Znachenie trimetazidina pri reabilitatsii kardiologicheskikh bol'nykh

Full Text

К сожалению, в России кардиальную реабилитацию практически не применяют. Между тем она занимает важное место в медицине при обслуживании больных с острыми и хроническими формами ИБС, сердечной недостаточностью, после оперативных вмешательствах на артериях сердца и во многих других случаях. В отчете Комитета экспертов ВОЗ [1] «Реабилитация после кардиоваскулярных заболеваний с особым вниманием на ситуацию в развивающихся странах» говорится: «…реабилитационная помощь должна войти как составляющая часть в существующую систему медицинского обеспечения населения в соответствии с культурной традицией и социальной нормой». Иначе говоря, Комитет экспертов ВОЗ рекомендует ввести в практическое здравоохранение развивающихся стран кардиореабилитацию как «социальную норму». Что касается экономически развитых стран, то кардиореабилитация у них применяется широко начиная с конца 60-х годов прошлого века. Благодаря ее применению смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в когорте больных снижается на 26% за 3 года [2]. Достаточно сказать, что в США в радиусе 50 миль (приблизительно 80 км) от места жительства больных существует 75 центров кардиологической реабилитации [3]. В нашей стране отделения кардиологической реабилитации существуют в основном в местных кардиологических санаториях. Их число менее 30, и они могут обслуживать не более четверти больных после острого инфаркта миокарда (ИМ) и операций на сердце. В поликлиниках, где сосредоточена вся масса больных, перенесших острые коронарные синдромы и операции на сердце, реабилитационную помощь не оказывают. Перспективы улучшения ситуации в этой области призрачны, если только проблема не окажется охваченной одной из новых национальных проблем по медицине. Пока что необходимо искать альтернативные методы, которые могли бы заменить потенциальные возможности кардиологической реабилитации. В чем заключается основное назначение кардиореабилитации при ИБС? В стимулировании кардиальных и некардиальных механизмов компенсации сердечно-сосудистой системы в условиях недостаточности поступления крови к миокарду вследствие коронарного атеросклероза и улучшения сократительной функции миокарда, несмотря на гибель определенной части миокарда вследствие его инфаркта. Этим целям идеально соответствуют специальные систематические физические тренировки и другие физические методы. В результате многогранного воздействия тренировок на все органы и системы у больных ИБС восстанавливается эндотелиальная функция артерий, уменьшаются признаки ишемии миокарда, повышаются все показатели физической работоспособности, происходит экономизация деятельности сердечно-сосудистой системы. Это особо важный путь улучшения кровоснабжения миокарда в условиях хронической ишемии миокарда при коронарном атеросклерозе [4]. Существует возможность активации указанных механизмов адаптации сердца при коронарной недостаточности с помощью так называемых корректоров метаболизма миокарда. К ним в первую очередь относится триметазидин. Триметазидин оказывает антиишемическое действие при коронарном атеросклерозе и ишемии миокарда путем перевода метаболизма миокарда с основного его пути – окисления жирных кислот – на запасной – окисление глюкозы. При переходе энергообразования в миокарде с окисления жирных кислот на окисление глюкозы происходит уменьшение внутриклеточного ацидоза, повышение образования АТФ [5]. Установлено также, что триметазидин нейтрализует метаболический ацидоз, о чем свидетельствует снижение содержания свободных радикалов, малонового диальдегида и эндотелина 1. Снижение уровня эндотелина 1 свидетельствует об эндотелий-протективном свойстве триметазидина [6]. По данным R.Belardinelli, A.Purcaro [7], триметазидин существенно улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии при введении в нее ацетилхолина, т.