Narushenie balansa aminokislot pri pechenochnoy nedostatochnosti i ego rol' v razvitii pechenochnoy entsefalopatii

Abstract

Главной задачей лечения печеночной энцефалопатии служит снижение выработки аммиака в организме и стимуляция процесса его выведения. С этой целью принято назначать лактулозу, антибиотики, орнитин-аспартат. На практике нередко приходится сталкиваться с тем, что больные в состоянии печеночной энцефалопатии в качестве основного и явно недостаточного источника энергии получают инфузии 5–10% раствора глюкозы в объеме 1–1,5 л, а количество "разрешенного" белка не превышает 20 г в день. В общей сложности такое "питание" обеспечивает 400–600 ккал/сут, что явно недостаточно. Как ни парадоксально, но наше "лечение" может усугублять трофологические расстройства у больного. Решение вопроса о безвредной дозе белка у пациентов с рецидивирующей энцефалопатией, безусловно, требует обдуманного подхода, поскольку существует категория больных с плохой переносимостью белка. Однако и в таких случаях их ежедневный рацион в "светлые промежутки" должен содержать не менее 40 г белка, преимущественно растительного происхождения.

Full Text

Хорошо известен тот факт, что при хронических заболеваниях печени наблюдаются нарушения трофологического статуса пациентов. У больных циррозом печени особенно часто обнаруживаются выраженные клинические, биохимические, гематологические и иммунологические признаки белковой недостаточности. Не вызывает сомнений, что белково-энергетическая недостаточность при заболевании печени тесно связана с повышенным риском развития септических осложнений и снижает показатели выживаемости. Надо признать, что роль отрицательного белкового баланса в развитии общей клинической картины при хронической печеночной недостаточности изучена далеко не полно, и, по-видимому, недооценивается возможность лечебного воздействия на него. Белковая недостаточность у больных циррозом печени развивается вследствие нарушения всасывания в кишечнике (портальная энтеропатия), преобладания процессов катаболизма, а также вынужденного ограничения употребления белка с пищей при развитии печеночной энцефалопатии. Надо признать, что врачи нередко дают необоснованные рекомендации по резкому ограничению содержания белка в суточном рационе. Действительно, в течение ближайших нескольких дней эта мера может привести к уменьшению глубины нарушений сознания, однако длительное ограничение употребления белка усугубляет отрицательный белковый баланс, нарушает течение реакций обезвреживания аммиака в печени и мышечной ткани и способствует развитию иммунодефицита. Из этого следует, что при ведении пациентов с хроническими заболеваниями печени без проявлений энцефалопатии следует стремиться обеспечить нормальное или близкое к нормальному содержание белка в пищевом рационе. Если у больного имеет место нарушение пищеварения и всасывания, назначают специальные смеси для энтерального питания, содержащие белки и аминокислоты, или растворы аминокислот парентерально. В идеале общая энергетическая ценность суточного рациона должна приближаться к 1800–2000 ккал, поскольку реакции обезвреживания токсинов и синтеза белковых молекул требуют существенных затрат энергии. Заметные трудности может вызывать вопрос, какое суточное количество белка следует предписывать пациентам с проявлениями энцефалопатии. Главной задачей лечения печеночной энцефалопатии служит снижение выработки аммиака в организме и стимуляция процесса его выведения. С этой целью принято назначать лактулозу, антибиотики, орнитин-аспартат. На практике нередко приходится сталкиваться с тем, что больные в состоянии печеночной энцефалопатии в качестве основного и явно недостаточного источника энергии получают инфузии 5–10% раствора глюкозы в объеме 1–1,5 л, а количество "разрешенного" белка не превышает 20 г в день. В общей сложности такое "питание" обеспечивает 400–600 ккал/сут, что явно недостаточно. Как ни парадоксально, но наше "лечение" может усугублять трофологические расстройства у больного. Решение вопроса о безвредной дозе белка у пациентов с рецидивирующей энцефалопатией, безусловно, требует обдуманного подхода, поскольку существует категория больных с плохой переносимостью белка. Однако и в таких случаях их ежедневный рацион в "светлые промежутки" должен содержать не менее 40 г белка, преимущественно растительного происхождения. Аминокислоты с разветвленной боковой цепью Среди всех разновидностей аминокислот особую роль играют аминокислоты с разветвленной боковой цепью – валин, лейцин и изолейцин (рис. 1). Эти три молекулы представляют собой эссенциальные аминокислоты, т.