Effektivnost' agonista opiatnykh retseptorov trimebutina v terapii narusheniy motornoy funktsii zhelchevyvodyashchikh putey

Full Text

Заболевания билиарного тракта относятся к наиболее распространенным заболеваниям внутренних органов. В настоящее время различают первичные дисфункции билиарного тракта, при которых отсутствует органическая патология, и вторичные, сочетающиеся с его структурными изменениями [1, 2]. В соответствии с Римским консенсусом III в рубрику Е "Функциональные расстройства желчного пузыря (ЖП) и сфинктера Одди (СО)" включены: EI "Функциональное расстройство желчного пузыря (ФРЖП)"; Е2 "Функциональное билиарное расстройство СО" и ЕЗ "Функциональное панкреатическое расстройство СО" [3]. Типы Е2 и Е3 с учетом особенностей перевода на русский язык целесообразно обозначать, соответственно, как функциональное расстройство СО билиарного типа (ФРСО билиарного типа) и панкреатического типа (ФРСО панкреатического типа). Общим признаком, присущим функциональным расстройствам ЖП и СО, является наличие болей в эпигастрии и/или в правом верхнем квадранте живота длительностью 30 мин и более, с сохраняющейся на постоянном уровне умеренной или достаточно выраженной интенсивностью, рецидивирующих с разной частотой (не обязательно ежедневно) и приводящих к нарушению повседневной активности или поступлению пациента в отделение неотложной помощи. Боли не купируются приемом антацидов, не исчезают при перемене положения тела и после акта дефекации. Боли могут сочетаться с одним или несколькими симптомами (подтверждающие критерии): тошнота и/или рвота, иррадиация в спину и/или правую подлопаточную область. Симптомы возникают преимущественно в ночные часы. Диагностическими критериями ФРЖП являются: 1) болевой синдром, свойственный функциональным расстройствам ЖП и СО; 2) наличие ЖП; 3) нормальные уровни печеночных ферментов, конъюгированного билирубина и амилазы/липазы. Диагностические критерии ФРСО билиарного типа включают два следующих признака: 1) болевой синдром, свойственный функциональным расстройствам ЖП и СО; 2) нормальный уровень амилазы/липазы. Подтверждающими критериями считаются подъем уровня сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или конъюгированного билирубина, по времени связанный не менее чем с двумя эпизодами болей. Диагностические критерии ФРСО панкреатического типа: 1) болевой синдром, свойственный функциональным расстройствам ЖП и СО; 2) повышенный уровень амилазы и/или липазы. Ведущим патогенетическим механизмом развития болевого синдрома билиарного типа при функциональных расстройствах ЖП и СО является повышение давления в билиарной системе в результате нарушения оттока желчи в двенадцатиперстную кишку, обусловленное дискоординацией между сокращениями ЖП и тонусом сфинктеров билиарной системы [4, 5]. Основная цель лечения больных с первичными и вторичными дисфункциональными расстройствами билиарного тракта – нормализация тонуса сфинктеров и двигательной активности ЖП, восстановление нормального тока желчи и секрета поджелудочной железы по билиарным и панкреатическим протокам [6–8]. Для купирования болевого синдрома и диспепсических расстройств традиционно используют лекарственные препараты, нормализующие моторную функцию билиарной системы, – спазмолитики или холекинетики [9]. Однако у значительной части пациентов наблюдаются сочетанные и разноплановые нарушения моторики ЖП и СО. Следовательно, в арсенале врача должны присутствовать лекарственные средства, способные восстановить моторику билиарного тракта независимо от типа ее нарушения. Таким препаратом является агонист опиатных рецепторов тримебутин, нормализующий как спастическую, так и гипомоторную дискинезию кишечника [10–12]. Однако данных об использовании тримебутина при моторных нарушениях билиарного тракта в литературе практически нет. Цель исследования – изучить эффективность, безопасность и переносимость тримебутина (препарат Тримедат) у больных с первичными и вторичными дисфункциональными расстройствами ЖП и СО билиарного типа. В ходе исследования оценивали динамику болевого синдрома и диспепсических расстройств, обусловленных нарушениями