е. восстанавливает нарушенную функцию эндотелия. Энергообразование в миокарде за счет перехода на утилизацию доступного энергетического источника – глюкозы – позволяет снизить расходы кислорода на 26% [8]. Соответственно этой величине снижается возможность развития ишемии миокарда, возрастает физическая работоспособность, улучшается качество жизни и активность человека. Все эти эффекты присущи физической реабилитации больных с ИБС, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), сахарным диабетом (СД) типа 2 и, как теперь становится ясно, триметазидину. Предуктал (действующее вещество триметазидин) является оригинальным препаратом, открывшим совершенно новое направление в лечении и предупреждении ишемии миокарда. Он прошел сложный и долгий путь клинических исследований и получил признание благодаря своим благоприятным свойствам и безопасности, в том числе в России. Как показало российское исследование ТАСТ (Trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebo-controlled, multicenter study – Предуктал МВ в сравнении с обычным лечением у больных стабильной стенокардией; рандомизированное плацебо-контролируемое исследование), применение Предуктала МВ у больных, резистентных к терапии β-блокаторами и нитратами, оказалось вполне успешным. Добавление Предуктала МВ к обычной терапии привело через 12 нед лечения к достоверным и положительным сдвигам в увеличении времени выполнения нагрузки до появления ишемических изменений сегмента ST или стенокардии, в снижении числа принимаемых больными таблеток нитроглицерина и общего числа приступов стенокардии за 1 нед. Была также установлена хорошая переносимость препарата [9]. В другом крупном российском исследовании TRIUMPH, в которое были включены 906 больных с ИБС, выявлено значительное улучшение всех 5 блоков Сиэтлского опросника по стенокардии и объективное улучшение показателей ишемии и физической работоспособности [10]. Аналогичную, но с некоторыми изменениями работу выполнили G.Нanania и соавт. [11]. Были отобраны 185 больных с ИБС и стенокардией, резистентных к β-блокаторам. Рандомизированно больным добавляли либо Предуктал МВ, либо изосорбида мононитрат. Через 2 мес в группе Предуктала МВ приступы стенокардии исчезли у 63% больных, в группе нитросорбида – у 53%. Отрицательная проба с физической нагрузкой была выявлена у 23 и 19% (в группе Предуктала МВ и изосорбида мононитрата соответственно). Сочетание в лечении β-блокаторов и триметазидина (конечно, с его антиангинальным и антиишемическим эффектом) позволит больным, перенесшим ИМ, продолжить классическую медикаментозную терапию четырьмя препаратами для достижения стратегических целей вторичной профилактики ИБС – снижение общей и кардиоваскулярной смертности. Этими препаратами являются статин и аспирин – всем больным с ИБС; β-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – по показаниям. Указанные предпосылки привели к тому, что в последние годы было выполнено несколько исследований по изучению возможности применения триметазидина в реабилитационной практике. В ГНИЦ профилактической медицины МЗ и СР РФ было проведено сравнительное изучение эффективности программы физических тренировок больных, перенесших ИМ, и Предуктала при раздельном и сочетанном их применении [12]. В исследование, длившееся 6 мес, были включены 60 больных после перенесенного ИМ, которых рандомизировали в 3 группы по 20 человек (1-я группа, участвовавшая в программе тренировок, 2-я – принимавшая Предуктал и 3-я – группа смешанного воздействия: тренировки + триметазидин). Указанные группы больных не различались по возрасту (53,5, 53,3 и 56 лет в среднем соответственно по группам), имели одинаковый индекс Кетле (24,7, 24,9, 23,7). Q-образующий ИМ перенесли 57,9, 63,2, 68,5% (p>0,05). Число приступов стенокардии за 1 нед колебалось в среднем по группам в пределах 10–20 раз. По 15,8% больных в каждой группе страдали СД типа 2. Подавляющее число больных страдали также артериальной гипертонией (АГ). Тренировки проводили в амбулаторных условиях с умеренной тренирующей нагрузкой по программе, разработанной Д.М.