е. незаменимые и жизненно необходимые, поскольку именно они служат начальным звеном различных химических превращений. К подобным процессам относятся реакции трансаминирования, дезаминирования и декарбоксилирования аминокислот. В реакциях трансаминирования образуются новые аминокислоты, отвечающие потребностям организма в текущий момент; подобные реакции катализируют трансаминазы. Дезаминирование аминокислот происходит с участием оксидаз, сопровождается потерей аминогруппы и приводит к образованию карбоксикислот, которые через ряд превращений включаются в процессы окисления и выработки энергии. Аминокислоты с разветвленной боковой цепью важны для поддержания объема мышечной ткани, ее восстановления после физических нагрузок и поддержания мышечных запасов гликогена. Валин, лейцин и изолейцин составляют примерно 1/3 всей мышечной массы. Аминокислоты с разветвленной боковой цепью активируют фермент глутаматдегидрогеназу, необходимый для нормального проведения нервных импульсов. Валин, лейцин и изолейцин входят в состав любых белков и в наибольшем количестве содержатся в таких видах пищи, как молочные продукты, молочная сыворотка, красное мясо, яичный белок. Наиболее часто дефицит аминокислот с разветвленной боковой цепью встречается как следствие белкового голодания, тяжелого синдрома мальабсорбции. Обычная суточная потребность в них составляет 60–160 мг/кг массы тела. В случае употребления чрезмерно большого количества аминокислот с разветвленной боковой цепью они превращаются в другие аминокислоты, используются как источники энергии в цикле Кребса или превращаются в жирные кислоты и откладываются в резерв. Нарушение аминокислотного баланса при печеночной недостаточности В середине 1970-х годов возникло научное направление по изучению нарушений аминокислотного равновесия при печеночной недостаточности. Было показано, что при печеночной недостаточности в крови наблюдается уменьшение доли аминокислот с разветвленной боковой цепью (валина, лейцина и изолейцина) и увеличивается доля аминокислот ароматического строения (фенилаланина, триптофана, тирозина), а также метионина. Большой вклад в изучение этого феномена внесли J.Fisher и соавт. Хорошо известен так называемый коэффициент Fisher: соотношение сывороточной концентрации аминокислот с разветвленной боковой цепью к концентрации аминокислот ароматического строения. В норме коэффициент Fisher составляет не менее 3,5, при печеночной недостаточности он снижается до 1 и менее. Снижение доли аминокислот с разветвленной боковой цепью объясняется их повышенным разрушением в мышечной и жировой ткани: высокое содержание глюкагона и воспалительных медиаторов при печеночной недостаточности стимулирует дезаминирование аминокислот и их превращение в углеводы. Клиническим отражением усиленного катаболизма служит характерное нарушение трофологического статуса у больных с хронической печеночной недостаточностью: снижение мышечной массы и уменьшение жировой ткани, типичная для цирроза печени гипотрофия мышц плечевого пояса, истончение кожи, поражение слизистых оболочек, гипоальбуминемия, возможно также кардиомиопатия. Степень снижения мышечной массы при болезнях печени повышает вероятность развития энцефалопатии и отрицательно сказывается на ее течении. В условиях фульминантной печеночной недостаточности общее содержание аминокислот с разветвленной боковой цепью в организме может не изменяться, но повышается содержание аминокислот ароматического строения вследствие массивных некрозов печени. Роль аминокислотного дисбаланса в развитии печеночной энцефалопатии Поскольку аминокислоты с разветвленной боковой цепью и аминокислоты ароматического строения имеют общий канал переноса через гематоэнцефалический барьер, то в условиях повышения содержания ароматических аминокислот их перенос из крови в головной мозг увеличивается. Целостность гематоэнцефалического барьера нарушается в условиях гипераммониемии и накопления глутамата в глиальных клетках, и это облегчает проникновение ароматических аминокислот в головной мозг. У здорового человека ароматические аминокислоты служат предшественниками возбуждающих медиаторов в головном мозге – катехоламинов (образуются из фенилаланина и триптофана) и серотонина (образуется из тирозина) (рис. 2, 3). При печеночной