Al'fa-lipoevaya kislota: ot izvestnykh svoystv – k prakticheskomu ispol'zovaniyu pri lechenii alkogol'noy bolezni pecheni

Full Text

Жизнедеятельность человека неразрывно связана с каскадом биохимических процессов, участвующих в построении органов и тканей организма. Ключевую роль в них играют окислительно-восстановительные реакции, участвующие в энергетическом обеспечении жизнедеятельности клеток и регуляции клеточного цикла. В клетках организма происходят естественные процессы метаболизма, при которых образуются высокореактивные короткоживущие промежуточные продукты обмена, так называемые свободные радикалы кислорода, необходимые для нормального дыхания, обмена веществ и уничтожения патогенной микрофлоры. Процесс свободнорадикального окисления рассматривается как необходимое метаболическое звено в окислительном фосфорилировании, иммунных реакциях, биосинтезе простагландинов и нуклеиновых кислот. В естественных условиях количество свободных радикалов мало, и их патологическое воздействие на клетки организма полностью подавляется поступлением извне антиоксидантов (при потреблении человеком пищи, содержащей эти вещества). Однако свободнорадикальное окисление является универсальным патофизиологическим феноменом при многих патологических состояниях. В условиях нарушения энергообразующих процессов при неполном восстановлении кислорода происходит образование высокореактивных, а потому токсичных свободных радикалов или продуктов, их генерирующих. Являясь чрезвычайно активными образованиями, свободные радикалы изменяют функциональные свойства ряда ферментов, углеводов, белков, в том числе белков ДНК и РНК, приводят к деструкции мембран, связанных с активацией фосфолипазного гидролиза. Наиболее подвержены повреждающему воздействию свободных радикалов ненасыщенные жирные кислоты липидного бислоя мембран, в результате чего образуются органические перекиси и гидроперекиси. Это ведет к увеличению вязкости мембран, частичной утрате ими барьерных функций, нарушению работы мембранных каналов. Человек подвержен воздействию свободных радикалов практически постоянно. Они образуются как в процессе естественной физиологической деятельности организма, так и при воздействии внешних факторов как природного, так и антропогенного или техногенного характера (радиация, загрязненная атмосфера, табачный дым, химические соединения, попадающие в организм с пищей, и т.п.). Избыток свободных радикалов ведет к перекисному окислению липидов (ПОЛ) и так называемому оксидантному (окислительному) стрессу, который является одним из наиболее важных звеньев патогенеза повреждения клетки. На современном этапе окислительный стресс рассматривается как один из важных факторов патогенеза таких заболеваний, как бронхиальная астма, сахарный диабет, артриты, варикозное расширение вен, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, флебиты, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, депрессии и т.д. Участие свободных радикалов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время не вызывает сомнений. В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о роли ПОЛ в этиологии и патогенезе атеросклероза [1]. Мембраны клеток и субклеточных органелл, а также липопротеины (ЛП) плазмы крови содержат фосфолипиды, в b-положении которых локализованы полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), легко подверженные свободнорадикальному перекисному окислению в присутствии кислорода с образованием соответствующих перекисей липидов. Кроме того, в ряде клеток и тканей обнаружены специализированные ферменты – циклооксигеназы и липоксигеназы, катализирующие свободнорадикальное перекисное окисление арахидоната и других ПНЖК с образованием циклических эндоперекисей и алифатических гидроперекисей. Цитозольная липоксигеназа осуществляет биосинтез лейкотриенов и липоксинов, ответственных за иммунные и воспалительные реакции организма, хемотаксис, хемокинез и другие клеточные реакции. Увеличение содержания продуктов ПОЛ в крови больных атеросклерозом может быть объяснено увеличением секреции окисленных ЛП гепатоцитами вследствие интенсификации процессов ПОЛ в печени, хотя нельзя исключить возможность активации окисления ПНЖК-содержащих ЛП в процессе их циркуляции в кровяном русле. Атерогенные ЛП