Opyt primeneniya memantina u patsientov s sosudistoy dementsiey myagkoy i umerennoy stepeni vyrazhennosti

Full Text

Более 100 лет прошло с того момента, как доктор Альцгеймер опубликовал клиническое наблюдение, положившее начало изучению проблемы деменции. Несмотря на вековой период изучения, до настоящего времени эта проблема недостаточно освещена среди неврологов и психиатров клинического звена, в частности, из-за пессимистической оценки перспектив лечения деменции и частично по причине отсутствия достаточных навыков в распознавании деменции на ранних стадиях развития заболевания, наиболее перспективных для специфического лечения. Безусловно, использование действующих диагностических критериев позволило значительно повысить надежность диагностики деменции, оценить ее степень, определить этиологические факторы. Однако на практике клиницист довольно часто сталкивается с нестандартными ситуациями. В первую очередь это связано с тем, что важнейшие симптомы – ухудшение памяти и когнитивные проблемы – могут быть связаны с отличными от деменции состояниями. Состояния, сопровождающиеся жалобой на ухудшение памяти: • голодание, недостаточное питании; • дегидратация; • синдром хронической усталости; • депрессия; • лекарственные побочные реакции; • нарушение функции щитовидной железы; • метаболические нарушения; • черепно-мозговая травма; • болезнь Паркинсона. Кроме того, появлению отчетливого неуклонно прогрессирующего когнитивного дефекта и нарушению повседневной активности больного предшествуют транзиторные изменения настроения, которые могут маскировать начальные проявления деменции и затруднять диагностику на раннем этапе заболевания (рис. 1). В целом дифференциальный диагноз между депрессией и деменцией может быть весьма сложен, особенно на ранних этапах деменции. Васкулярная деменция по частоте распространения занимает второе место после деменции альцгеймеровского типа. Именно пациентов, страдающих васкулярной деменцией, чаще всего наблюдают врачи неврологической службы. К сожалению, большинство пациентов, страдающих васкулярной деменцией, не получают специфической терапии, направленной на мнестический дефект, или начинают получать ее на поздних этапах заболевания в силу разных причин. Традиционно пациентам этой категории назначают медикаменты, улучшающие циркуляцию крови в мозге и снижающие риск повторных ишемических событий. Терапия включает антиагреганты и препараты, контролирующие основные васкулярные факторы риска (гипертензию, гиперлипидемию и сахарный диабет – СД). Однако еще в 2002 г. проведены два масштабных контролируемых исследования МММ-300 и МММ-500, показавших высокую эффективность мемантина (20 мг/сут) в терапии васкулярной деменции мягкой и средней степени выраженности [1, 2]. Пациенты, рандомизированные в группу мемантина, демонстрировали достоверное улучшение когнитивных функций по сравнению с группой плацебо. Оба исследования показали, что через 28 нед лечения пациенты, рандомизированные в группу мемантина, улучшили показатели по оценочной когнитивной шкале для болезни Альцгеймера (ADAS-Cog) на 0,5 пункта, а пациенты, рандомизированные в группу плацебо, ухудшили показатели ADAS-Cog на 2 пункта. В подгруппе пациентов с выраженной деменцией разница между мемантином и плацебо составила более 3 пунктов. В целом долговременный прием мемантина позволял в определенной мере приостановить прогрессирование когнитивного дефекта. Следовательно, наиболее привлекательной мишенью для лечения мемантином является васкулярная деменция мягкой степени выраженности. Несмотря на имеющуюся доказательную базу эффективности мемантина у пациентов с васкулярной деменцией, клинический опыт использования мемантина у этой категории больных незначительный. Авторы статьи обобщили собственный клинический опыт использования мемантина у пациентов, страдающих дисциркуляторной энцефалопатией II и III степени с нарушением когнитивных функций. Большинству пациентов (86 человек), наблюдавшихся