Alkogol'nyy gepatit tyazhelogo techeniya: rol' tsitokinov, terapevticheskie podkhody

Abstract

В патогенезе тяжелой воспалительной реакции при алкогольном гепатите с развитием печеночной недостаточности и холестаза основная роль отводится цитокинам. Цитокины – регуляторные белки, обладающие разнообразными воздействиями, которые могут продуцироваться любой клеткой человеческого тела, содержащей ядро, включая большинство клеток печени. Семейство цитокинов содержит разные подсемейства: интерлейкины, семейство фактора некроза опухолей (tumor necrosis factor – TNF), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и связанные с ним цитокины, интерфероны, хемокины (например, ИЛ-8), трансформирующий фактор роста b (transforming growth factor b – TGF-b), колониестимулирующие факторы и т.д. В большинстве тканей, включая печень, конституитивная продукция цитокинов минимальна либо отсутствует. Однако различные как физиологические, так и патологические стимулы могут активировать клетки, продуцирующие цитокины, которые, в свою очередь, определяют реакцию ткани на стимул. В настоящее время показана ключевая роль ряда цитокинов в алкогольном повреждении печени.

Full Text

Длительное употребление алкоголя приводит к ряду нарушений в структуре и функции печени, которые варьируют от стеатоза до стеатогепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Стеатоз печени, как правило, протекает бессимптомно и разрешается в течение нескольких недель после прекращения приема спиртного. Клинически значимое повреждение печени имеют очень небольшое число лиц, злоупотребляющих алкоголем (15–20%), что предполагает роль каких-то факторов хозяина или внешней среды в реализации тяжелых форм алкогольной болезни печени (АБП). К таким факторам, помимо злоупотребления спиртным как таковым, относят полиморфизм метаболизирующих алкоголь ферментов, ожирение, поступление в организм других потенциальных гепатотоксинов, инфекцию вирусом гепатита С. У большинства пациентов специфический фактор риска выявить не удается. Однако существует большое количество сообщений относительно связи между эпизодами гастроинтестинальных кровотечений либо развитием инфекций (сепсис) и быстрой декомпенсацией АБП, что четко указывает на роль эндотоксемии в этом процессе. Летальность среди пациентов в течение 1 мес после госпитализации по поводу острой декомпенсации печеночной функции на фоне алкогольного стеатогепатита составляет 40–50%. Цирроз печени у тех, кто остался жив, формируется в 50% случаев в течение ближайших 5 лет. В патогенезе тяжелой воспалительной реакции при алкогольном гепатите с развитием печеночной недостаточности и холестаза основная роль отводится цитокинам. Цитокины – регуляторные белки, обладающие разнообразными воздействиями, которые могут продуцироваться любой клеткой человеческого тела, содержащей ядро, включая большинство клеток печени. Семейство цитокинов содержит разные подсемейства: интерлейкины, семейство фактора некроза опухолей (tumor necrosis factor – TNF), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и связанные с ним цитокины, интерфероны, хемокины (например, ИЛ-8), трансформирующий фактор роста b (transforming growth factor b – TGF-b), колониестимулирующие факторы и т.д. В большинстве тканей, включая печень, конституитивная продукция цитокинов минимальна либо отсутствует. Однако различные как физиологические, так и патологические стимулы могут активировать клетки, продуцирующие цитокины, которые, в свою очередь, определяют реакцию ткани на стимул. В настоящее время показана ключевая роль ряда цитокинов в алкогольном повреждении печени. Именно с их действием связывают такие клинические признаки заболевания, как потеря массы тела, холестаз, фиброз, гипергаммаглобулинемия, синтез острофазовых белков. ИЛ-6 и TNF-a вовлечены преимущественно в развитие холестаза и синтез острофазовых белков. На ранних стадиях хронического заболевания печени выработку цитокинов стимулирует сам повреждающий агент (алкоголь, вирус и т.д.), на более поздних стадиях эту роль на себя берут в основном эндотоксины. Первое патофизиологическое событие при алкогольном повреждении печени – продукция TNF-a, который стимулирует выработку других цитокинов. Они участвуют в привлечении воспалительных клеток в зону повреждения, что впоследствии приводит к гибели гепатоцитов. Вместе с тем инициируются репаративные процессы, включая фиброгенез. Большинство печеночных клеток, в том числе купферовские, стеллатные, гепатоциты, либо сами синтезируют цитокины, либо отвечают на их стимулы. В процессе фиброгенеза центральную роль играет TGF-b, высвобождаемый активированными купферовскими клетками и гепатоцитами (рис. 1). У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами может быть нарушен в сторону первых, что делает невозможным естественный контроль организма над воспалением и процессом фиброза. Существует гипотеза "двойного удара" в прогрессии жировой болезни печени, включая ее алкогольную этиологию (рис. 2). На ранних стадиях алкогольного повреждения печени происходит повышенное воздействие TNF-a на гепатоциты, одновременно