недостаточности, в условиях избыточного накопления фенилаланина, триптофана и тирозина происходит "переключение" химических реакций. Вместо возбуждающих медиаторов вырабатываются так называемые ложные нейротрансмиттеры, оказывающие тормозящее действие, – октопамин (образуется из тирозина), фенилэтаноламин (образуется из фенилаланина) (рис. 4). J.Fisher и соавт. первыми начали изучать в экспериментах на животных лечебное действие препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью и предложили применять их для лечения пациентов. В опытах на животных им удалось продемонстрировать, что введение в кровоток аминокислот с разветвленной боковой цепью купирует проявления глубокой энцефалопатии, вызванной предшествующим ведением аминокислот ароматического строения. Тогда же исследователи обратили внимание на способность аминокислот с разветвленной боковой цепью улучшать трофологический статус. Группа Fisher создала специальный раствор аминокислот для внутривенного введения, в составе которого преобладали аминокислоты с разветвленной боковой цепью и аргинин, в меньшем количестве содержались и другие аминокислоты, включая ароматические и метионин. Полностью исключать "вредные" аминокислоты из состава нецелесообразно, поскольку это может привести к расстройству внутриклеточного аминокислотного обмена. В опытах на собаках, в которых искусственно воссоздавались грубые нарушения аминокислотного равновесия в крови в пользу преобладания ароматических аминокислот, введение данного препарата показало высокую эффективность в улучшении выживаемости. К началу 1980-х годов началась волна клинических исследований терапевтического потенциала разных форм препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью – для парентерального и энтерального введения – при лечении больных с печеночной недостаточностью. Обобщая результаты этих исследований, можно отметить их противоречивость, что в большой степени объясняется особенностями дизайна, отсутствием группы контроля и, по-видимому, различиями комплаентности участников. Лекарственная форма, разработанная Fisher и соавт. и обозначавшаяся как FO80, содержала аминокислоты, 34,6% которых составляли лейцин, изолейцин и валин. Однако в состав не был включен цистеин, что, как оказалось, не позволяло получить желаемый эффект достижения положительного белкового баланса. Этот же раствор содержал достаточно высокий процент аргинина (предшественника орнитина), и лечебный эффект можно было объяснить не только снижением выработки "ложных нейротрансмиттеров", но и связыванием аммиака. Положительные результаты лечения, полученные Fisher, многие ученые подвергли критике, поскольку его работы не всегда были построены по типу контролируемых исследований. Кроме того, присутствие аргинина в растворе FO80, по мнению оппонентов, не позволяло оценивать эффективность аминокислот с разветвленной боковой цепью в «чистом виде». Тем не менее именно эта волна критики и послужила толчком для создания более совершенных растворов аминокислот. Среди различных исследований для систематического анализа оказались пригодными 7 грамотно спланированных контролируемых исследований, в одном из которых изучался эффект аминокислот с разветвленной боковой цепью при латентной печеночной энцефалопатии, в 3 – при хронической портосистемной энцефалопатии и в 3 – при острой портосистемной энцефалопатии. При латентной печеночной энцефалопатии на фоне цирроза печени в условиях нормальной калорийности пищи и нормального содержания белка добавление перорального препарата аминокислот с разветвленной боковой цепью в дозе 0,25 г/кг массы тела приводил к улучшению показателей психомоторных тестов. При хронической печеночной энцефалопатии I–II стадии в условиях ограничения употребления белка до 40 г/сут у большинства больных пероральный прием аминокислот с разветвленной боковой цепью в течение 4 нед сопровождался положительным белковым балансом, и этот аспект их действия вызвал большой интерес. Дополнительное введение в рацион препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью, с упором на растительный белок, содержащий меньшее количество ароматических молекул, следует рекомендовать больным циррозом печени с плохой переносимостью белка и часто рецидивирующей печеночной энцефалопатией. Из клинического опыта и многочисленных описаний хорошо известен факт, что у подобных пациентов, как правило, имеются признаки заметной трофологической недостаточности гипотрофия жировой