Khronicheskiy alkogol'nyy pankreatit. Klinicheskie vozmozhnosti povysheniya effektivnosti terapii

Full Text

Злоупотребление спиртными напитками пагубно влияет на все системы и органы человека. Из органов пищеварения наиболее чувствительными к воздействию спиртного являются печень и поджелудочная железа [1]. При этом опасная доза для поджелудочной железы в 2 раза меньше, чем для печени (табл. 1). Токсичная доза этанола для женщин в 2 раза меньше, чем для мужчин. Вместе с тем не выявлена четкая граница токсичности, ниже которой хронический алкогольный панкреатит не развивается, хотя риск развития заболевания возрастает в геометрической прогрессии с повышением дозы употребляемого алкоголя. Имеются данные о возможности формирования хронического алкогольного панкреатита и при умеренном употреблении алкоголя, например 20 г/сут [2, 3]. Существует прямая корреляция между заболеваемостью хроническим панкреатитом и потреблением алкоголя мужчинами в возрасте 20–40 лет [4, 5]. Опасными дозами считается прием 80–120 мл/сут чистого этанола в течение 3–10 лет [6]. Один из первых случаев алкогольного панкреатита был описан в 1788 г. Cawley, который наблюдал молодого, "беспечно живущего" мужчину, погибшего от сахарного диабета и истощения. На вскрытии в поджелудочной железе были выявлены многочисленные камни. Для развития приступов алкогольного панкреатита абсолютное количество принятого алкоголя не является решающим, как и вид напитка. Первая рюмка может оказаться вполне значимой. Однако, необходимо учитывать и тот факт, что не всегда имеется абсолютная связь между приемом спиртного и развитием панкреатита. Так, только у 10% лиц, злоупотребляющих алкоголем, отмечены выраженные клинические проявления хронического алкогольного панкреатита, тогда как у 1/3 пациентов доминируют проявления алкогольного поражения печени [2]. При этом, острый алкогольный панкреатит не всегда переходит в кальцинирующий вариант хронического алкогольного панкреатита. Следовательно, частота заболеваемости алкогольным панкреатитом в большинстве случаев может зависеть от генетической предрасположенности к развитию данного заболевания. Важно отметить, что такая привычная интоксикация, как курение в сочетании с приемом спиртных напитков, обусловливает выраженное суммарное влияние на развитие и течение хронического алкогольного панкреатита. Известно, что темпы прогрессирования хронического алкогольного панкреатита пропорциональны употреблению алкоголя и ассоциированы с продолжением курения. Число панкреатитов, возникающих на фоне злоупотребления спиртными напитками, неуклонно увеличивается. Согласно статистическим данным, частота алкогольного поражения поджелудочной железы составляет от 40 до 95% в структуре всех каузальных этиологических факторов. Доказано, что употребление 100 г крепких алкогольных напитков или 2 л пива в день в течение 3–5 лет приводит к гистологическим изменениям поджелудочной железы. Клинически выраженные проявления хронического панкреатита развиваются у женщин через 10–12 лет, а у мужчин – через 17–18 лет от начала систематического употребления алкоголя [7, 8]. В патогенезе алкогольного панкреатита важное значение придается прямому токсическому воздействию алкоголя и его метаболитов на ткань поджелудочной железы [8]. Этанол вызывает спазм сфинктера Одди, способствуя развитию внутрипротоковой гипертензии, а также нарушает синтез фосфолипидов клеточных мембран, в результате чего стенки протоков становятся проницаемыми для ферментов, запускается аутолиз ткани поджелудочной железы [9]. В патогенезе хронического алкогольного панкреатита особое место занимает включение механизма апоптоза, из-за чего замедляется ограничение очага аутолиза при панкреатических атаках. Кроме того, этанол угнетает биоэнергетические процессы в клетках, уменьшая их устойчивость к повреждающим влияниям и ускоряя некротический процесс. Также важно, что при злоупотреблении алкоголем активность фермента, инактивирующего уксусный альдегид (первичный метаболит этанола, оказывающий на клетку значительно большее токсическое влияние, чем сам этанол), снижается. Клинически значимым представляется параллельно происходящее под влиянием этанола увеличение продукции гастрина и холецистокинина-панкреазимина, фиброза мелких сосудов с нарушением микроциркуляции [3, 5]. В результате повышается синтез