Ароновым и соавт. [4]. Предуктал назначали по 20 мг 3 раза в день в таблетках в течение 6 мес. Оказалось, что под влиянием тренировок, Предуктала и их сочетания происходило достоверное и значительное уменьшение частоты приступов стенокардии (p<0,001, p<0,01, p<0,0001) и количества принимаемых таблеток нитроглицерина (p<0,02, p<0,04, p<0,02). Возрастала общая продолжительность выполнения нагрузки (p<0,04, p<0,03, p<0,03), время до появления критериев ишемической депрессии сегмента ST (p<0,04, p<0,03, p<0,01). Особо следует остановиться на динамике величины достигнутой мощности нагрузки. В 1-й группе она возросла со 100,0±3,34 до 110,5±3,48 Вт (p<0,04), а во 2-й – с 98,7±7,2 до 121,05±7,5 Вт (p<0,03). При этом величина двойного произведения – частота сердечных сокращений (ЧСС) максимальная × артериальное давление (АД) систолическое максимальное, – косвенно отображающая потребление миокардом кислорода, в 1-й группе (тренировки) достоверно не возросла. Это указывает на то, что при повторном исследовании возросший объем работы выполнялся с затратой того же количества кислорода, что и при первой нагрузочной пробе. Подобная динамика является специфическим результатом «экономизации» затрат кислорода под влиянием тренировок. В группе получавших Предуктал, у которых также было выявлено достоверное увеличение объема выполненной работы, произошло увеличение двойного произведения (с 221,8±6,7 до 247±6 ЕД., p<0,05). Это возможно либо вследствие неэффективного использования миокардом поступающего кислорода при возрастающей физической нагрузке, либо вследствие возросшего числа кардиомиоцитов – потребителей кислорода. Первый механизм (неэффективное использование кислорода миокардом) вряд ли подходит для данного случая, так как противоречит отчетливому улучшению клинического состояния больных (уменьшение числа приступов стенокардии, эпизодов ишемии миокарда при холтеровском мониторировании, значительное уменьшение экстрасистол и др.). Более вероятно, что рост двойного произведения и, следовательно, повышение потребности миокарда в кислороде произошли вследствие восстановления функциональной активности кардиомиоцитов, находившихся в состоянии гибернации. Подтверждением этому отчасти может служить феномен уменьшения величины дефекта перфузии миокарда в покое, обнаруженный при сцинтиграфическом исследовании больных, получавших Предуктал. Это позволяет предположить, что триметазидин в отличие от физических тренировок благоприятно воздействует на гибернирующие кардиомиоциты, приводит к увеличению потребления кислорода миокардом. Данные, полученные с помощью однофотонной эмиссионной компьюторной томографии, подтвердили это. По данным сцинтиграфии с технецием, у больных 2-й (Предуктал) и 3-й (Предуктал + тренировки) групп произошло достоверное уменьшение дефекта перфузии на 23 и 27% соответственно; кроме того, в 3-й группе больных на 44% увеличилось накопление радиофармпрепарата при физической нагрузке, свидетельствующее о диффузном усилении перфузии миокарда, в том числе в регионах гипоперфузии. Аналогичные результаты получены также в исследовании В.П.Лупанова и соавт. [13]. По их данным, лечение триметазидином у больных ИБС в течение 3 мес привело к снижению глубины дефектов перфузии миокарда на 24,2% и площади дефекта перфузии на 20,3% (p<0,001 в обоих случаях). Обращает на себя внимание выявленная антиаритмическая способность Предуктала. У больных 2-й и 3-й групп, получавших Предуктал, по данным суточного мониторирования, снизилось число желудочковых экстрасистол на 57 и 49% (p<0,05 в обоих случаях) и наджелудочковых экстрасистол (41 и 36%; p<0,05 в обоих случаях). Антиаритмический эффект Предуктала наблюдали также и в исследовании И.В.Нестеровой и соавт. [14]. По их данным, при 3-месячном применении препарата, по данным суточного мониторирования АД, установлено достоверное уменьшение пароксизмов желудочковых нарушений ритма высокой градации у больных ИБС с ХСН (фракция выброса – ФВ<45%), осложненной аритмией. Эти сдвиги у больных всех трех групп сопровождались достоверным улучшением качества жизни больных на 22, 29 и 35% соответственно; p<0,05 во всех трех случаях [12]. Приведенные данные показывают, что по основным показателям, характеризующим антиангинальный и антиишемический эффекты, Предуктал был равноценен тренировкам. Комбинированное применение тренировок и Предуктала несколько усиливало эти эффекты. По показателю перфузии миокарда при нагрузочной пробе Предуктал превосходил программу тренировок, так же как по воздействию на нарушения ритма сердца. Как известно, жировая и углеводная нагрузка у больных ИБС могут способствовать развитию ишемии миокарда. Нами [15] было установлено, что программа физических тренировок больных ИБС в сочетании с СД типа 2 приводит к уменьшению постпрандиальной ишемии миокарда. Оказалось, что подобным эффектом обладает и Предуктал. У больных, получавших