в госпитале в течение февраля–июля 2007 г. с диагнозом «дисциркуляторная энцефалопатия», было проведено целенаправленное скрининговое клиническое и нейропсихологическое обследование (тест MMSE). В результате у 23% (20 человек) пациентов были выявлены когнитивные нарушения, соответствующие средней и мягкой степени деменции (критерии деменции МКБ-10). Сочетание деменции с цереброваскулярным заболеванием и предшествование сосудистого анамнеза появлению жалоб на снижение памяти (наличие временной связи между цереброваскулярным заболеванием и деменцией) позволило диагностировать у этой категории больных васкулярную деменцию (критерии NINDS-AIREN). Эти 20 больных составили основную анализируемую группу, они получали мемантин на протяжении 10–12 нед в дозе 15–20 мг/сут. В течение первых 2 нед у всех пациентов препарат титровался по следующей схеме: 5 мг/сут – 1-я неделя, 10 мг/сут – 2-я неделя, затем пациент получал терапевтическую дозу в стационаре и амбулаторных условиях. Помимо мемантина, пациенты получали стандартную терапию, направленную на коррекцию цереброваскулярного заболевания и других соматических расстройств. Согласно медицинской документации и опросу родственников ранее ни у одного пациента когнитивные нарушения не были зарегистрированы; пациенты не получали терапии, направленной на коррекцию мнестических нарушений. В то же время большинство (75%) пациентов регулярно посещали врача поликлиники. Таким образом, имевшиеся у каждого пятого или четвертого пациента с дисциркуляторной энцефалопатией отчетливые мнестические нарушения не рассматривались клиницистами поликлинического звена как показание для проведения скринингового нейропсихологического обследования и мишень для специфической терапии. Полученные нами данные в определенной степени согласуются с эпидемиологическими данными G.Lyketsos и соавт. на модели больницы общего профиля [3]. Авторы показали, что деменция обнаруживается у многих пациентов стационарных отделений общего профиля, чаще всего при основных диагнозах, связанных с васкулярной недостаточностью (ишемическая болезнь сердца – ИБС, сердечная недостаточность, окклюзия сосудов головного мозга и др.). Пациенты с деменцией находятся в стационаре более продолжительное время, что обусловливает более высокие затраты. Основным выводом исследования является то, что выявление деменции на догоспитальном этапе могло бы способствовать улучшению медицинской помощи и сокращению затрат. Среди пациентов основной группы (20 человек; возрастная категория от 58 до 72 лет, средний возраст 68,4±4,4 года) большинство (65%) имели высшее, 35% – среднее специальное образование. Пациенты предъявляли жалобы на снижение памяти (100%), нарушения сна (85%), боли разной локализации (40%), головокружение (65%), нарушение ходьбы (75%). Поводом для госпитализации послужило ухудшение самочувствия пациента, длящееся не менее 1 нед, которое характеризовалось появлением новых неврологических жалоб или усугубление имеющихся в сочетании с нестабильностью показателей системной гемодинамики. Все пациенты основной группы были обследованы с помощью следующих методов: 1) клиническое неврологическое исследование с оценкой сосудистой этиологии деменции по ишемической шкале Хачинского; 2) оценка состояния эмоционально-мотивационной сферы (геронтологическая шкала депрессии); 3) оценка когнитивной сферы (краткое исследование психического состояния – тест MMSE); 4) оценка нарушений сна с помощью анкеты субъективного качества сна; 5) нейровизуализационное обследование (магнитно-резонансная томография – МРТ – головного мозга). Исследование эмоционального и когнитивного статуса проводили динамически: до начала и 3 раза на фоне лечения (2–3, 6–8 и 10–12-я недели лечения). При оценке эффективности лечения учитывалось субъективное мнение пациента о влиянии препарата («отличное», «хорошее», «удовлетворительное», «плохое»). Также эффективность оценивал врач с учетом клинических характеристик