ферментов поджелудочной железой при прежней продукции объема секрета и бикарбонатов. Вследствие этого образуются белковые преципитаты в виде пробок, которые кальцифицируются и обтурируют панкреатические протоки, что приводит к самоперевариванию поджелудочной железы. Алкоголь также приводит к рефлекторному спазму большого дуоденального сосочка, а затем и к его воспалительным изменениям, отеку, что препятствует оттоку секрета железы, повышению его вязкости. Кроме того, алкоголь и продукты его метаболизма снижают активность фермента оксидазы, в результате чего образуются свободные радикалы, ответственные за развитие некрозов и воспаления с последующим формированием фиброза и жирового перерождения ткани поджелудочной железы. В клинической практике определение алкогольного генеза хронического панкреатита, как правило, базируется на анамнестических данных и исключении действия других причинных факторов. В отличие от острого панкреатита, который проявляется приступами резкой интенсивной боли опоясывающего характера, проявления болевого абдоминального синдрома при хроническом панкреатите алкогольной этиологии выражены в разной степени. Чаще это тупая постоянная боль в подложечной и околопупочной областях, ощущение распирания и дискомфорта в верхнем отделе живота. Боль обычно усиливается после алкогольных эксцессов, погрешностей в диете, при приеме жирной пищи, переедании. При рецидивирующей форме хронического панкреатита на фоне постоянной тупой боли возникают приступы острой боли в подложечной области, принимающей нередко опоясывающий характер. По интенсивности боль во время приступа существенно не отличается от боли при остром панкреатите. Часто отмечается сочетание болевого абдоминального синдрома с болезненностью при пальпации в эпигастральной и мезогастральной областях той или иной степени выраженности. Существует определенный суточный ритм болей: до обеда боли беспокоят мало, после обеда усиливаются (или появляются) и нарастают к вечеру. Кроме того, для хронического алкогольного панкреатита характерна диспепсическая симптоматика, проявляющаяся понижением аппетита, тошнотой, иногда рвотой, расстройством стула, что связано в первую очередь с нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Поражение поджелудочной железы при злоупотреблении алкоголем иногда приводит к нарушению функции островкового аппарата – инсулярной недостаточности. Чаще эта недостаточность носит скрытый характер и выявляется при проведении проб с сахарной нагрузкой. Иногда наблюдается клиническая картина нетяжелого сахарного диабета. Диагностика хронического панкреатита основывается на тщательно собранном анамнезе заболевания, данных объективного осмотра, а также лабораторно-диагностических анализах и тестах. Вместе с тем постановка диагноза "хронический алкогольный панкреатит" требует от врача особого подхода. При сборе анамнеза больной часто заявляет, что пьет "как все, не больше". Тем не менее пациент с алкогольным панкреатитом потребляет алкоголя существенно больше, чем рекомендуется современными медицинскими постулатами. Несмотря на достижения в клинической панкреатологии, проблема верификации алкогольной зависимости у пациентов, страдающих данной патологией, остается актуальной. При этом необходимо учитывать как социально-трудовые факторы (поведение, прогулы на работе и т.д.), так и психиатрические аспекты (агрессия, эмоциональное возбуждение, галлюцинации и т.д.). Проводятся обязательные клинико-биохимические лабораторные и инструментальные методы исследования для диагностики хронического панкреатита. Вместе с тем для верификации алкогольного генеза панкреатита существуют определенные биохимические маркеры злоупотребления алкоголем [10]. Достаточно часто в первые 12 ч можно выявить этанол не только в крови, но и в выдыхаемом воздухе. Этанол и его метаболиты (этилглюкуронид) могут быть определены в моче в течение нескольких часов уже после исчезновения его из крови и выдыхаемого воздуха. Однако наиболее достоверным маркером регулярного злоупотребления алкоголем является активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) (табл. 2). Вместе с тем данный показатель повышается не всегда, а только в 2/3 случаев. При этом необходимо помнить о возможности получения ложноположительных результатов теста на ГГТП, что может быть связано с сопутствующими вирусными