XIIIa, т.е. обладает антитромботическими свойствами, улучшает реологию крови и кровоснабжение мозговой ткани, но влияние препарата на агрегационную активность тромбоцитов не подтверждено. Однако следует отметить, что при этом не учитывалась сложность и многокомпонентность формирования агрегационного потенциала тромбоцитов, от которого в первую очередь зависит развитие тромбофилии и тромбозов в любых отделах артериального сосудистого русла, в том числе церебральных. Агрегационный потенциал тромбоцитов зависит не только от выраженности их агрегационных свойств, но и способности кровяных пластинок к дезагрегации. Именно нарушение баланса между механизмами агрегации и дезагрегации создает конечный проили антиагрегантный эффект. Антиагрегантная активность существенным образом зависит от антиагрегационных свойств сосудистой стенки, эндотелий которой секретирует в кровоток самый мощный физиологический антиагрегант – простациклин. При старении, атеросклерозе и АГ эндотелиальная дисфункция характеризуется снижением синтезпродуцирующей и секретирующей способности эндотелиоцитов. Установлено, что в уменьшении синтеза вазои гемостатически активных эффекторных веществ существенную роль играет их десквамация, наиболее выраженная при АГ и сахарном диабете типа II [7, 8]. Воздействие препарата Ноопепт на описанные механизмы неизвестно, что определило цель настоящей работы – определить влияние этого препарата на состояние когнитивных функций, темп старения, уровни дезагрегации кровяных пластинок и антиагрегационной активности сосудистого эндотелия у лиц старческого возраста, страдающих ДЭ. Материалы и методы Обследованы 33 больных старческого возраста (29 женщин и 4 мужчин; средний возраст – 78,36±3,27 года), страдающих ДЭ II стадии на фоне гипертонической болезни (ГБ) III степени с умеренной степенью повышения уровня артериального давления – АД (АГ II степени). Диагноз ГБ и степень АГ были установлены на основании критериев их диагностики, принятых ВОЗ совместно с Международным обществом гипертонии (NHO-ISN) и с учетом рекомендаций экспертов научного общества по изучению Артериальной гипертензии Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям. В исследование не включали лиц с сопутствующей патологией почек, печени, сахарным диабетом, недостаточностью кровообращения, аритмиями, ожирением и нарушениями липидного обмена. Пациенты на фоне базисной комбинированной терапии АГ (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента престариума и «петлевого» диуретика индапамида) принимали Ноопепт внутрь после еды в дозе 20 мг, распределенной по 10 мг на 2 приема в течение дня (утром и днем). Длительность курсе составила 6 нед. Для исследования когнитивных функций использовали следующие методы: 1) краткую шкалу оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE), с помощью которой для выявления дефектов познавательной сферы проверяли ориентировку во времени и месте, восприятие, концентрацию внимания, счет, память, речевые функции; 2) методику Frontal Assessment Battery – FAB (B.Dubois и соавт., 1999), которая позволяет проводить скрининг деменции с преимущественным поражением лобных долей или подкорковых церебральных структур, а при недостаточной чувствительности MMSE дать оценку концептуализации, беглости речи, динамического праксиса, простой и усложненной реакции выбора, хватательных рефлексов. Результаты теста могут варьировать от 0 до 18 баллов (18 баллов соответствуют наиболее высоким когнитивным способностям); 3) тест рисования часов, во время проведения которого больной должен нарисовать круг, стрелки, указывающие на правильные позиции, обозначенные 12 цифрами, как на настоящем циферблате. Ошибки оцениваются баллами (максимум 10 баллов); 4) шкалу общего ухудшения (Global Deterioration Rating) – одна из наиболее полных клинических шкал, применяемых на практике. Согласно МКБ-10 2-я и 3-я позиции шкалы соответствуют легкому когнитивному расстройству, а 4–7-я – деменции. С целью изучения темпа старения применялась методика определения биологического возраста, предложенная В.