и мышечной ткани, гипоальбуминемия, гиповитаминозы. В условиях острой печеночной энцефалопатии при циррозе печени исследовался эффект парентерального введения аминокислот с разветвленной боковой цепью. В двух исследованиях пациентам одновременно вводились существенные количества глюкозы, препараты аминокислот не приводили к уменьшению тяжести энцефалопатии и повышению выживаемости больных. Теоретически это может объясняться тем, что глюкоза стимулирует выработку инсулина, последний же повышает транспортировку аминокислот с разветвленной боковой цепью внутрь клеток и снижает их содержание в крови. В третьем исследовании, в котором пациентам назначали раствор FO80 без введения глюкозы, был достигнут существенный положительный результат как в отношении выраженности энцефалопатии в первые дни, так и в отношении снижения смертности (35% против 63% в контроле). Весьма интересно влияние препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью на долговременный прогноз при циррозе печени. Этой проблеме посвящены два больших рандомизированных контролируемых исследования. В одном из них 174 пациента с циррозом печени в стадии декомпенсации были разделены на группы получающих аминокислоты с разветвленной боковой цепью и контрольную. В группе получавших аминокислоты показано существенное снижение общей частоты неблагоприятных исходов, хотя без достоверного различия в отношении конкретных осложнений. В более позднем исследовании, включавшем 646 больных, в котором применялась более приятная на вкус форма для приема препарата аминокислот, исследователи отмечали снижение общей частоты развития осложнений и тяжелой печеночной недостаточности у больных, принимавших аминокислоты, по сравнению с контролем. В обоих исследованиях на фоне приема аминокислот продемонстрировано улучшение трофологического статуса пациентов. По результатам этих работ можно сделать общий вывод: аминокислоты с разветвленной боковой цепью при пероральном приеме в режиме поддерживающей терапии снижают общий риск осложнений цирроза печени и улучшают состояние питания больных. Возможной причиной ограничения эффективности аминокислот с разветвленной боковой цепью могут служить сравнительно высокая стоимость и существование лекарственных форм, не совсем удачных для приема внутрь (обладают неприятными вкусовыми качествами). Другие данные по эффективности аминокислот с разветвленной боковой цепью Существуют свидетельства того, что аминокислоты с разветвленной боковой цепью вовлечены в сигнальный каскад инсулина. Показано, что прием данных аминокислот внутрь в течение 90 дней уменьшает проявления инсулинорезистентности при хронических вирусных заболеваниях печени. В тестах HOMA-IR (homeostasis model assessment method for insulin resistance) и HOMA-%B (homeostasis model assessment method for beta cell function) показано, что в общей группе больных в начале исследования значения этих тестов были повышены и не изменились существенно в ходе терапии. При стратификации по полу было выявлено, что у мужчин исходные показатели HOMA-IR были существенно выше, чем у женщин, и значительно снизились на фоне терапии исследования. Лечебный эффект аминокислот с разветвленной боковой цепью также показан при печеночной недостаточности у детей. Назначение данных аминокислот детям, страдающим хроническими холестатическими заболеваниями печени, как правило, протекающими с трофологической недостаточностью, сопровождалось существенным улучшением роста и показателей азотистого баланса, что косвенно указывает на необходимость специального введения аминокислот с разветвленной боковой цепью в рацион питания таких больных. Результаты изучения белкового обмена показали, что у больных детей потребность в аминокислотах с разветвленной боковой цепью достоверно превышает таковую у здоровых и в среднем составляет 209 мг/кг массы тела в день. Существуют и другие аспекты лечебного действия препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью. У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, внутривенное введение таких аминокислот приводило к коррекции дыхательных нарушений и улучшало качество сна. Лечебный эффект продемонстрировали и при фенилкетонурии. До настоящего времени не описано случаев побочного действия препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью, кроме одного преждевременно завершенного исследования при боковом амиотрофическом склерозе, в котором смертность в группе принимавших препарат, содержащий