моторики билиарного тракта; устойчивость клинической ремиссии, достигнутой после курсового лечения тримебутином; влияние препарата на моторно-эвакуаторную функцию ЖП и состояние холедоха; наличие побочных эффектов. Материал и методы исследования В открытое проспективное исследование тримебутина были включены 50 пациентов с патологией билиарного тракта. Первую группу составили 30 больных с ФРЖП (у 18 – гипомоторного и у 12 – гипермоторного типа), из них 14 – с отсутствием структурных изменений ЖП и 16 – с наличием хронического бескаменного холецистита в фазе обострения. Во 2-ю группу вошли 20 пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ), перенесших холецистэктомию, с наличием ФРСО билиарного типа. Критерием включения больных в исследование явилось наличие болевого абдоминального синдрома билиарного типа, обусловленного нарушением функции ЖП и/или СО (с учетом критериев Римского консенсуса III). Критериями исключения больных из исследования являлись наличие воспалительных процессов билиарной системы и/или признаков билиарной гипертензии, требующих хирургического лечения; прием препаратов, влияющих на моторную функцию ЖКТ, менее чем за 28 дней до включения в исследование; онкологические заболевания; установленный диагноз алкоголизма II–III стадии; декомпенсированные или нестабильные заболевания, требующие дополнительной терапии и/или затрудняющие оценку эффективности лечения; беременность и лактация; непереносимость исследуемого препарата; одновременное участие в другом клиническом исследовании. Каждым больным было подписано информированное согласие на участие в исследовании, проведение которого было одобрено локальным этическим комитетом Российского государственного медицинского университета. Всем больным было проведено всестороннее обследование: эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки с детальным изучением состояния большого дуоденального сосочка; ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, ЖП и билиарных протоков; клинический анализ крови, мочи; биохимический анализ крови с определением активности аминотрансфераз (АсАТ, АлАТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), общего билирубина, креатинина. При подозрении на заболевание толстой кишки пациентам проводилась ректороманоскопия с ирригоскопией или колоноскопией, в ряде случаев – компъютерная томография органов брюшной полости. Для изучения функционального состояния ЖП и СО использовали стандартизированную методику динамической ультразвуковой холецистографии с проведением пробы с пищевым раздражителем (100 г 30% сметаны, содержащей 30 г жира) и измерением объема желчного пузыря и диаметра холедоха до пробного завтрака и каждые 15 мин в течение 90 мин после приема пробного завтрака. Оценивали следующие параметры: 1) объем ЖП (мл) – вычисляли по длине его окружности с использованием стандартной формулы; 2) степень максимального сокращения ЖП (процент от исходного объема); 3) относительную скорость желчевыведения – отношение максимального сокращения ЖП к длительности фазы сокращения (%/мин); 4) диаметр общего желчного протока (в анализ включали его максимальный размер, определяемый в период динамического исследования). Для уточнения нормальных значений указанных показателей динамическую ультразвуковую холецистографию провели 10 здоровым лицам без патологии билиарной системы. При анализе эффективности терапии тримебутином нами учитывалась динамика следующих клинических синдромов и симптомов: болевой абдоминальный синдром билиарного типа; болевой абдоминальный синдром небилиарного типа; диспепсические расстройства, включая отрыжку, срыгивание, горечь во рту, тошноту, метеоризм, запоры, поносы. Выраженность болевого синдрома оценивали в баллах (1 балл – симптом слабовыраженный с редкими эпизодами клинических проявлений, не нарушающих физической и умственной активности больного и не требующих приема лекарственных средств – ЛС; 2 балла – симптом умеренно выраженный, существенно не нарушающий дневную активность больного, но заставляющий принимать лекарства в порядке самопомощи; 3 балла – симптом выраженный, делающий невозможным