за 24 ч до нагрузочной пробы 60 мг Предуктала, по сравнению с получавшими плацебо частота и выраженность постпрандиальной ишемии миокарда достоверно снижалась (G.Fragasso и соавт., 2006). ХСН – наиболее подходящая патология для комплексного терапевтического воздействия. Для лечения больных с ХСН в буквальном смысле слова используются все имеющиеся (или почти все) лекарственные и нелекарственные методы. Сложнейший и так упорно раскрываемый, но до конца не раскрытый патогенез заболевания заставляет врачей прибегать к терапии ХСН как с помощью давних (так и хочется сказать – древних) средств (дигиталис, мочегонные), так и ряда новейших методов, таких как инструментальная синхронизирующая терапия. Не в пример некоторым другим патологиям ХСН неплохо поддается диетическому воздействию, лечебной физкультуре и специальным тренировочным методам. ХСН является также благодатным объектом для метаболической коррекции. Триметазидин вполне уместился в ряду средств и методов, применяемых при ХСН. Ряд специально выполненных в последние годы сложных исследований по выяснению возможности применения Предуктала МВ при ХСН оправдал эту надежду. Причем клинические результаты, связанные с применением Предуктала МВ, сродни результатам специальных тренировок при ХСН. Обращает на себя внимание исследование T.El-Kady и соавт. [17]. Авторы в плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (100 и 100 больных ИБС с дисфункцией левого желудочка и множественным поражением коронарных артерий) изучали влияние Предуктала МВ на перфузию и сократительную способность миокарда у больных ишемической кардиомиопатией и ХСН. Это является одним из наиболее длительных исследований с назначением больным Предуктала МВ. Больные были среднего возраста (52,8 и 53,1 года соответственно в группе Предуктала МВ и плацебо), 37 и 30% из них страдали сопутствующим СД типа 2. Предуктал МВ пациенты принимали по стандартной схеме в течение 24 мес. Окончательная оценка лечения показала, что в группе Предуктала МВ значительно возросла длительность выполнения нагрузки (+73%, p<0,001), время до развития стенокардии при нагрузочной пробе (+31%, p<0,0001), значительно уменьшились частота приступов стенокардии и число таблеток нитроглицерина за 1 нед. По данным повторной одномоментной эмиссионной компьютерной томографии, ФВ левого желудочка возросла с 35,6±17,1 до 43,9±21,2% (p<0,0001 при сравнении с данными плацебо-группы в конце исследования). Систолическое утолщение стенки левого желудочка по сравнению с данными группы плацебо возросло на 23% (p<0,001). К концу 24-месячного периода в группе Предуктала МВ были живы 92% больных, а в группе плацебо – 62%. Последние цифры чрезвычайно важны. Получается, что риск смерти в основной группе за 2 года снизился на 65,2% (p<0,0001). Следует, конечно, помнить, что при ХСН, связанной с ИБС, важную роль продолжает играть хроническая ишемия миокарда, ведущая к прогрессированию поражения сократительных элементов кардиомиоцитов, в свою очередь способствующих ремоделированию левого желудочка и дальнейшему прогрессированию сократительной функции. Она усугубляется также под влиянием асептического воспаления, всегда обнаруживаемого при ХСН. Триметазидин благоприятно воздействует и на указанную выше ишемию, и на воспаление через улучшение нарушенной функции эндотелия в обоих случаях [18]. Указывается, что триметазидин, как и физические тренировки, улучшает эндотелиальную функцию через подавление окислительного стресса [19]. Другим важным дополнительным (плейотропным) эффектом триметазидина является антивоспалительный. Роль асептического воспаления интимы и самой атероматозной бляшки при ИБС в развитии ее тяжелых клинических осложнений (например, развитие острого коронарного синдрома – ОКС) чрезвычайно важна. Без эффективного воздействия на воспаление терапевтический эффект немыслим. Общеизвестные нестероидные противовоспалительные препараты, антимикробные и антипротозойные средства при этом виде воспаления неэффективны. Наилучшим противовоспалительным свойством при ИБС обладают статины, в меньшей степени – ИАПФ. Оказывается, что триметазидин также способен подавлять воспаление интимы артерий [18, 20]. Это неожиданное дополнительное свойство должно быть особенно ценно при наличии в артериях нестабильной атероматозной