эти аминокиcлоты, несколько превысила смертность в группе плацебо. Лекарственные взаимодействия аминокислот с разветвленной боковой цепью не описаны. Среди доступных в нашей практике препаратов аминокислот имеются средства для энтерального и парентерального введения. Последние классифицируются как "препараты для парентерального питания при печеночной недостаточности". Как уже упоминалось, в их составе преобладают аминокислоты с разветвленной боковой цепью и аргинин, способствующий связыванию мочевины; также в сравнительно небольшом количестве представлены и другие виды аминокислот, включая ароматические. Одним из таких препаратов для внутривенного введения, широко применяющимся при лечении пациентов с печеночной энцефалопатией, является Гепасол Нео. Гепасол Нео представляет собой раствор 15 аминокислот. Главные его компоненты (на 1000 мл) – валин (10,08 г), лейцин (13,09 г), изолейцин (10,4 г), аргинин (10,72 г), лизин (6,88 г); другие аминокислоты содержатся в существенно меньших количествах. Среди 15 аминокислот в составе препарата 8 представляют собой незаменимые (валин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, треонин, фенилаланин, триптофан), 2 – условно заменимые (аргинин и гистидин, которые синтезируются в недостаточных количествах при разных заболеваниях) и 5 – заменимые аминокислоты, необходимые для соблюдения баланса. Аминокислоты находятся в L-форме, что обеспечивает возможность их прямого включения в синтез белков. Энергетическая ценность Гепасола Нео составляет 1344 кДж/л (320 ккал/л), теоретическая осмолярность – 770 мОсм/л; pH раствора 5,7–6,3. Фармакокинетика и фармакодинамика Гепасола Нео Аминокислоты, введенные с помощью инфузии, включаются в анаболический каскад (синтез белка) или в процессы катаболизма (трансаминирование, дезаминирование). Введенные в рамках полного парентерального питания вместе с глюкозой и жирами (соотношение углеводов и жиров 70:30) со скоростью 10,5 мг азота/кг/ч, аминокислоты достигают сбалансированной концентрации в крови через 3 ч. При быстром внутривенном введении аминокислоты могут выводиться с мочой в неизмененном виде, и эффект препарата может не проявиться в должной мере. При медленном введении в процессе дезаминирования образуются азотистые соединения, что необходимо учитывать при контроле параметров гомеостаза у тяжелых больных. Т1/2 аминокислот у здоровых людей составляет 5–15 мин. При инфузии Гепасола Нео доля усвоения незаменимых аминокислот составляет 99%, а заменимых – 97%. Гепасол Нео не содержит углеводов и электролитов. Препарат применяют для коррекции аминокислотного дисбаланса при печеночной недостаточности, улучшения трофологического статуса, лечения и профилактики углубления печеночной энцефалопатии. Правила введения. Гепасол Нео следует вводить внутривенно капельно со скоростью 1,0–1,25 мл/кг/ч (30–35 капель/мин), что соответствует поступлению аминокислот с оптимальной скоростью 0,08–0,1 г/кг/ч. Повышенная скорость введения может привести к гипергидратации и появлению отеков. Дозу подбирают в зависимости от концентрации аммиака в крови и тяжести состояния. Максимальная суточная доза составляет 18,75 мл/кг/сут (1,5 г аминокислот/кг/сут), что соответствует, например, 1300 мл раствора для больного массой 70 кг. Продолжительность лечения устанавливают индивидуально, но рекомендуется проводить инфузии до полного исчезновения неврологической симптоматики. Эффективность и безопасность применения препарата у беременных и кормящих женщин не установлены, поэтому введение данного лекарственного средства при беременности и грудном вскармливании противопоказано. О побочных действиях препарата сообщений не получено. При передозировке могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота, рвота, потливость, лихорадка, тахикардия, увеличение активности печеночных ферментов и концентрации остаточного азота. Таким образом, управляя естественными компонентами питания пациентов, мы видим перед собой возможности мобилизовать «резервные силы» больных с печеночной недостаточностью, такие как мышечная ткань. Поддержание мышечной массы позволяет отчасти компенсировать пониженную дезинтоксикационную функцию печени и вносит существенный вклад в обезвреживание аммиака. Лечебные методы коррекции аминокислотного баланса помогают нам бороться с тяжелыми проявлениями болезней печени печеночной энцефалопатией, трофологической недостаточностью и наклонностью к инфекционным осложнениям.