П.Войтенко и соавт. (1984 г.), которая позволяет оценить интегральное функциональное состояние организма обследуемых. БВ определяли по формулам: для женщин: БВ=–1,463+0,45іАДП–0,14іСБ+ 0,248іМТ+0,694іСОЗ; для мужчин: БВ=26,985+0,215іАДС–0,149іЗДВ– 0,151іСБ+0,723іСОЗ, где АДП – пульсовое артериальное давление (в мм рт. ст.), АДС – систолическое артериальное давление (мм рт. ст.), МТ – масса тела (в кг), СБ – длительность статической балансировки на одной ноге (в с), СОЗ – субъективная оценка здоровья в баллах; ЗДВ – длительность задержки дыхания на вдохе (в с.). Расчетный показатель БВ сравнивали с должным (ДБВ), производным от календарного возраста, являющимся популяционным стандартом темпа старения: для женщин: ДБВ=0,581іКВ+17,24; для мужчин: ДБВ=0,694іКВ+18,56. При превышении биологическим возрастом величины его должного показателя (БВ>ДБВ на 5 лет и более) устанавливалось ускоренное старение, в случае БВ<ДБВ на 5 лет и более – замедленное, при разнице БВ-ДБВ±5 лет темп старения организма считался физиологическим. Определяли интенсивность десквамации эндотелия (эндотелиоцитемии) по методу Hladovec, Rossman (1973 г.), основанному на выделении эндотелиальных клеток вместе с тромбоцитами с осаждением АДФ и их последующим подсчетом в камере Горяева. Определение агрегации тромбоцитов по методу G.Born (1962 г.), индуцированной АДФ, проводили на агрегометре THROMLITE 1006A (Россия) путем регистрации изменения пропускания света через богатую тромбоцитами плазму (PRP) за счет уменьшения, а затем увеличения общей рассеивающей поверхности клеток в ходе образования и разрушения тромбоцитарных агрегатов под воздействием индуктора, в качестве которого использовали АДФ в конечной концентрации 1 мкМ [2, 3]. Интенсивность дезагрегации оценивали с помощью предложенного нами индекса выраженности дезагрегационного процесса по формуле: ИВДП = дезагрегация тромбоцитов на 4-й мин от ее начала/максимальная агрегация тромбоцитов і 100%, Антиагрегационную активность сосудистой стенки определяли в пробе с временной венозной окклюзией по методике В.П.Балуда и соавт. (1983 г.), основанной на том, что при временной ишемии полноценно функционирующая сосудистая стенка продуцирует и секретирует простациклин, снижающий интенсивность агрегации кровяных пластинок. Индексы антиагрегационной (ИААСС) и дезагрегационной активности сосудистой стенки (ИДАСС) рассчитывали по формулам: ИААСС = максимальная агрегация тромбоцитов до веноокклюзионной пробы/максимальная агрегация тромбоцитов после веноокклюзионной пробы. , ИДАСС = дезагрегация тромбоцитов на 4-й минуте от ее начала до венозного застоя/дезагрегация тромбоцитов на 4-й мин от ее начала на фоне венозного застоя. . Тестирование и оценку параметров сосудисто-тромбоцитарного гемостаза проводили до и через 6 нед приема Ноопепта. Все больные, участвующие в исследовании, завершили его, побочного действия препарата не отмечено. Статистическую обработку результатов исследования, представленных как М±m, провели с помощью программ Microsoft Office Excel 2003 методами описательной статистики. Достоверность различий показателей оценивалась по критерию Стьюдента и считали значимой при p<0,05. Результаты исследования Биологический возраст больных, страдающих ДЭ II стадии, составил перед лечением 80,6±7,2 года и был на 24 года больше должного, т.