заболевания и общего самочувствия. Все пациенты имели сосудистый анамнез: гипертоническую болезнь II степени (85%), ИБС (75%), кардиоритмические нарушения (40%), острое нарушение мозгового кровобращения (15%), признаки системного атеросклероза (40%), СД типа 2 (45%). Оценка по шкале Хачинского в среднем по группе составила 12,73±1,65 балла. Сравнение клинических характеристик наблюдаемых нами пациентов, страдающих цереброваскулярной болезнью с когнитивными нарушениями и без них, позволило выявить некоторые особенности, характерные для васкулярной деменции. Пациенты с васкулярной деменцией оказались более старшего возраста (68,4±4,4 года против 55,1±3,2 года), чаще страдали СД (45% против 24,4%), нарушениями сердечного ритма (40% против 19,8%). Полученные данные согласуются с факторами риска развития васкулярной деменции, причем в настоящее время имеется тенденция рассматривать СД как один из наиболее значимых факторов. Основные факторы риска развития васкулярной деменции: • возраст; • артериальная гипертензия; • артериальная гипотензия; • СД; • нарушение сердечного ритма; • анемия; • дислипидемия. В неврологическом статусе у большинства (75%) пациентов обследуемой группы наблюдалось сочетание когнитивных нарушений с двигательными расстройствами, чаще всего с дисбазией (см. таблицу). Когнитивный дефект был представлен мнестическими расстройствами, нарушением гносиса, праксиса и речевыми затруднениями. Сочетание прогрессирующего когнитивного дефицита и очаговых неврологических знаков является специфичной характеристикой васкулярной деменции [4]. По данным МРТ, у 75% пациентов выявлены сосудистые очаги и диффузное ишемическое поражение белого вещества (лейкоариозис) головного мозга, у 5% пациентов – только сосудистые очаги и у 20% пациентов – только лейкоариозис. Полученные данные свидетельствуют о том, что у подавляющего большинства обследованных одновременно имелись 2 патогенетических типа васкулярной деменции или более, что согласуется с данными литературы об одновременном участии разных сосудистых факторов в формировании деменции [5]. По данным психометрического тестирования (геронтологическая шкала депрессии – ГШД), у большинства пациентов, включенных в исследование, выявлена отчетливая депрессия. Средний по группе балл депрессии по ГШД составил 16,2±1,7, что соответствует депрессии мягкой степени выраженности. Однако индивидуальный анализ данных по ГШД показал, что у 40% пациентов депрессия отсутствовала (балл по ГШД меньше 11), у 15% наблюдалась выраженная депрессия (более 20 баллов по ГШД) и у 45% депрессия соответствовала мягкой степени выраженности (11–20 баллов по ГШД). Прямой корреляции между степенью выраженности депрессии и когнитивными расстройствами не было. Нарушение сна оценивали с помощью анкеты субъективного качества сна: в среднем по группе оно составило 17,1±4,2 балла (более 20 баллов соответствует нормальному качеству сна). Краткое исследование психического состояния (тест MMSE) показало деменцию легкой степени выраженности у 90% пациентов (23–20 баллов по тесту MMSE), и у 10% пациентов (2 человека) деменция соответствовала умеренной степени выраженности (19–11 баллов по MMSE). В среднем по группе балл по тесту MMSE составил 21,9±0,8. Все пациенты, включенные в исследование, полностью завершили исследование. На момент завершения исследования (10–12 нед лечения) положительную субъективную оценку результатам лечения («очень хорошо» или «хорошо») дали 55% пациентов. В 25% случаев эффект лечения пациенты оценили как незначительный, а в 20% отметили отсутствие эффекта. После лечения произошли существенные изменения в психическом статусе пациентов. Уровень депрессии снизился до 11,0±1,3 балла (рис. 2) и достиг пограничного значения между нормой и мягкой депрессией. Увеличилась доля пациентов с нормальными показателями по ГШД: депрессия отсутствовала у 65% пациентов, выраженная депрессия сохранялась только у 1 пациента и мягкая депрессия – у 30% пациентов. На