Mestnoe lechenie boli: effektivnost' i perenosimost' preparata «Versatis» – plastin s 5% lidokainom dlya nakozhnogo primeneniya

Abstract

В последние годы в клиническую практику с успехом внедряются неинвазивные способы введения лекарственных препаратов через кожу. Внешне напоминающая обычный пластырь, прилипающая к коже полимерная матрица, содержащая лекарственные вещества, обеспечивает постоянную скорость высвобождения активной субстанции и ее стабильное попадание в кожу, где создается тканевое депо-препарата. В зависимости от матричного дизайна, лекарственное средство может диффундировать только в верхние слои кожи или проникать в системный кровоток через сосуды ее нижних слоев.

Full Text

В последние годы в клиническую практику с успехом внедряются неинвазивные способы введения лекарственных препаратов через кожу. Внешне напоминающая обычный пластырь, прилипающая к коже полимерная матрица, содержащая лекарственные вещества, обеспечивает постоянную скорость высвобождения активной субстанции и ее стабильное попадание в кожу, где создается тканевое депо-препарата. В зависимости от матричного дизайна, лекарственное средство может диффундировать только в верхние слои кожи или проникать в системный кровоток через сосуды ее нижних слоев. Во втором случае матрицу принято называть трансдермальной терапевтической системой (ТТС), подчеркивая системность последующего фармакологического воздействия. Так, в онкологической практике получили распространение и одобрение специалистов ТТС, содержащие опиоидные анальгетики (фентанил и бупренорфин). Важно подчеркнуть, что технология матрицы не только обеспечивает поддержание практически постоянной концентрации активного вещества, но и исключает выход активной субстанции из пластыря в результате его повреждения. При введении лекарственного средства с помощью пластырей исключаются проблемы, связанные с плохим всасыванием из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и метаболизмом препаратов при их первом прохождении через печень, а также негативные последствия, связанные с низкой биодоступностью или межиндивидуальной вариабельностью биодоступности. Привлекательная сторона применения трансдермальной пластины – возможность менять место ее аппликации, что снижает риск развития местных побочных явлений, а также возможность немедленного прекращения лечения при появлении неблагоприятных реакций. Важны также простота и удобство применения ТТС по сравнению с пероральным и парентеральным способом введения препаратов. Прогрессивная технология накожной матрицы в комбинации с хорошо известным анестетиком – лидокаином – недавно предложена для местной терапии боли [1]. Анальгетический эффект лидокаина давно используется при лечении неврогенных болевых синдромов (в частности, парентерально или в виде проводниковой анестезии), поскольку при нейропатической боли основную патофизиологическую роль играет нарушение функции натриевых каналов пораженных периферических нервов, что приводит к возникновению и персистенции боли. Известно, что лидокаин блокирует патологические натриевые каналы мембран нейронов (которые имеют очень высокую чувствительность к местным анестетикам), оказывая мембраностабилизирующее действие и уменьшая частоту эктопических импульсов [2, 3]. Возможный механизм действия лидокаина представлен на рис. 1. При системном введении анальгетический эффект лидокаина обусловлен, по-видимому, подавлением стимулированной активности С-афферентных волокон спинного мозга или спонтанной активности поврежденных периферических нейронов. Однако системное парентеральное применение лидокаина приводит к ряду побочных реакций, самым опасным из которых является воздействие на сердечную проводимость с развитием атриовентрикулярной блокады. Это значительно ограничивает возможность системного применения лидокаина для терапии хронических болевых синдромов. Если патологические импульсы генерируются в нервах кожи или в близлежащих тканях, то прямое нанесение лидокаина при местном назначении имеет явное преимущество перед применением системной терапии. Нанесение препарата непосредственно на место возникновения боли минимизирует системное действие препарата, при этом уменьшая или исключая нежелательные системные эффекты. В разработанной недавно накожной матричной пластине лидокаин в виде 5% геля гомогенно распределен в адгезивном слое матрикса, который непосредственно контактирует с кожей, откуда с постоянной скоростью пассивно диффундирует в ее верхние слои. При этом уровень диффузии отрегулирован так, что основная часть препарата остается в верхних слоях кожи, т.