заболеваниями печени, беременностью, приемом антидепрессантов, противосудорожных препаратов, статинов. Данные биохимического анализа крови также позволяют оценить такие показатели, как АлАТ и АсАТ, а также соотношение АсАТ/АлАТ. Если полученный показатель больше 2, это свидетельствует о злоупотреблении алкоголем с сопутствующей патологией печени [10, 11]. Еще одним маркером злоупотребления алкоголем считают карбогидрат-дефицитный трансферрин (CDT). Определяют процентное соотношение CDT к общему трансферрину крови (%CDT). Известно, что трансферрин имеет карбогидратный компонент, но он исчезает, если пациент употреблял более 60 г/сут этанола в предшествующие 3 нед и более. Уровень CDT может быть повышен у алкоголиков и при нормальном показателе ГГТП. Кроме того, определяется средний объем эритроцита (MCV), который повышается у 1/3 пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Диагностика панкреатогенного сахарного диабета проводится стандартными диагностическими тестами. В клинической практике лечение хронического алкогольного панкреатита является непростой задачей ввиду необходимости комплексного подхода, привлечения разных специалистов (хирурга, гастроэнтеролога, эндокринолога и даже психиатра). Объем терапии зависит от фазы заболевания и степени функциональной недостаточности поджелудочной железы. Основными целями терапии хронического алкогольного панкреатита являются: обязательное устранение причинного фактора (базисная терапия); купирование болевого абдоминального синдрома; коррекция экзокринной недостаточности поджелудочной железы; коррекция эндокринной недостаточности поджелудочной железы. Базисная терапия заключается в прекращении не только употребления алкоголя, но и курения. В ряде исследований показано, что курение не только усиливает абдоминальную боль панкреатического происхождения, но и повышает внешнесекреторную деятельность поджелудочной железы, что в период обострения хронического алкогольного панкреатита крайне неблагоприятно [8]. Для купирования абдоминальной боли при хроническом панкреатите используют разные методы лечебного воздействия, включающие диетические мероприятия, применение лекарственных средств, действие которых направлено на ингибирование панкреатической секреции, спазмолитики и анальгетики, ферментные препараты [12]. Диета является одной из составляющих терапии при хроническом алкогольном панкреатите. Без применения диетотерапии трудно рассчитывать на достаточный лечебный эффект у таких больных. Для уменьшения болевого синдрома она не должна оказывать существенного влияния на продукцию панкреатического сока. При этом необходимо соблюдать два основных диетических принципа: дробный прием пищи (5–6 раз в день) и ограничение потребления стимуляторов панкреатической секреции (механически и химически щадящая пища). Важно помнить, что содержание жира должно быть уменьшено до 80 г/сут, количество жира должно быть равномерно распределено в течение дня, жиры в чистом виде из рациона исключаются, используются растительные жиры; необходимо ограничить в рационе квоту углеводов (до 350 г/сут) преимущественно за счет простых сахаров (не более 30 г/сут); ограничить потребление поваренной соли (до 6–8 г/сут). Уменьшению боли способствует включение в рацион среднецепочечных триглицеридов и гидрализованных пептидов [11]. При стихании обострения хронического алкогольного панкреатита, а также больным в стадии экзокринной недостаточности, показан вариант высокобелковой диеты, которая строится на тех же принципах, что и диета с механическим и химическим щажением. Необходимость ограничения продуктов, стимулирующих внешнюю секрецию поджелудочной железы, связана с возможностью повышения при их приеме внутрипротокового давления с усилением боли. Включение в рацион повышенного количества белков (110–120 г/сут) необходимо для усиления синтеза ферментов и их ингибиторов. Учитывая важное значение оксидативного стресса при хроническом алкогольном панкреатите, рекомендуется применение антиоксидантных компонентов терапии (витамины А, Е, селен и т.