е. все больные с хроническим нарушением мозгового кровообращения старели ускоренно. Курс лечения Ноопептом способствовал замедлению темпа старения организма. В результате его понизился показатель БВ до 75,2±6 лет, разность БВ-ДБВ – на 18,6 года (p<0,01), что позволило сделать вывод о наличии у Ноопепта геропротективных свойств. При оценке психологического статуса по методике MMSE до начала лечения у больных с ДЭ II стадии установлены когнитивные нарушения легкой степени. Ноопепт достоверно снижал их выраженность. Результаты тестирования после курса лечения соответствовали преддементным когнитивным нарушениям, т.е. улучшились (табл. 1). Аналогичные изменения найдены при использовании методики Frontal Assessment Battery (FAB). Исследование когнитивных расстройств с помощью теста рисования часов продемонстрировало разноречивые результаты. С одной стороны, увеличилось число пациентов, совершающих меньше ошибок, соответствующих 9 баллам шкалы, с другой – уменьшилось число лиц, совершающих при тестировании большее количество ошибок. При оценке тяжести изменений познавательной функции по шкале общего ухудшения у 100% больных диагностированы нарушения, соответствующие 3-й позиции шкалы, т.е. легкому когнитивному расстройству. После лечения Ноопептом нарушения познавательной сферы, соответствующие 3-й позиции шкалы, сохранились только у 12% больных. На 2-ю позицию перешли 82% пациентов, а 6% – на 1-ю, что подтверждает эффективность препарата в отношении коррекции когнитивного дефекта. Ноотропное действие препарата характеризовалось также улучшением внимания, памяти, улучшением коммуникативности, эффективности повседневной деятельности без усиления тревоги и нарушений сна. У больных с ДЭ старческой возрастной группы выявлено повышение интенсивности десквамации сосудистого эндотелия. Ее показатель составил 2,76±0,3і109 клеток/л, тогда как у лиц аналогичного возраста, не страдающих АГ и ДЭ, он был равен 1,85±0,22і109 клеток/л. Ноопепт не оказывал значимого влияния на уровень эндотелиоцитемии. Через 6 нед применения препарата интенсивность десквамации сосудистого эндотелия не изменилась. У больных с ДЭ дезагрегация тромбоцитов развивалась через 121,5±20,0 с воздействия индуктора, стенозирование венозной стенки ускоряло этот процесс (117,8±16,1 с). Лечение Ноопептом сокращало время дезагрегации кровяных пластинок до 113,2±16,3 и 101±9,7 с (p2<0,01), а также приводило к повышению ее интенсивности до 2,44±0,52 и 3,08±0,47% соответственно (p2<0,01). Повышалась и базальная дезагрегационная активность тромбоцитов (до ишемии венозной стенки – 15,1±1,4%, после нее – 18,2±1,7%; p2<0,01). Индекс выраженности дезагрегации (ИВДП) у обследованных больных с ДЭ составил 57,7±5,1%, временная ишемия сосудистой стенки увеличивала его до 60,4±4,7%. После лечения ИВДП достигал 62,3±3,85% (p1<0,01), и 73,6±4,1% после пробы с венозной окклюзией (p2<0,01) (табл. 2). Другим показателем, имеющим важное значение для поддержания тромборезистентности сосудистой стенки, считается ИААСС. Низкий уровень значений ИААСС свидетельствует о значительном понижении простациклинсекретирующей функции эндотелия. У обследуемых больных в процессе лечения отмечено повышение данного показателя до 1,4±0,07 по сравнению с его исходным уровнем 1,3±0,09 (p<0,05). По-видимому, Ноопепт обладает способностью к восстановлению стресс-опосредованных реакций сосудистой стенки, что подтверждается повышением ее антиагрегационной активности и обусловлено активацией синтеза и секреции простациклина. Таким образом, курс лечения Ноопептом уменьшал выраженность нарушения когнитивных функций, способствовал замедлению темпа старения больных с ДЭ, повышал дезагрегационную активность тромбоцитов и антиагрегационную активность сосудистой стенки, т.е. обладал нейро-, ангио-, и геропротективными эффектами, что позволяет рекомендовать его для лечения больных с ДЭ старческого возраста с целью улучшения познавательной активности, поддержания гемостатического гомеостаза и повышения качества жизни.

About the authors

- Gorshunova

N. I Soboleva

A. V Zheltobryukh

References

Supplementary files