е. лидокаин оказывает эффект только на субдермальном уровне. Наложение содержащей лидокаин пластины на кожу приводит к местной анальгезии болезненного участка. Пластины с 5% лидокаином предлагаются на отечественном рынке под торговым названием «Версатис» как эффективное средство периферической аналгезии. Предложенный первоначально для местного лечения постгерпетической невралгии (ПГН), Версатис постепенно стал применяться в клинической практике значительно шире, не только при этой патологии. В литературе имеются сведения об успешном использовании Версатиса при невропатии у больных СПИДом, диабетом, при туннельных синдромах (например, синдроме запястного канала), фантомных болях, при травмах, после мастэктомии, при рубцовых (послеоперационных) болях, боли в нижней части спины (low back pain), миофасциальных синдромах, фибромиалгии и остеоартрозе. Такой выход за рамки прямых показаний, по-видимому, объясняется как полезными свойствами Версатиса, так и его безопасностью [4]. Стандартная схема применения Версатиса предусматривает наложение от 1–3 пластин на 12 ч в день в течение 2–4 нед. При ПГН Версатис применяют до 6–12 мес. Если в течение 2–4 нед эффекта от применения Версатиса не отмечают, то продолжать лечение не рекомендуется. Фармакокинетические исследования показали, что лишь 2–3% от общего количества активного компонента абсорбируется в кровь. Это означает, что при наложении пластины не возникает «системного» эффекта лидокаина. Опыт применения Версатиса, отраженный в мировой литературе, представляет несомненный интерес и дает основание использовать его в реальной практике. Практикующий врач, прежде чем широко применять новое лекарственное средство, должен быть уверен, что оно действительно эффективно и хорошо переносится. Какие же существуют объективные доказательства эффективности Версатиса и как оценивается его переносимость и безопасность? Для подтверждения эффективности лекарственного препарата правила доказательной медицины диктуют необходимость проведения тщательно спланированных, значимых по объему исследований, в ходе которых выясняется, эффективен ли препарат вообще (по сравнению с плацебо), имеет ли преимущества по сравнению с известным лечением (с «золотым стандартом» лечения) или уточняется конкретное место препарата в комплексной терапии заболевания (дополнение к заведомо эффективной терапии; определяется при сравнении с эффективностью лечения без применения этого препарата). Эффективность Самый высокий уровень доказательств эффективности Версатиса получен для ПГН. В ряде контролируемых испытаний, в том числе в рандомизированных двойных слепых и многоцентровых, продемонстрировано клиническое преимущество пластыря с 5% лидокаином над плацебо. Выраженность болевого синдрома снижалась примерно в 2 раза, при этом значительно расширялась повседневная активность больных. Важно подчеркнуть, что положительный эффект доказан в многократных клинических исследованиях с разными конечными точками эффективности. Так, более эффективный контроль боли по сравнению с плацебо отмечен при измерении боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) [5], шкале облегчения боли [5, 6], оценке характеристик боли с использованием шкалы нейропатической боли [7] или времени завершения лечения из-за неадекватного облегчения боли [8]. Эффект от лечения наступает уже в первые часы, нарастает в течение 1-й недели и сохраняется на фоне всего курса терапии. Это показано в двухцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 150 пациентов с ПГН и аллодинией, в котором применяли пластины с 5% лидокаином или плацебо в течение 4 нед. При использовании пластин с лидокаином отмечалось снижение показателя ВАШ на 12 мм через 4 ч и на 20 мм через 8 дней. Данное снижение уровня боли сохранялось в течение всего периода исследования (4 нед). Показатели ВАШ, достоверные уровни снижения интенсивности боли и выраженности аллодинии подтвердили, что пластины с 5% лидокаином значительно превосходят по эффективности пластырь с плацебо (p<0,005) [6]. Испытаний, сравнивающих эффект Версатиса с эффектом других средств лечения ПГН, не проводилось. В то же время известно, что сравнить результаты контролируемых исследований можно по числовому показателю эффективности терапии. Этот показатель (NNT – number needed to treat) измеряется числом больных, которых нужно пролечить, чтобы достигнуть уменьшения интенсивности боли на 50% у 1 больного. Для Версатиса этот показатель составляет 4,4, что