выполнение обычной деятельности и требующий обращения к врачу). Тримебутин назначали в дозе 200 мг 3 раза в день за 30 мин до еды в течение 28 дней. При наличии хронического бескаменного холецистита пациентам дополнительно на 5–7 дней назначали антибиотики, не влияющие на моторную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (ципрофлоксацин 1000 мг/сут или доксициклин 100 мг/сут). Эффективность лечения оценивали через 4 нед от начала приема препарата и через 4 нед после завершения терапии по следующим критериям: ремиссия (полное исчезновение симптомов и признаков заболевания); улучшение (купирование 50% и более симптомов и уменьшение выраженности болевого синдрома на 2 балла и более); отсутствие эффекта (отсутствие положительной динамики симптомов заболевания, включая случаи изменения терапии при отсутствии существенной положительной динамики после 7–10 дней лечения); рецидив (нарастание выраженности или повторное возникновение симптома в течение 28 дней по окончании лечения у больного с наличием ремиссии или улучшения, достигнутых в процессе курсового лечения тримебутином). При статистической обработке полученных результатов для анализа количественных признаков использовался критерий Стьюдента, качественных – критерий c2. Результаты исследования При первичном исследовании у всех пациентов был выявлен абдоминальный синдром билиарного типа. У 19 (38%) человек – небилиарного типа, у 29 (58%) – сочетанные диспепсические нарушения, характеризующиеся преимущественно горечью во рту, метеоризмом, запорами. Следует отметить, что частота выявления болей небилиарного типа и ряда диспепсических нарушений была существенно выше у больных ЖКБ, перенесших холецистэктомию. К завершению периода наблюдения у больных 1-й и 2-й групп отмечено существенное снижение частоты болевого абдоминального синдрома, пальпаторной болезненности в правом подреберье и по ходу кишечника, а также диспепсических нарушений. Купирование болей билиарного типа и исчезновение болезненности при пальпации в правом подреберье наблюдалось у 80 и 76,7% больных с ФРЖП и у 80 и 80% – с ФРСО соответственно. В обеих группах существенно уменьшилась частота диспепсических нарушений (включая горечь во рту и метеоризм, у большинства пациентов нормализовался стул (см. табл. 1). Анализ динамики клинических симптомов у больных с ФРЖП в зависимости от исходного состояния моторной функции ЖП показал, что тримебутин оказывает положительный эффект как при гипомоторном, так и при гипермоторном дисфункциональном расстройстве ЖП (табл. 2). Положительный эффект, достигнутый к окончанию курсового лечения тримебутином, сохранялся у большинства больных в течение 1 мес. Абдоминальные боли билиарного типа отсутствовали у 40 (80%) и 39 (78%) пациентов, небилиарного типа – у 41 (82%) и 35 (70%), диспепсические расстройства – у 39 (78%) и 40 (80%) больных после окончания лечения и через 1 мес наблюдения соответственно (табл. 3). При УЗИ билиарной системы выявлено, что ЖП у всех пациентов располагался в обычном месте, у 70% больных имел грушевидную форму и у 30% – овальную. В 30% случаев выявлялись перегибы и в 10% – внутрипузырные перетяжки в области шейки ЖП. До лечения у 53,3% больных стенка ЖП визуализировалась в виде тонкой эхогенной полоски толщиной до 3 мм, у 46,7% – была утолщена до 4–6 мм и/или уплотнена. У 40% пациентов содержимое ЖП было анэхогенным, у 60% отмечалось наличие негомогенной желчи или сладжа. У 30% пациентов ЖП не имел ни одного патологического признака. После завершения периода наблюдения существенной динамики структурных изменений ЖП не обнаружено независимо от исходного состояния его моторной функции. Наличие негомогенной желчи или сладжа после завершения терапии отмечено лишь у 22% больных (р<0,01). Моторно-эвакуаторная функция ЖП была изучена до начала терапии и через 4 нед после завершения курса лечения тримебутином. Полученные результаты, представлены в табл. 4. После завершения терапии у больных с ФРЖП гипомоторного типа отмечено существенное уменьшение исходного объема ЖП, увеличение степени максимального сокращения ЖП, а также скорости его опорожнения (см. табл. 4). У