бляшки, обострениях ИБС, ХСН, после баллонирования и/или стентирования венечных артерий, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ). Известно, что программа тренировок во всех этих случаях за исключением острого периода ОКС подавляет противовоспалительный эффект. Наличие у триметазидина аналогичных свойств позволяет допустить его реабилитирующее действие еще и в связи с указанными выше фактами. Следует остановиться на результатах клинического исследования с применением Предуктала при ишемической кардиопатии и ХСН, выполненного итальянскими авторами [6]. В ходе исследования 55 больных с ИБС и ХСН в двух группах (28 человек – основная группа, получавшая стандартную терапию + 60 мг Предуктала в день, 27 человек – контрольная группа – стандартная терапия) наблюдали в среднем 13 мес. Проводили тщательное обследование и повторное освидетельствование больных в конце исследования. У больных основной группы произошло значительное снижение уровня мозгового Na-уретического белка (с 683±362 до 349±211 мг/мл; p<0,05), значительно возросли продолжительность нагрузки до достижения критериев ишемии миокарда (p<0,02) и число метаболических единиц (p<0,006). Улучшились показатели сократимости и объемные показатели сердца, ФВ возросла с 34 до 41% (p<0,001). Значительно улучшилось и качество жизни. Не было изменений со стороны ЧСС и АД и длительности интервала QТ. Клинические сдвиги были достаточно хорошими. Снижение функционального класса (ФК) сердечной недостаточности на 1 ступень произошло у 21 из 28 больных. Переносимость препарата была хорошей – у 2 больных наблюдали транзиторные желудочные проблемы, не помешавшие лечению. Следует остановиться на очень интересном феномене, обнаруженном в этом исследовании, – значительном снижении уровня мозгового Na-уретического пептида. Он, как известно, достаточно корректно характеризует тяжесть сердечной недостаточности и предсказывает прогноз. Снижение уровня этого показателя почти на 50%, безусловно, является воодушевляющим. По данным Ю.А.Васюка и соавт. [21], Предуктал МВ показал преимущества перед другим метаболическим препаратом – мельдонием – при лечении больных с ХСН. Хотя под влиянием обоих препаратов достоверно возросла дистанция при 6-минутной пробе с ходьбой, показатели качества жизни явно улучшились только в группе получавших Предуктал МВ. Кроме того, при добутаминовой пробе улучшение показателя систолического утолщения в зоне миокардиальной ишемии и достоверный рост ФВ произошли только у больных, получавших Предуктал МВ. Противоишемическое действие Предуктала МВ, по данным позитронно-эмиссионной томографии, было связано со снижением до нормальных значений гиперметаболизма глюкозы в зоне ишемии [21]. Таким образом, по результатам и этого исследования Предуктал МВ при ХСН действительно выступил с хорошим эффектом, соответствующим эффективной реабилитации. Проблема СД типа 2 не менее важна, чем проблема ХСН, в связи с прогрессирующим ростом этих двух крайне опасных патологических состояний. Это тем более важно, так как у многих пожилых и даже среднего возраста больных эти два заболевания идут рука об руку. Больные СД типа 2 хорошо поддаются физическим тренировкам. По нашим данным [15], программа физических тренировок у больных СД типа 2 не только привела к повышению физической работоспособности, уменьшению ишемии миокарда, но и повлияла благоприятно на углеводный и липидный обмен. Известно, что у больных СД типа 2 число «немых» эпизодов ишемии миокарда больше, чем у больных ИБС без СД типа 2. В связи с этим приобретает особую актуальность изучение числа безболевых эпизодов ишемии сердца. G.Marazzi и соавт. [22] в двойном слепом исследовании установили, что под влиянием Предуктала достоверно уменьшаются не только явные, но и «немые» эпизоды ишемии миокарда. Считается, что больные ИБС в сочетании с СД типа 2 и ХСН являются лучшими объектами для назначения им триметазидина, поскольку он одновременно может влиять положительно на все три синдрома [23]. И.В.