вполне сопоставимо с эффектом габапентина, трамадола и трициклических антидепрессантов (ТЦА) (рис. 2; цитируется по [9]). Доказанные эффективность и безопасность пластин с 5% лидокаином явились основанием для их одобрения как средства первой линии терапии ПГН или фокальных невропатий, что нашло отражение в ряде современных алгоритмов лечения невропатической боли [10, 11]. При других вариантах невропатической боли, а также при болях в спине и мышечно-скелетных болях эффективность пластин с 5% лидокаином была продемонстрирована преимущественно в открытых испытаниях. Их результаты свидетельствовали о том, что на фоне лечения очевидно снижение выраженности болевых ощущений, характерных для нейропатической боли (жгучих, стреляющих, колющих), а также аллодинии. Пластины с лидокаином способствуют улучшению и в тех случаях, когда другие средства неэффективны. Важно также, что комбинация пластин с другими нейротропными средствами улучшает общий результат лечения [12]. В связи с этим отметим, что эффективность Версатиса оказалась сопоставимой с действием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при лечении больных остеоартрозом. Так, при лечении Версатисом больных остеоартрозом в течении 12 нед также был отмечен стойкий эффект. Интересно, что по эффективности Версатис не уступал целебрексу в суточной дозе 200 мг, с которым сравнивался эффект пластин в этом исследовании [13]. При проведении контролируемого двойного слепого исследования Версатиса при сравнении с напроксеном (по 500 мг 2 раза в сутки) у больных с синдромом запястного канала также были получены сопоставимые результаты, на основании которых авторы делают вывод об эффективности ежедневного наложения Версатиса. При этом у больных, лечившихся Версатисом, отсутствовали гастроинтестинальные осложнения [14]. Переносимость Переносимость, безопасность и фармакокинетический профиль нанесения пластин с 5% лидокаином сначала изучались у здоровых добровольцев. Как уже отмечалось выше, абсорбция лидокаина из пластины в кожу составляет 2–3% от его общего количества в пластине. При исследовании уровня лидокаина после наложения 1–3 пластин на 12 ч здоровым добровольцам его уровень через 1 ч составлял 12 нг/мл, через 4 ч – 53 нг/мл; через 6 ч достигается максимальный уровень – 104 нг/мл. Известно, что минимальный антиаритмический уровень лидокаина составляет 1000 нг/мл. При лечении Версатисом средний уровень лидокаина в крови составляет 27–30 нг/мл. Таким образом концентрация лидокаина в плазме крови при применении Версатиса примерно в 10–20 раз ниже концентрации, необходимой для антиаритмического действия, и в 60 раз ниже токсической концентрации. Эти данные имеют важное значение для больных с хроническим болевым синдромом, принимающих одновременно другие системные обезболивающие препараты. Пролонгированное нанесение пластин было изучено в двух исследованиях. В первом исследовании 20 здоровым добровольцам на 18 ч в сутки нанесли четыре пластыря с лидокаином на верхнюю часть спины в течение 3 последовательных дней [15]. Во втором исследовании 20 здоровым добровольцам нанесли четыре пластыря с лидокаином на верхнюю часть спины в течение трех последовательных дней; участники этого рандомизированного исследования меняли пластыри или каждые 24 ч (n=10) или каждые 12 ч (n=10) [17]. Даже при ежедневном увеличенном времени аппликации до 18 или 24 ч в день и нанесении 4 пластырей с лидокаином (в целом на 560 см2), постоянная концентрация лидокаина в плазме (максимальные концентрации 154 и 186 нг/мл соответственно) была близка к обозначенной на этикетке препарата (130 нг/мл). Концентрация лидокаина оставалась стабильной в течение 3 сут, т.е. не было эффекта накопления действующего вещества, а значит, не может быть и передозировки. Пластырь с 5% лидокаином хорошо переносился, а кожные реакции на месте его нанесения были минимальными и проходили самостоятельно. К тому же при непрерывном 24-часовом использовании пластыря с 5% лидокаином сохранялась чувствительность кожи к легкому прикосновению и булавочному уколу [17], что демонстрирует одно из ключевых отличий этой формы от других местных кремов или гелей с лидокаином – отсутствие локального действия на чувствительность кожи. Исследования на здоровых добровольцах позволили перейти к лечению больных людей, так как в них были установлены минимальное всасывание лидокаина и минимальные системные эффекты даже тогда, когда пластыри наложены на длительный срок. При исследовании фармакокинетики 15 здоровым добровольцам, 17 пациентам с острым