больных ФРЖП гипермоторного типа отмечено достоверное увеличение исходного объема ЖП и снижение относительной скорости желчевыделения. К окончанию наблюдения параметры, определенные при УЗИ и отражающие моторно-эвакуаторную функцию ЖП, у 25 (83,3%) больных не имели существенных различий с таковыми у здоровых лиц, у 16,7% пациентов (у 4 пациентов с ФРЖП гипомоторного и 1 – гипермоторного типа) существенной динамики не выявлено. Для оценки влияния тримебутина на тонус СО определяли диаметр холедоха до начала лечения и через 4 нед после его завершения. У больных с ФРЖП в процессе лечения диаметр холедоха существенно не изменялся и составил 5,3±0,3 мм и 5,1±0,5 мм до и после лечения соответственно. У больных с ФРСО исходный диаметр холедоха был значительно шире, чем у здоровых лиц (8,1±0,5 и 5,6±0,1 мм соответственно; p<0,05), и к окончанию лечения существенно уменьшился – до 5,8±0,3 мм. Для оценки безопасности и переносимости проводившейся терапии тримебутином изучили результаты биохимического анализа крови до начала лечения и после его завершения (табл. 5). После завершения курсовой терапии тримебутином патологических изменений в клинических анализах крови и мочи, а также существенной динамики биохимических показателей не отмечено. Полученные данные свидетельствуют о том, что изучаемый препарат не оказывает существенного влияния на функциональное состояние печени и почек. Тримебутин хорошо переносился пациентами, нежелательных явлений и побочных эффектов в ходе исследования не отмечалось. Оценка эффективности при монотерапии тримебутином больных с нарушением моторной функции ЖП и СО показала, что ремиссия заболевания наблюдалась у 48 и 44% пациентов, улучшение – у 40 и 38%, отсутствие эффекта – у 12 и 12% больных сразу и через 4 нед после завершения лечения соответственно (табл. 6). Таким образом, у 44 (88%) пациентов к окончанию 4-недельного курса монотерапии тримебутином достигнута ремиссия или улучшение, которые сохранялись у 41 (82%) пациента через 1 мес после завершения терапии. Рецидив заболевания, характеризующийся возобновлением абдоминальных болей небилиарного типа (6%), а также отсутствие эффекта (12%) зарегистрированы у больных, перенесших холецистэктомию. Обсуждение Основной целью данного исследования являлось изучение эффективности 4-недельного курса лечения тримебутином пациентов с ФРЖП и ФРСО билиарного типа и его способности восстанавливать моторную функцию билиарной системы. Тримебутин, являясь агонистом периферических m, k и d-опиатных рецепторов, модулирует высвобождение желудочно-кишечных пептидов, таких как мотилин, вазоактивный кишечный пептид, гастрин и глюкагон. В связи с тем что опиатные рецепторы обнаруживаются в центральной нервной системе, в периферических нервных окончаниях, межмышечном нервном сплетении, а также в клетках гладких мышц, можно предположить, что они участвуют в регуляции моторики всех отделов пищеварительного тракта [12]. Результаты проведенных в конце 1970-х – начале 1980-х годов многочисленных исследований показали, что тримебутин ускоряет эвакуацию содержимого желудка, индуцирует преждевременную фазу III мигрирующего моторного комплекса в кишечнике и модулирует сократительную способность толстой кишки, а также снижает висцеральную чувствительность, обусловленную повышением внутрипросветного давления в толстой и прямой кишке, и обладает местным обезболивающим эффектом [12]. В клинической практике тримебутин оказался эффективным как для купирования болевого синдрома у больных с синдромом раздраженного кишечника, что свидетельствует о его спазмолитическом эффекте, так и для разрешения кишечной непроходимости после оперативных вмешательств и идиопатической псевдообструкции, в том числе у детей, что связано с прокинетическим действием препарата [14 17]. Полученные данные свидетельствуют о том, что тримебутин оказывает модулирующее действие на моторику ЖКТ. В течение многих лет тримебутин использовался для лечения функциональных расстройств ЖКТ, главным образом синдрома раздраженного кишечника. Накопленный клинический опыт свидетельствует о его высокой эффективности при данной патологии [18, 19]. В то же время данных литературы об использовании тримебутина в терапии функциональных расстройств билиарного тракта практически нет. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что 4-недельный курс терапии тримебутином приводит к купированию абдоминальных болей билиарного типа у 80% больных как с ФРЖП, так и с ФРСО. При этом эффективность терапии существенно не различалась у пациентов с гипои гипермоторной дискинезией ЖП. Известно, что в механизме развития абдоминального болевого синдрома билиарного типа ведущее значение принадлежит моторным нарушениям, приводящим к повышению давления в полых органах, в том числе и в желчевыводящих путях [8]. Высокое внутриполостное давление может быть обусловлено как спастической, так и гипомоторной, а нередко и сочетанной дискинезией билиарного тракта. В проведенном исследовании показано, что курсовое лечение тримебутином приводит к купированию болевого синдрома как при ФРСО, обусловленном гипертонусом СО, так и при гипои гипермоторной дискинезии ЖП, что свидетельствуют о модулирующем воздействии препарата на моторную функцию билиарного тракта. В проведенном исследовании способность тримебутина нормализовать моторно-эвакуаторную функцию ЖП независимо от ее исходного состояния была подтверждена данными, полученными при динамической ультразвуковой холецистографии с проведением пробы с пищевым раздражителем. У 83% пациентов под воздействием тримебутина наблюдалось восстановление сократительной функции ЖП как с гипо-, так и с гипермоторной дискинезией. Традиционно подбор лекарственных средств при заболеваниях билиарной системы проводится с учетом вида дискинетических нарушений. Для определения типа нарушения моторики желчевыводящих путей нередко требуются сложные, инвазивные, дорогостоящие и не всегда доступные в рутинной работе методы: УЗИ с манометрией СО, эндоскопическая ультрасонография, магнитно-резонансная холангиопанкреатография и др. [4, 5]. Появление тримебутина, нормализующего моторику органов пищеварения независимо от ее исходного состояния, позволяет рано начать лечение больных с функциональными расстройствами билиарного тракта и существенно сократить количество и стоимость диагностических процедур по уточнению характера моторных расстройств. Как показали результаты проведенного исследования, курсовая терапия тримебутином высокоэффективна при нарушениях моторики билиарной системы: к окончанию терапии ремиссия и улучшение состояния были достигнуты у 88% пациентов и сохранялись в течение 4 нед после отмены препарата у 82% пациентов. Таким образом, терапевтический эффект тримебутина сохраняется у большинства пациентов в течение 1 мес, что является важным преимуществом данного препарата. Выводы Курсовая терапия тримебутином эффективна в купировании абдоминального болевого синдрома и диспепсических нарушений у больных с первичными и вторичными дисфункциональными расстройствами ЖП и СО. Четырехнедельный курс терапии тримебутином приводит к нормализации сократительной функции ЖП у больных с функциональными расстройствами как гипо-, так и гипермоторного типа. Тримебутин оказывает спазмолитическое действие на СО у больных ЖКБ, перенесших холецистэктомию, что подтверждается существенным уменьшением диаметра холедоха к завершению курсовой терапии у большинства пациентов. Курсовая терапия тримебутином приводит к ремиссии и улучшению клинических параметров у 88% больных с функциональными расстройствами билиарной системы, которые сохраняются у 82% пациентов в течение 1 мес после прекращения приема препарата. Тримебутин хорошо переносится больными, не оказывает побочных эффектов и не влияет на показатели клинического и биохимического анализа крови, что свидетельствует о его безопасности и позволяет рекомендовать тримебутин для широкого использования в клинической практике. Индекс лекарственных препаратов Тримебутин: ТРИМЕДАТ (ОАО Валента Фармацевтика)

About the authors

E. P Yakovenko

N. A Agafonova

A. V Yakovenko

A. S Pryanishnikova

A. N Ivanov

E. Yu Lopatina

L. I Gubaydulina

N. I Ovchinnikova

Yu. V Grigor'eva

A. V Kagramanova

I. V Davletshina

References

Supplementary files