низкой плотности весьма подвержены перекисному окислению, тогда как антиатерогенные ЛП высокой плотности не только резистентны к окислению, но и способны ингибировать перекисное окисление ЛП низкой плотности. К окислительному стрессу особенно чувствителен головной мозг. Этот процесс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран, связанной с активацией фосфолипазного гидролиза, играет в патогенетических механизмах ишемии мозга особую роль. Повышенная продукция свободных радикалов, инициируемая при ишемии мозга арахидоновой кислотой, является одной из причин длительного спазма сосудов и срыва церебральной ауторегуляции, а также прогрессирования постишемического отека и набухания за счет дезинтеграции нейронов и повреждения мембранных насосов. В процессе ишемии вследствие энергодефицита снижается активность ферментов антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы. Одновременно уменьшается количество практически всех водои жирорастворимых антиоксидантов. Кроме того, окислительный стресс рассматривается так же, как один из наиболее значимых факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и другие типы деменций, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, эпилепсия и рассеянный склероз. Свободнорадикальному окислению отводят важную роль в патогенезе сахарного диабета и диабетических ангиопатий [2]. Усиление процессов ПОЛ при сахарном диабете способствует нарушению проницаемости мембран, пространственной ориентации и каталитической активности ферментных систем, подавлению синтеза проинсулина, а также гибели b-клеток. Кроме того, свободные радикалы нарушают деятельность клеточных структур, в первую очередь эндотелия, вызывая эндоневральную гипоксию и приводя к развитию диабетической полинейропатии. Активность собственной антиоксидантной системы организма при сахарном диабете снижается. В условиях оксидантного стресса угнетается синтез оксида азота (NO) – основного регулятора расслабления сосудистой стенки, и активируется ядерный фактор (NF-kB), инициирующий выделение субстанций, ухудшающих кровоток, например эндотелина-1 [3]. Вопрос участия свободных радикалов в процессах возникновения опухолей постоянно привлекал к себе внимание исследователей, однако до настоящего времени он фактически не решен. Конкретный механизм индукции опухолей свободными радикалами малопонятен. Предполагают, что свободные радикалы проявляют мутагенные свойства, связанные с нарушением структуры молекул ДНК и рибосомной РНК, приводят к изменению наследственной информации. Старение организма – сложный и многогранный процесс, он не может быть сведен к одному конкретному механизму, но среди групп влияний, играющих важную роль в старении, безусловно, большое значение имеет механизм повреждения биомолекул за счет самых разнообразных внешних влияний. Среди таких влияний одним из наиболее значимых факторов оказался окислительный метаболизм, его интенсивность обратно пропорциональна продолжительности жизни для многих далеко отстоящих друг от друга видов. Эти факторы послужили основой для выдвижения свободнорадикальной теории старения. Общий анализ данных об участии свободных радикалов в процессах старения и сопровождающих старение заболеваний позволяет ряду авторов утверждать, что повреждение макромолекул под воздействием свободных радикалов приводит к мутациям, нестабильности генома в целом и развитию ряда заболеваний, частота которых увеличивается с возрастом (рак, сердечно-сосудистые заболевания, возрастная иммунодепрессия, дисфункция мозга, катаракта и др.). Что же касается собственно гастроэнтерологической теории и практики, то не вызывает сомнения роль оксидантного стресса в развитии алкогольной болезни печени (АБП), которая объединяет разные по тяжести функциональные и структурные нарушения печени, вызванные систематическим приемом алкогольных напитков. АБП, являясь широко распространенным заболеванием, имеет чрезвычайно высокое клинико-социальное значение и обусловливает большое число случаев дисквалификации, инвалидизации больных, а часто и развитие фатальных осложнений [4–6]. В основе развития АБП лежат дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры, повреждающий эффект ацетальдегида, нарушение обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам, нарушение