herpes zoster и 8 пациентам с ПГН на 12 ч были нанесены три пластыря с лидокаином (в целом – 420 см2). Концентрацию лидокаина в плазме измеряли через 1,5, 3, 6, 9, 12, 15, 18 и 24 ч. Здоровые добровольцы получили дополнительный 3-дневный курс терапии с одним и тем же режимом терапии каждый день. Бионакопление лидокаина составило 3%, максимальная концентрация (Cmax) – 128 нг/мл, что оказалось намного ниже традиционного терапевтического уровня при применении с целью антиаритмического действия (≥1000–1500 нг/мл) [4]. В этом исследовании было также показано, что лидокаин не аккумулирует при повторных наложениях пластин. Если доказательство эффективности лекарственного препарата требует специально спланированных исследований, то для оценки переностимости важна и полезна любая информация, даже по одному больному. Имеющийся опыт примерно 10-летнего использования Версатиса свидетельствует о хорошей переносимости пластин с 5% лидокаином. Совокупные данные многих клинических исследований показали, что применение Версатиса вполне безопасно и имеет минимальный риск развития межлекарственных взаимодействий или системных побочных реакций, что в результате приводило к хорошей комплаентности и высокой степени удовлетворенности пациента терапией [9]. Общая частота развития побочных реакций составляет примерно 16%. Риск развития системных реакций низкий, в основном возникают местные нежелательные явления, среди которых чаще всего наблюдаются незначительное или умеренное покраснение кожи, сыпь, раздражение в месте наложения пластины. Низкая частота побочных реакций, преимущественно местных, по-видимому, объясняется низкой абсорбцией активной субстанции из пластины с лидокаином. Примерно в 4–5% случаев побочные реакции являются причиной прекращения лечения. В целом нежелательные явления носят слабый или умеренно выраженный поверхностный характер. В большинстве случаев кожные реакции проходят самостоятельно в течение нескольких часов после прекращения лечения. К редким побочным реакциям относят более выраженное (буллезное) и глубокое повреждение кожи. Крайне редко (менее чем в 1 случае на 10 000) отмечены гиперчувствительность и анафилактические реакции. В связи с этим необходимо подчеркнуть, что пластины с 5% лидокаином противопоказаны пациентам с гиперчувствительностью к лидокаину и другим анестетикам амидного типа – бупивакаину, этидокаину, мепивакаину и прилокаину. Пластины содержат пропилен, гликоль, который может вызвать раздражение кожи, а также метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые способны вызывать аллергические реакции, иногда замедленного типа. Пластины не следует накладывать на воспаленную или поврежденную кожу – при атопическом дерматите, при открытых язвах и Herpes zoster. Пластины нельзя накладывать на слизистые оболочки. Известно, что лидокаин, наряду с анестезирующими и анальгетическими свойствами, оказывал слабое воздействие на кардиоваскулярную систему. Это влияние возникает при внутривенном введении высоких доз лидокаина и проявляется в пролонгации сердечной проводимости и времени деполяризации, уменьшении частоты сердечных сокращений, снижении артериального давления и сократимости левого желудочка. При местном применении Версатис не влияет на сократимость миокарда и не замедляет атриовентрикулярную проводимость. Частота развития нежелательных явлений у больных с разными заболеваниями, получавшими Версатис по поводу болевых синдромов, не увеличивается, хотя они принимают разные лекарственные препараты по поводу сопутствующей патологии (см. таблицу). Важно отметить, что у больных с сердечной патологией (мерцательной аритмией, ишемической болезнью сердца, желудочковыми экстрасистолами), а также нервной системы (головные боли, головокружение и др.) причинной связи этих проявлений с лечением Версатисом не выявлено. Так как максимальная концентрация лидокаина в крови во время лечения пластырем очень мала, клинически значимые фармакокинетические взаимодействия маловероятны. Однако осторожность следует соблюдать у больных, получающих антиаритмические препараты типа I класса – токаинид, мексилетин, а также другие локальные анестетики, так как в подобных случаях нельзя исключать дополнительный системный эффект. Лидокаин может индуцировать как стимуляцию, так и депрессию деятельности центральной нервной системы (ЦНС). В низких дозах лидокаин обладает антиконвульсантной активностью. Признаки токсического действия высоких доз лидокаина, вводимых внутривенно, на ЦНС включают головокружение, беспокойство, тремор, судороги, угнетение