д.). Показано, что такое лечение снижает степень повреждения в панкреацитах [13]. Для купирования болевого абдоминального синдрома предлагается ряд подходов, включающих использование ингибиторов панкреатической секреции, таких как соматостатин, энкефалины. Кроме того, учитывая тесную сопряженность между характером кислотообразующей функции желудка и выраженностью клинических проявлений хронического панкреатита, необходимо использование антисекреторных средств, лидирующие позиции среди которых занимают ингибиторы протонной помпы. С целью потенцирования эффектов, направленных на уменьшение и ликвидацию болевого синдрома, применяют современные спазмолитические и анальгетические средства (в основном ненаркотические), обладающие универсальными свойствами купирования абдоминальной боли, особенно в случаях ишемии органа, периневрального воспаления и фиброза. Выбор препарата зависит от выраженности болевого синдрома. Наиболее часто используются дротаверин (неселективный миотропный спазмолитик), мебеверин (селективный миотропный спазмолитик, блокатор натриевых каналов), пинаверия бромид (селективный блокатор кальциевых каналов) и гиосцин бутилбромид (нейротропный спазмолитик). Значительной проблемой при лечении хронического панкреатита являются сопутствующие спастические расстройства, дисфункция сфинктера Одди, особенно его гипертония. Для терапии данных состояний наиболее часто используются селективные спазмолитики [12, 14, 15]. В случае длительной, интенсивной и усиливающейся абдоминальной боли, когда происходит нарушение ее восприятия, используются блокаторы серотониновых рецепторов, нестероидные противовоспалительные препараты, ненаркотические анальгетики и психотропные средства. В последние годы для купирования боли панкреатического происхождения особое внимание уделяется возможности применения ферментных препаратов, которые могут быть использованы по двум основным направлениям: ранние (уменьшение болевого синдрома) и поздние (коррекция внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы) показания к назначению ферментных препаратов. Противоболевой эффект ферментных препаратов достигается за счет обеспечения "функционального покоя" поджелудочной железы, на фоне обратимого уменьшения панкреатической секреции. Состояние "функционального покоя" возникает при инактивации протеазами рилизинг-пептидов (секретина и холецистокинина), которые высвобождаются в начальных отделах двенадцатиперстной кишки и стимулируют панкреатическую секрецию (см. рисунок ). В ряде исследований продемонстрированы данные, показывающие уменьшение выраженности болевого абдоминального синдрома на фоне приема полиферментных препаратов [16, 17]. При этом обосновывается, в частности, точка зрения, согласно которой таблетированные полиферментные препараты имеют определенные преимущества в купировании болевого абдоминального синдрома, поскольку активация содержащихся в них энзимов начинается непосредственно в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки, что способствует быстрейшему созданию функционального покоя поджелудочной железы и стиханию абдоминальной боли панкреатического происхождения. Кроме того, алгоритм лечения хронического панкреатита с болевым синдромом, предложенный в 1998 г. Американской гастроэнтерологической ассоциацией, ориентирует врача на использование именно таблетированных ферментных препаратов [15]. Возможности энтеросолюбильных микросферических ферментных препаратов в купировании болевого синдрома панкреатического происхождения по сравнению с таблетированными препаратами проявляются в меньшей степени. Известно, что главную роль в торможении панкреатической секреции по механизму обратной связи (инактивации холецистокинин-рилизинг-пептида) играют протеазы, в частности трипсин. При этом важно наличие высоких концентраций протеаз именно в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки, а энтеросолюбильные ферментные препараты достигают максимальной активности в дистальном отделе последней, обладая при этом меньшей эффективностью в инактивации холецистокинин-рилизинг-пептида [17, 18]. Среди таблетированных ферментных препаратов с кислотоустойчивой оболочкой широкое применение при лечении разных форм хронического панкреатита находит препарат Мезим® форте 10 000. Таблетки Мезим® форте 10 000 покрыты кислотоустойчивой оболочкой, которая не растворяется под воздействием соляной кислоты в желудке и тем самым предохраняет содержащиеся в препарате энзимы от инактивации. Растворение оболочки и высвобождение ферментов происходят при значениях pH, близких к нейтральным, что имеет место в проксимальных отделах двенадцатиперстной