Izuchenie vliyaniya izolirovannogo snizheniya chastoty serdechnykh sokrashcheniy na prognoz budet pokazano v issledovanii BEAUTIFUL: obzor literatury

Abstract

Частота сердечных сокращений – независимый сердечно-сосудистый фактор риска В исследованиях было показано, что частота сердечных сокращений покоя (ЧССпокоя) – прогностический фактор исходов при ишемической болезни сердца [1, 2]. Данные CASS (Coronary Artery Surgery Study) подчеркивают прогностическую важность ЧССпокоя для заболеваемости (по критерию времени до следующей госпитализации) и сердечно-сосудистой смертности. При застойной сердечной недостаточности, сахарном диабете и артериальной гипертензии (АГ) ЧССпокоя – второй по значимости (после инфаркта миокарда – ИМ – в анамнезе) прогностический фактор неблагоприятного исхода

Full Text

Частота сердечных сокращений – независимый сердечно-сосудистый фактор риска В исследованиях было показано, что частота сердечных сокращений покоя (ЧССпокоя) – прогностический фактор исходов при ишемической болезни сердца [1, 2]. Данные CASS (Coronary Artery Surgery Study) подчеркивают прогностическую важность ЧССпокоя для заболеваемости (по критерию времени до следующей госпитализации) и сердечно-сосудистой смертности. При застойной сердечной недостаточности, сахарном диабете и артериальной гипертензии (АГ) ЧССпокоя – второй по значимости (после инфаркта миокарда – ИМ – в анамнезе) прогностический фактор неблагоприятного исхода [3]. У пациентов с ИБС и у здоровых лиц средняя ЧССпокоя прямо коррелирует с общей и сердечно-сосудистой смертностью [4]. Рост риска осложнений появляется при ЧСС>60 уд/мин и тем рельефнее, чем ЧСС выше [5]. Так, смертность среди лиц, переживших острый ИМ, на фоне ЧСС>90 уд/мин в 2 раза выше, чем на фоне ЧСС<70 уд/мин [6]. В общей популяции повышение ЧССпокоя тесно связано со смертностью. Так, за 36 лет наблюдения в когорте из 5070 лиц (на момент включения в Фрамингемское исследование никто не страдал сердечно-сосудистым заболеванием) сердечно-сосудистая смертность увеличивалась параллельно с ЧСС [7]. Учитывая такие факторы риска, как АГ и возраст [8], ЧССпокоя связана с прогнозом не как индикатор фонового заболевания, а как независимый фактор риска (по данным Фрамингемского исследования [9], израильского исследования CORDIS [10], французского PPS [11], итальянского MATISS), а анализ данных National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) подтвердил справедливость этого положения не только для представителей европеоидной, но и негроидной расы (мужчин и женщин) [12]. Чем ниже ЧССпокоя у лиц, перенесших ИМ, тем лучше прогноз: со снижением ЧСС на каждые 10 уд/мин риск сердечной смерти снижается на ≈30% [13]. Из средств, применяемых для лечения ИБС, снижающими ЧСС препаратами являются недигидропиридиновые блокаторы Ca2+-каналов (дилтиазем, верапамил) и блокаторы b-адренорецепторов. Оба класса препаратов снижают ЧСС, уменьшают скорость проведения и сократимость миокарда [14, 15], артериальное давление (АД) и риск развития повторного ИМ, уменьшают сердечно-сосудистую смертность, в том числе и внезапную [16]. Однако польза b-адреноблокаторов (БАБ) при лечении ИБС и хронической сердечной недостаточности (ХСН) во многом связана именно с урежением ЧСС. Так, среди пациентов, перенесших ИМ, снижение смертности на фоне БАБ сочетается с урежением ЧСС [17], а при ХСН величина снижения ЧСС оказалась независимым предиктором выживаемости [18]. Устранение брадикардического эффекта карведилола электрокардиостимуляцией ухудшает функцию левого желудочка (ЛЖ) и фракция выброса ЛЖ уменьшается [19]. Благоприятное действие БАБ при ИБС и/или ХСН убедительно доказано, но их назначают не во всех случаях (после ИМ не более 60%), а соблюдают долговременную терапию еще меньшее число пациентов [20]. Показатель приверженности лечению для b-блокаторов низкий: менее 1/2 пациентов принимают назначенный препарат через 1 год после выписки из стационара [21]. Согласно исследованию Euro Heart Survey [22] при ХСН БАБ назначали всего в 36,9% случаев, а средние дозы препаратов намного ниже полных. Среди пациентов, которые могли бы подойти для исследования MERIT-HF [23], т.е. не имевших противопоказаний к назначению БАБ, эти препараты получали 54% пациентов, из них лишь 6% в полной дозе, 20% в менее чем половине целевой [24]. Частота назначения БАБ через 90 дней после выписки из стационара составила в группах пациентов с низким, средним и высоким риском осложнений 43, 36 и 28% соответственно [25]. Объяснение заключается, по-видимому, в том, что назначение b-адреноблокаторов в целевых дозах имеет ограничения, особенно у лиц пожилого возраста и пациентов с сопутствующими заболеваниями, что, вероятно, связано с наличием противопоказаний, отрицательным инотропным действием, проявляющимся одышкой на фоне ХСН [26], усугублением синдрома Рейно, а также с побочными эффектами, такими как увеличение массы тела, утомляемость, головокружение, нарушение сексуальной функции у мужчин, уменьшение слезоотделения, развитие депрессии, галлюцинаций, ортостатической гипотензии, парестезий, диспепсических явлений, артропатий, зуда, покраснения кожи, сыпи, клиники чешуйчатого лишая, подъема уровней АлАТ и АсАТ и т.