Игнатенко и соавт. [24] исследовали влияние Предуктала МВ у больных старше 75 лет с ХСН. Рандомизировали 110 больных с указанным диагнозом в основную (Предуктал МВ по 35 мг в раза в день) и контрольную группы. В течение 2 нед больным устанавливали одинаковое современное лечение по стандартным критериям. Далее производили рандомизацию. Под влиянием Предуктала МВ произошло уменьшение числа больных III ФК и увеличение за их счет числа больных II ФК, уменьшение баллов сердечной недостаточности по клинической шкале ШОКС с 5,1±0,3 до 4,1 балла (p<0,001), достоверное улучшение качества жизни, уменьшение проявлений депрессии, улучшение самооценки пациента по опросным методам. Тест с 6-минутной ходьбой вырос на дополнительные 45 м (p<0,03). У всех больных произошло улучшение сократительной функции миокарда по результатам эхо-кардиографии и, что очень важно, улучшилась эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии. В контрольной группе особых изменений не наблюдали. Переносимость Предуктала МВ была хорошей [24]. Благоприятные результаты лечения больных пожилого возраста с ХСН Предукталом МВ получены также С.Vitale и соавт. (2004 г.) [25]. В течение 6 мес наблюдали 47 больных с ХСН пожилого возраста (78±3 года). Больные были рандомизированы в группы получавших Предуктал МВ или плацебо. Было обнаружено, что у больных, получавших Предуктал МВ, в конце исследования показатели сократительной функции левого желудочка (ФВ, диастолический и систолический размеры сердца), качество жизни и клиническое течение болезни были более благоприятными. Как известно, в последние годы в России, наконец-то, значительно увеличилось число операций АКШ и эндоваскулярных вмешательств. Больные после операций на сердце и сосудах крайне нуждаются в ранней, далее – в поздней кардиореабилитации. Однако наши возможности по оказанию им необходимой реабилитационной помощи, как уже указывалось, крайне ограничены. Опыт показывает, что и в этом направлении триметазидин может быть альтернативой физической реабилитации, а при ее наличии может играть синергичную роль. Об этом свидетельствуют результаты работы польских авторов, применивших Предуктал МВ после хирургической реваскуляризации сердца у 140 больных ИБС. Исследование было рандомизированным, длительность наблюдения больных составила 2 мес. Оказалось, что у больных, получавших Предуктал МВ, длительность пребывания в блоке интенсивной терапии и в целом в стационаре было достоверно короче. У них улучшилась ФВ (57,1% против 49,8% в контрольной группе), реже развивались послеоперационные нарушения ритма [26]. По данным И.Г.Гордеева, В.А.Люсова и соавт. [27], Предуктал МВ и мельдоний, назначавшиеся больным за 3 дня до и после АКШ, достоверно улучшали сегментарную и общую сократимость миокарда и частично предупреждали в послеоперационном периоде развитие «оглушенности (stunning) миокарда». В обзоре, посвященном значению Предуктала МВ при оперативных вмешательствах на сосудах сердца, D.Danchin [28] приводит обоснования лечения Предукталом МВ при операциях шунтирования, баллонирования, стентирования венечных артерий на этапах подготовки больных к операции, при выполнении ее и в постоперационном периоде [28]. Имеется положительный опыт применения растворимой формы триметазидина в качестве добавки к кардиоплегическому раствору, применяемому при операции реваскуляризации сердца [28]. Эти исследователи пришли к выводу, что триметазидин эффективен в более быстром восстановлении функции сердца после операции АКШ. Оказывается, триметазидин может быть полезным и при стентировании коронарных артерий. Установлено, что при назначении триметазидина за 2 нед до процедуры удается уменьшить реперфузионную ишемию миокарда, улучшить общую и сегментарную сократимость миокарда [29]. Более того, установлено, что разовая доза триметазидина 60 мг, назначенная перед процедурой стентирования венечных артерий, способствует снижению уровня тропонина в последующие 48 ч, т.е. способствует предотвращению гибели кардиомиоцитов [30]. Таким образом, имеются разносторонние и обоснованные доказательства того, что триметазидин, являясь доступным, безопасным, удобным для больного, вполне может быть применен при реабилитации больных ИБС, перенесших серьезные острые инциденты, включая операции по реваскуляризации сердца. При этом триметазидин может применяться и в дополнение к указанной реабилитации, потенцируя ее положительный эффект. Он может выступить и как альтернатива ее при невозможности предоставления больному реабилитационной помощи.

About the authors

D. M Aronov

References

Supplementary files