кишки. При терапии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы наряду с соблюдением диетических рекомендаций, описанных выше, необходимо также использовать ферментные препараты. Наш опыт показывает, что применение указанного препарата по клинической эффективности не уступает препаратам капсулированного панкреатина. Таким образом, в зависимости от наличия и/или преобладания болевого синдрома и экзокринной недостаточности поджелудочной железы может быть использован ряд вариантов и режимов дозирования Мезим® форте 10 000 у пациентов, страдающих хроническим алкогольным панкреатитом (табл. 3). Для купирования абдоминальной боли Мезим® форте 10 000 следует назначать по 1–2 табетки 3 раза в день (во время каждого основного приема пищи). По 2 табетки на каждый прием пищи следует принимать при выраженном болевом синдроме, когда увеличение концентрации вводимых per os в составе ферментного препарата протеаз будет способствовать скорейшему достижению желаемого клинического эффекта. Критерий прекращения лечения ферментным препаратом при изолированном болевом синдроме – стойкое купирование болей. В дальнейшем возможен прием в режиме on demand (по требованию). При сочетании у больного хроническим панкреатитом болевого абдоминального синдрома и синдрома экзокринной недостаточности поджелудочной железы именно последний будет определять длительность заместительной полиферментной терапии вплоть до необходимости в тяжелых случаях выраженной внешнесекреторной недостаточности постоянного приема ферментных препаратов. Лечение эндокринной недостаточности поджелудочной железы является непростой задачей, поскольку панкреатогенный сахарный диабет развивается вследствие недостатка продукции инсулина, а подбор дозы инсулина представляет определенные сложности. Кроме того, важно отметить, что при хроническом алкогольном панкреатите продукция глюкагона a-клетками панкреатических островков также ухудшается, следовательно, возможны длительные периоды гипогликемии, которые могут иметь серьезные последствия [19]. Сложности в выборе адекватной дозы инсулина обусловлены также нерегулярным приемом пищи лицами, склонными к злоупотреблению алкоголем, поэтому при лечении панкреатогенного сахарного диабета не следует стремиться к нормогликемии, а более целесообразно добиваться несколько повышенного уровня глюкозы в крови. Нельзя не отметить появление нарушений микробиоценоза толстой кишки, возможное инфицирование желчи у пациентов с хроническим панкреатитом алкогольного генеза. Это является основой для эндогенной интоксикации, бактериальных осложнений, способствует прогрессированию мальдигестии и мальабсорбции, снижению эффективности ферментных препаратов из-за изменения среды в просвете кишки [13, 20]. Следовательно, такой категории пациентов необходимо также назначение преи пробиотической терапии. Хронический алкогольный панкреатит протекает тяжело и с высоким риском развития осложнений. Очевидно, в ряде ситуаций необходимо решать вопрос об эндоскопическом или хирургическом лечении (например, обструкция протоков): папиллосфинктеротомии, стентировании вирсунгова протока. Кроме того, хирургическое вмешательство показано при невозможности эндоскопической декомпрессии у больных с обструкцией вирсунгова протока, при осложнениях хронического алкогольного панкреатита со стороны близлежащих органов (при дуоденостенозе, холедохостенозе, тромбозе селезеночной вены и др. [11]. В заключение хотелось бы отметить, что терапия хронического алкогольного панкреатита, по нашему мнению, является одной из наиболее сложных задач клинической гастроэнтерологии. Важность активной терапии обострений заболевания подчеркивает тот факт, что итогом хронического алкогольного панкреатита является прогрессирующее замещение активной ткани железы соединительной и жировой тканью с развитием необратимой внешнеи внутрисекреторной недостаточности. Следует согласиться с мнением В.И.Симаненкова о том, что хронический панкреатит (что в полной мере относится и к панкреатиту алкогольной этиологии) – это лестница, ведущая вниз, однако скорость передвижения по ней во многом зависит от самого пациента и его образа жизни [13]. Индекс лекарственных препаратов Ферментный препарат: МЕЗИМ® ФОРТЕ 10000 (Берлин-Хеми Менарини)

About the authors

I. G Pakhomova

Yu. P Uspenskiy

References

Supplementary files