п. Для лечения на фоне противопоказаний к назначению БАБ или их непереносимости в полной дозе были бы полезны средства, изолированно снижающие ЧСС без побочных влияний на внутрисердечную проводимость, сократительную функцию сердца и дыхательную систему. Ивабрадин – первый и пока единственный препарат, селективно снижающий ЧСС. Он избирательно подавляет ток If в синусовом узле, не влияя при этом на сократительную функцию миокарда, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, реполяризацию желудочков и АД. Оптимизируя соотношение между поступлением O2 к миокарду и потребностью в нем, ивабрадин препятствует развитию ишемии миокарда. Высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина по сравнению с плацебо и b-блокаторами, хорошая переносимость пациентами со стабильной стенокардией продемонстрированы в обширной программе клинических исследований, включая исследования INITIATIVE [27]. В исследовании Ruzyllo показана высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина в сравнении с антагонистом Ca2+ [28, 29] Результаты 12-месячного исследования подтвердили, что эффективность, переносимость и клинические преимущества ивабрадина при стабильной стенокардии сохраняются при долговременной терапии, без признаков развития привыкания или синдрома рикошета [30]. За 2 года с момента появления в клинической практике в январе 2006 г. ивабрадин получил регистрацию в 45 странах. В настоящее время основным показанием для назначения ивабрадина является стабильная стенокардия у больных с сохранным синусовым ритмом при наличии противопоказаний или непереносимости b-блокаторов (рис. 1). Физиологические и патофизиологические последствия снижения ЧСС Среди клинически значимых последствий селективного снижения ЧСС выделяют: • увеличение доставки O2 за счет удлинения диастолы и пролонгирования коронарного кровотока по всей толщине стенки ЛЖ, особенно в субэндокардиальном слое [31, 32]. Отсутствие коронарной вазоконстрикции при нагрузке на фоне терапии ивабрадином также способствует повышению коронарного кровотока; • прямое снижение потребности миокарда в O2 за счет уменьшения числа систол в единицу времени; • снижение риска разрыва бляшки [33], т.е. риска внезапной сердечной смерти, особенно у пациентов с ИМ в анамнезе. Очевидно, что чем меньше кардиоциклов совершается в единицу времени, тем меньшие энергозатраты требует работа сердца. Более сложная ситуация складывается с доставкой. Коронарный кровоток имеет фазовый характер: в диастолу он идет беспрепятственно, определяясь разностью давлений в луковице аорты и в коронарном синусе правого предсердия. В систолу кровотоку препятствует итог работы сердца – интрамуральное давление, изгоняющее кровь в аорту. К счастью, это давление не одинаково по всей толще стенки ЛЖ. Согласно уравнению для толстостенной сферы оно максимально под эндокардом, превышая в фазу изгнания давление в полости желудочка. Конечно, в подобных условиях ток крови в этих зонах невозможен, она даже выдавливается в обратном направлении, создавая феномен обратного коронарного кровотока. В более поверхностных слоях миокарда интрамуральное давление меньше, соответственно, условия систолического кровотока лучше. В условиях частичной коронарной обструкции граница полной систолической неперфузируемости смещается кнаружи. С урежением ЧСС диастола увеличивается в большей мере, чем систола, что значительно улучшает условия коронарного кровотока (рис. 2). ЧСС – ключевая детерминанта развития ишемии миокарда. Высокая ЧССпокоя и рост ЧСС в ответ на любой стрессовый сигнал на фоне исходно сниженного коронарного кровотока приводит к дефициту O2 в миокарде. В зависимости от степени атеросклеротического поражения этот дефицит клинически манифестирует в диапазоне от привычного приступа стабильной стенокардии до острого коронарного синдрома, которые могут привести к недостаточности функции или гибели сердечной мышцы с исходом в сердечную недостаточность. Американская коллегия кардиологов и Американская кардиологическая ассоциация (ACC/AHA) рекомендуют при стабильной стенокардии поддерживать ЧСС на уровне 55–60 уд/мин [34]. В эксперименте и клинической практике электрокардиостимуляция предсердий устраняла антиишемические эффекты блокады b-адренорецепторов [35], так что эффект снижения