дыхания и кому. При местном применении лидокаина подобные реакции не развиваются. Передозировка лидокаина при лечении пластинами с 5% лидокаином маловероятна, однако она не может быть полностью исключена при неадекватном отношении к лечению, например при накладывании большего количества пластырей или наложении пластин на более продолжительный период (сверх рекомендованного), или при наложении пластин на поврежденную кожу – все это может приводить к превышению нормальных концентраций препарата. Возможные нежелательные явления, возникающие при нарушении инструкций врача, при передозировке лидокаина сходны с таковыми при применении лидокаина как местного анестетика и включают следующие симптомы: головокружение, рвоту, потливость, судороги, мидриаз, брадикардию, аритмию, шок. Известны взаимодействия системно введенного лидокаина с бета-блокаторами, ингибиторами CYP3A4 (производные имидазола, макролиды) и антиаритмических агентов, что может быть значимым при передозировке. При подозрении на передозировку пластину необходимо немедленно снять. Антидота лидокаину не существует. Версатис с осторожностью назначают пациентам с сердечной, почечной и печеночной недостаточностью. В экспериментах на животных повреждающего воздействия на беременность, эмбрион и плод не отмечено. Информации о потенциальном риске при лечении лидокаином нет, но известно, что он проникает через плаценту и в молоко кормящей женщины, поэтому Версатис не рекомендуется применять беременным и кормящим женщинам, а также назначать детям моложе 18 лет. Низкий риск лекарственных взаимодействий при лечении Версатисом очень важен для пожилых пациентов, особенно при частых у них полиморбидности и полипрагмазии. Препарат можно комбинировать с другими средствами лечения боли, более того, назначение Версатиса иногда позволяет уменьшить дозу анальгетиков и даже отменить их, что повышает безопасность лечения. Особый интерес вызывает вопрос о возможности длительного применения Версатиса, в частности у пожилых людей. В этом плане интересны результаты открытого многоцентрового годичного исследования проведенного Baron и соавт., которое включало 249 больных ПГН старше 50 лет (средний возраст – 72 года) [16]. Многие пациенты имели сопутствующие заболевания: 52% – гипертоническую болезнь, 10,4% – ишемическую болезнь сердца; 13,3% – сахарный диабет типа 2, 13% – гиперхолестеринемию. За 176 больными наблюдение проводилось в течение 6 мес, за 138 – 12 мес. Положительный эффект отмечен у большинства пациентов (в 78% случаев), причем у 22% боль исчезла полностью, а число больных с умеренной болью уменьшилось в 10 раз. Обезболивающий эффект нарастал в течение 12 нед, а затем стойко сохранялся в течение 1 года. За период лечения нежелательные явления (как минимум 1) были зафиксированы у 12,4% больных. Эти явления были классифицированы как «определенно связанные» с наложением пластин, «вероятно и возможно связанные» и «не связанные» с терапией. Из всех нежелательных явлений 15% были как минимум «вероятно связаны» с лечением Версатисом. Все эти реакции были слабо или умеренно выражены в 82% случаев. Серьезных реакций не зарегистрировано. Нежелательные явления послужили причиной отмены Версатиса в 4% случаев. Авторы делают вывод о том, что пластины с 5% лидокаином имеют низкий риск системных реакций и хорошую переносимость. Другие данные литературы подтверждают хорошую переносимость Версатиса при его длительном применении. Неинвазивная, с минимальными системными эффектами терапия Версатисом имеет хороший профиль безопасности, можно сочетать локальную терапию с системным приемом лекарственных средств, что делает Версатис привлекательным для расширения возможностей лечения боли разного генеза. Полезные качества пластин с 5% лидокаином: • доказанная эффективность при лечении нейропатической боли, боли в спине и мышцах: стойкий обезболивающий эффект в течение 12 ч; • отсутствие системного действия лидокаина; • отсутствие лекарственного взаимодействия, что позволяет применять Версатис у пациентов с сопутствующими заболеваниями; • может использоваться в комбинации с системными анальгетиками и НПВС; • может применяться как сопутствующая терапия при назначении нескольких лекарственных препаратов, в отдельных случаях – в качестве монотерапии; • незначительное число слабо выраженных побочных реакций, хороший профиль безопасности; • эффективность не зависит от состояния желудочно-кишечного тракта; • нет необходимости титровать дозу; • удобство применения: накладывается 1 раз в сутки.