момент завершения исследования пациенты продолжали субъективно отмечать нарушение памяти, однако 1/3 пациентов (30%) сообщили об определенном улучшении мнестических возможностей. Мы наблюдали несоответствие между субъективной оценкой памяти и объективными показателями когнитивного статуса по тесту MMSE, которые значительно улучшились в среднем на 3,2 балла (25,1±1,2). У 3 (15%) пациентов показатель по тесту MMSE стал соответствовать нормативному, у 5 (25%) когнитивный статус – умеренному (преддементному) снижению когнитивных функций, мягкая деменция сохранялась у 55% пациентов, 1 (5%) пациент с умеренной степенью деменции перешел в градацию деменции мягкой степени. Таким образом, у 45% пациентов улучшились показатели когнитивного статуса (рис. 3). Динамики симптомов органического поражения мозга не наблюдалось. Некоторые пациенты отмечали увеличение общей двигательной активности, хотя объективно степень неврологического дефицита не изменялась. Значимое улучшение психического статуса наблюдалось через 1,5–2,0 мес лечения, но уже на 2–3-й неделе наметилась тенденция к снижению уровня депрессии (см. рис. 2). Регресс депрессии на фоне приема мемантина, возможно, носит опосредованный характер и связан с улучшением когнитивного статуса. Кроме того, симптомы депрессии и начальные проявления деменции могут частично совпадать, и снижение уровня депрессии по самооценочной шкале может быть связано с регрессом этих симптомов. Однако нельзя исключить и непосредственное влияние мемантина на депрессию. В настоящее время в литературе широко обсуждается роль глутаматергической трансмиссии в развитии депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, хронической боли и других психопатологических синдромов. Однако помимо основного механизма действия (влияние на глутаматергическую трансмиссию), мемантин обладает дополнительным серотонинергическим эффектом (неконкурентный антагонист 5НТ3-рецепторов) и, возможно, его антидепрессивный эффект обусловлен именно этим механизмом. Клинически антидепрессивное действие мемантина показано в ряде работ на модели большой депрессии [6]. Большинство пациентов, получавших мемантин, не отметили в ходе лечения побочных эффектов, 15% жаловались на головокружение, сонливость, усиление заторможенности в течение первых 2 нед терапии, в дальнейшем эти симптомы регрессировали. Пациенты, испытывающие побочные эффекты во время титрования, в дальнейшем получали 15 мг/сут мемантина. За время наблюдения ни одному из пациентов не потребовалось коррекции базисной терапии цереброваскулярного заболевания. Представленный материал убедительно демонстрирует доступность для врача-невролога диагностики сосудистой деменции на ранних стадиях развития при использовании скрининговых шкал для оценки когнитивного статуса. Оценка когнитивного статуса должна стать рутинной частью неврологического обследования у лиц старших возрастных групп, имеющих несколько факторов риска развития васкулярной деменции и/или СД. Данные нашего исследования опровергают устоявшееся мнение о незначительной перспективности терапевтических влияний на когнитивные расстройства у пациентов с цереброваскулярным заболеванием. Стабилизирующий эффект терапии мемантином, показанный в отдельных работах по лечению васкулярной депрессии, позволяет обсуждать преимущества его назначения на ранних этапах заболевания. Проведенное исследование свидетельствует о том, что на фоне мемантина у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью улучшаются когнитивные функции и даже симптомы депрессии, благодаря чему улучшается качество жизни пациента. Таким образом, мемантин, обладающий хорошей переносимостью и влияющий на обширный спектр психопатологических синдромов, позволяет проводить более адекватное лечение больных дисциркуляторной энцефалопатией с когнитивными нарушениями и существенно улучшает прогноз заболевания в целом.

About the authors

N. A Surkova

O. V Vorob'eva

References

Supplementary files