b-блокаторами смертности при ИБС во многом обусловлен именно уменьшением ЧСС [36]. Мультивариантный анализ CIBIS II показал, что при b-блокаде минимальной ЧССпокоя соответствуют бЧльшая выживаемость и меньшее количество госпитализаций [37]. Итак, накоплено достаточно данных, обосновывающих применение препаратов, снижающих ЧСС при ИМ, сахарном диабете и/или сердечной недостаточности. Пейсмекерный механизм синоатриального узла ЧСС определяет ток одновалентных катионов If (f – от англ. funny – забавный – из-за необычной активации гиперполяризацией при потенциале в диастолическом диапазоне). Этот пейсмекерный ток идет в p-клетках* синусового узла по активируемым гиперполяризацией цАМФ-чувствительным каналам катионов (HCN1–HCN4, клонированы в конце 1990-х) [38]. В сердце человека доминирующей изоформой является HCN4, а HCN1 и HCN2 представлены слабо. При отрицательном мембранном потенциале (–60 мВ) движение ионов, главным образом Na+, создает входящий ток. Когда мембранный потенциал существенно позитивизируется и становится близким к 0 мВ, начинает преобладать выходящий поляризующий ток ионов K+. При посредничестве цАМФ работу канала HCN4 контролирует b-адренорецептор, а через цГМФ – M-холинорецептор. Мутации в субъединицах HCN4 канала тока If клинически проявляются идиопатической формой дисфункции SA-узла [39]. Ивабрадин селективно связывается с каналом HCN4, находящимся в открытом состоянии, и дозозависимо ингибирует входящий ток If. Поскольку при большей ЧСС в единицу времени f-каналы дольше находятся в открытом состоянии, эта особенность действия ивабрадина позволяет ему ингибировать больше каналов, что способствует реализации терапевтического эффекта и усиливает его (рис. 3). Исследование BEAUTIFUL – шаг вперед на пути снижения частоты сердечно-сосудистых событий у больных ИБС ВEAUTIFUL – это международное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование в параллельных группах, призванное определить, обеспечивает ли добавление ивабрадина к текущей оптимальной терапии дополнительное снижение заболеваемости и смертности, в том числе от сердечно-сосудистых причин, по сравнению с плацебо. В исследование BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUation of The If inhibitor ivabradine in patients with CAD and left ventricULar dysfunction) [40] на базе 781 клинического центра включены почти 11 000 пациентов из 33 стран мира с документированной стабильной стенокардией и левожелудочковой недостаточностью с ЧСС ≥ 60 уд/мин. Среднее значение ЧСС включенных в исследование пациентов составляло 71,6 уд/мин, несмотря на то что 87% из них принимали блокаторы b-адренорецепторов. Полная характеристика включенных в исследование пациентов представлена в журнале ”Cardiology” [41] и частично – в табл. 1, 2. После 2-недельного периода включения пациентов рандомизировали в группы лечения ивабрадином в дозе 5 мг 2 раза в сутки или плацебо. Если после 2 нед лечения ЧССпокоя сохранялась на уровне ≥60 уд/мин, дозу ивабрадина увеличивали до 7,5 мг 2 раза в сутки. При снижении ЧСС до <50 уд/мин или развитии симптомов, связанных с брадикардией, дальнейшее лечение прекращали. Ивабрадин или плацебо добавляли к оптимальной исходной терапии. На момент включения в исследование 87% пациентов принимали БАБ, 98% – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), 89% – блокаторы ангиотензинового рецептора, 94% – антиагреганты, 76% – гиполипидемические препараты (табл. 3). Первичная конечная точка – комбинированная, включает сердечно-сосудистую смерть, госпитализацию по поводу острого ИМ, а также впервые возникшую или прогрессирующую сердечную недостаточность. Вторичными конечными точками являются: 1) госпитализация по поводу острого коронарного синдрома, впервые возникшая или прогрессирующая сердечная недостаточность; 2) смерть от ИБС; 3) смерть от иных причин, 4) отдельные компоненты составных показателей. Третичные конечные точки включают клиническую манифестацию сахарного диабета, клиническую манифестацию метаболического синдрома и изменения ФВЛЖ, процент укорочения ЛЖ, конечно-диастолического размера ЛЖ и функционального класса сердечной недостаточности по NYHA. Поставленные цели предусматривали достижение и поддержание ЧСС в диапазоне 50–60 уд/мин на протяжении 18–36 нед у пациентов, отягощенных в 88% случаев ИМ в анамнезе, в 37% – сахарным диабетом и в 40% – метаболическим синдромом. Исследование BEAUTIFUL, начатое в 2005 г., к настоящему времени завершается. Его результаты будут впервые представлены на Европейском конгрессе кардиологов в сентябре 2008 г. Предполагается, что вызванное ивабрадином снижение ЧССпокоя уменьшит риск сердечно-сосудистых событий на фоне современной оптимальной медикаментозной терапии ИБС с левожелудочковой дисфункцией.