он инициирует различные клеточные сигналы, повышающие проницаемость митохондриальной мембраны, что приводит к высвобождению реактивных форм кислорода и способствует апоптозу гепатоцитов – "первый удар". К счастью, большинство здоровых гепатоцитов использует потенциально "летальные" сигналы для активации множественных адаптивных разнонаправленных ответов, что позволяет клеткам выжить. "Второй удар" подавляет эту адаптационную способность и тоже приводит к апоптозу. Однако даже в том случае, когда адаптация к "первому удару" успешна и гепатоцитам удается выжить, они становятся очень уязвимыми к отрицательным воздействиям. Это приводит к частичной деполяризации внутренней митохондриальной мембраны, в случае нарушения трансмембранных ионных градиентов клетка погибает путем некроза. У пациентов, длительно принимающих алкоголь, повышается проницаемость кишечной стенки, что сопровождается транслокацией бактериальных продуктов в мезентериальный кровоток и вызывает региональную и системную выработку TNF-a и других провоспалительных цитокинов. Уровень TNF-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 повышен у пациентов с алкогольным стеатогепатитом в момент госпитализации и постепенно снижается, если они выздоравливают. Сывороточная концентрация TNF-a и солюбилизированных TNF-рецепторов коррелирует со степенью эндотоксемии, стадией АБП и внутригоспитальной смертностью. Лечебные мероприятия в первую очередь направлены на полное воздержание от приема алкоголя, что улучшает выживаемость пациентов на любой стадии заболевания, в том числе циррозе, но не исключает прогрессирование АБП. Есть данные об улучшении регенераторной способности печени на фоне абстиненции у пациентов на стадии цирроза. Однако раз возникнув, цирроз продолжает персистировать. Ключевая роль TNF-a в развитии алкогольного гепатита позволяет рассматривать его в качестве мишени для терапевтического воздействия. Следовательно, обосновано применение средств, уменьшающих абсорбцию эндотоксинов из тонкой кишки (лактулоза, антибиотики) либо подавляющих активность TNF-a. Изучаются лекарственные препараты, обладающие антицитокиновой активностью: пентоксифиллин (неселективный ингибитор фосфодиэстераз) и инфликсимаб (анти-TNF-антитела). Глюкокортикостероиды широко используются при лечении алкогольного гепатита с нарушением функции печени (индекс Маддрея более 32), однако их применение целесообразно лишь в пределах короткого интервала времени (в среднем 4 нед) и ограничено побочными действиями (риск развития кровотечения, инфекционных осложнений). Изучается возможность применения антиоксидантов при лечении алкогольного гепатита (табл. 1). Результаты рандомизированного исследования M.Phillips и соавт., опубликованные в 2006 г., показали, что на фоне лечения глюкокортикостероидами (преднизолон 30 мг/сут в течение 1 мес) внутригоспитальная летальность составила 30%, а на фоне применения антиоксидантного коктейля – 46%. Тем не менее общее количество микробиологически доказанных инфекций было выше у пациентов на фоне приема кортикостероидов. Через 1 год среди выживших пациентов обеих групп показатель летальности достоверно не отличался. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) успешно применяется при лечении алкогольного гепатита, поскольку обладает антиапоптотическим и противовоспалительным действием, что проявляется способностью подавлять высвобождение цитохрома С (принимает участие в переносе электронов по дыхательной цепи) и предотвращать проницаемость наружной митохондриальной мембраны. Спектр действия УДХК представлен на рис. 3. В качестве иллюстрации приводим клиническое наблюдение. Больной Х., 25 лет, поступил с жалобами на слабость, сонливость, желтуху, кожный зуд. В течение последних 5 лет злоупотребляет алкоголем, что связывает со сменой профессии (работает менеджером в частной компании). В течение последних 6 мес ежедневно употребляет 128 г этанола (2 стакана водки). В апреле 2008 г. впервые появились желтуха, слабость, сонливость. В начале мая 2008 г. был госпитализирован в клинику им. В.Х.Василенко. Объективные данные при поступлении: состояние тяжелое, сонливость днем, бессонница ночью, на вопросы отвечает правильно, но медленно. Кожа и видимые слизистые оболочки ярко-желтого цвета, имеются следы расчесов. Сердечный ритм правильный, тахикардия (пульс 120 уд/мин), тоны сердца приглушены, артериальное давление 100/70 мм рт. ст. Живот округлой формы, деформирован увеличенной печенью, которая заполняет практически всю правую половину брюшной полости, имеет плотно-эластическую консистенцию, гладкую поверхность, закругленный край. Пальпация печени болезненна. Среди лабораторных показателей пациента (табл. 2) следует отметить макроцитарную анемию, нейтрофильный лейкоцитоз, повышение СОЭ, высокий коэффициент Де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ), повышение уровня сывороточного билирубина в 18 раз. Уменьшение сывороточного альбумина, удлинение протромбинового времени служат маркерами нарушения функции печени. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости свидетельствует об увеличении размеров печени с ее диффузными изменениями, признаков портальной гипертензии не обнаружено. Анализ клинического течения заболевания и данных обследования позволяет выделить следующие синдромы: 1) энцефалопатия (у пациента имеет место инверсия сна, замедлена мыслительная деятельность) – клиническое проявление нарушения функции печени, что подтверждается снижением сывороточного альбумина и удлинением протромбинового времени; 2) желтуха и кожный зуд в сочетании с лейкоцитозом, повышением СОЭ, сывороточных трансаминаз (преимущественно АсАТ), билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) свидетельствуют о воспалительной реакции печеночной ткани и холестазе. Злоупотребление спиртными напитками в течение длительного времени, отсутствие других причин развившегося заболевания печени (отрицательные маркеры вирусов гепатита А, В, С, D; отсутствие аутоантител (антинуклеарного фактора, антигладкомышечных, антимитохондриальных антител), нормальные показатели обмена железа и меди) дают основание для диагностики алкогольного гепатита, тяжесть которого оценивается индексом Маддрея. Индекс Маддрея представляет собой дискриминантную функцию (ДФ) и рассчитывается следующим образом: ДФ=4,6 х (протромбиновое время пациента – протромбиновое время контроля) + уровень сывороточного билирубина (мг/дл). У больных со значением ДФ более 32 вероятность летального исхода в течение 1 мес составляет приблизительно 50%. Данный показатель у нашего пациента составил 42,6. Клинический диагноз сформулирован следующим образом: алкогольный гепатит тяжелого течения (индекс Маддрея – 42,6); печеночная недостаточность: желтуха, энцефалопатия I ст.; холестатический синдром; макроцитарная анемия Лечение пациента включало следующие мероприятия. В целях подавления тяжелой воспалительной реакции был назначен преднизолон в дозе 40 мг/сут в течение 1 мес с постепенным снижением дозы и последующей отменой препарата. Следует обратить внимание, что эффективность преднизолона оценивается по динамике уровня билирубина в течение 1-й недели приема препарата. Если уровень билирубина снижается, как это было у нашего пациента, то прием преднизолона продолжается. Если через 1 нед уровень билирубина остается прежним, то прием преднизолона прекращается. В качестве антиапоптотического и антиоксидантного средства с учетом выраженного холестатического компонента заболевания пациенту была назначена УДХК (Урсосан) в дозе 1000 мг/сут в 3 приема (из расчета 10 мг/кг массы тела в сутки). Для уменьшения продукции эндотоксинов в кишечнике назначена лактулоза в дозе 30 мл ежедневно утром и рифаксимин в дозе 1200 мг/сут в 3 приема на 10 дней. Учитывая низкий уровень сывороточного альбумина, для профилактики развития гепаторенального синдрома I типа внутривенно вводился 20%-ный раствор альбумина в дозе 200 мл (40 г активного вещества) ежедневно в течение 5 дней. Гиперхромная макроцитарная анемия потребовала назначения витаминов группы В и фолиевой кислоты. На фоне проведенного лечения и абстиненции отмечалось постепенное улучшение состояния больного с полной компенсацией функции печени и разрешением желтухи через 3 мес от момента манифестации болезни. На рис. 4 представлена гистологическая картина ткани печени пациента Х., биопсия печени выполнена при уменьшении желтухи и улучшении показателей свертывающей системы крови. В настоящее время пациент чувствует себя удовлетворительно, имеет нормальные показатели клинического анализа крови и сывороточных трансаминаз, ведет активный образ жизни. Прогноз заболевания при условии полной абстиненции можно рассматривать как благоприятный. Заключение Алкогольный стеатогепатит с нарушением функции печени относится к одной из тяжелых форм АБП с высокой внутригоспитальной летальностью. Ключевая роль в его патогенезе принадлежит провоспалительным цитокинам, в первую очередь TNF-a. Именно с их действием связывают такие клинические признаки заболевания, как похудение, холестаз, фиброз, гипергаммаглобулинемия, синтез острофазовых белков. На ранних стадиях заболевания выработку цитокинов стимулирует сам повреждающий агент – алкоголь, на более поздних стадиях в основном эту роль на себя берут эндотоксины, попадающие через кишечную стенку в мезентериальную циркуляцию. Лечебные мероприятия в первую очередь направлены на полное воздержание от приема алкоголя, что улучшает выживаемость пациентов на любой стадии АБП. Активно изучаются лекарственные препараты, обладающие антицитокиновой активностью: пентоксифиллин и инфликсимаб. Глюкокортикостероиды широко используются при лечении алкогольного гепатита с нарушением функции печени, но их применение ограничено побочными действиями. УДХК также применяется для лечения алкогольного гепатита, поскольку обладает антиапоптотическим и противовоспалительным действием. Продолжает изучаться комбинация кортикостероидов с препаратами, обладающими антиоксидантной активностью, в том числе УДХК, что представляется наиболее перспективным для клинической практики. Индекс лекарственных препаратов Урсодеоксихолевая кислота: УРСОСАН (Про.Мед.ЦС Прага а.о.)