иммунных реакций, повышение коллагенообразования, стимуляция канцерогенеза. Метаболизм алкоголя в организме происходит c участием фермента алкогольдегидрогеназы и микросомальной этанолокисляющей системы, в состав которой входит цитохром Р-450, с образованием ацетальдегида и ацетата, концентрация которых значительно повышается при длительном и систематическом употреблении алкоголя. Это приводит к усилению ПОЛ, нарушению электронно-транспортной цепи в митохондриях, подавлению репарации ДНК, стимуляции продукции супероксида нейтрофилами, активации комплемента, сенсибилизации Т-клеток, высвобождению цитокинов, нарушению функции микротрубочек, нарушению репаративных процессов, стимуляции синтеза коллагена. В результате происходит нарушение функции фосфолипидов – основного структурно-функционального компонента мембран гепатоцитов, что приводит к повышению проницаемости мембран клеток, нарушению трансмембранного транспорта и в итоге к разрушению и гибели клеток. Продукты ПОЛ, цитокины стимулируют трансформацию гепатоцитов в фибробласты, которые продуцируют коллаген типа III, что ведет к развитию и прогрессированию фиброза печени, потенцируют прогрессирование поражения печени и иммунные нарушения. Изменения со стороны гуморального иммунитета при АБП проявляются повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов, отложением IgA вдоль стенки печеночных синусоидов, образованием антител к неоантигенам, алкогольному гиалину, антиядерных и антигладкомышечных антител. Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета связано с сенсибилизацией Т-клеток ацетальдегидом или алкогольным гиалином и повышенной продукцией цитотоксических Т-лимфоцитов. Это приводит к усилению межклеточных взаимодействий между Т-клетками, моноцитами, клетками эндотелия синусоидов, купферовскими клетками и высвобождению большого количества цитокинов, в том числе провоспалительных, направленных на гепатоцит [6]. Результатом повреждающего действия всех указанных факторов является развитие клинических форм АБП (жировой дистрофии, острого и хронического гепатита, цирроза), каждая из которых переходит в следующую при продолжении злоупотребления алкоголем и отсутствии адекватной терапии. В организме существует физиологическая антиоксидантная система, которая представляет собой иерархию защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание в пределах нормы реакций организма, в том числе в условиях ишемии и стресса. Сохранение окислительно-антиоксидантного равновесия, являющегося важнейшим механизмом гомеостаза живых систем, реализуется как в жидкостных средах организма (кровь, лимфа, межклеточная и внутриклеточная жидкость), так и в структурных элементах клетки, прежде всего в мембранных структурах (плазматических, эндоплазматических и митохондриальных, клеточных мембранах). К антиокислительным внутриклеточным ферментам относятся супероксиддисмутаза, осуществляющая инактивацию супероксидного радикала, и каталаза, разлагающая пероксид водорода. Одно из первых мест среди природных антиоксидантов (витамины С и Е, селен) в настоящее время занимает aльфа-липоевая (тиоктовая) кислота (АЛК). АЛК образуется в организме естественным путем и по химическому строению определяется как 1,2-дитиолан-3-пентаноевая кислота (С8Н14О2S2). У людей АЛК синтезируется в печени и других тканях. Изначально АЛК была известна как незаменимый биохимический кофактор для митохондриальных ферментов. Однако в последнее десятилетие обнаружено, что АЛК и промежуточный продукт ее обмена – дигидролипоевая кислота – являются мощными антиоксидантами. В связи с тем что АЛК представляет собой как жиро-, так и водорастворимый субстрат, она обладает способностью к воздействию на оксидантный стресс как в клеточных мембранах, так и в цитозоле. АЛК содержится в нормальных продуктах питания человека и в изобилии найдена в тканях животных с высоким обменом веществ (сердце, печень, почки). В меньшем количестве АЛК обнаруживается также в овощах: в шпинате, брокколи, помидорах, горохе, брюссельской капусте. Кроме того, АЛК может синтезироваться в клетках человека de novo в результате ряда биохимических реакций в митохондриях. На животных моделях показано, что доза 10 мг/кг АЛК, принятая per os, достигает пикового уровня в головном и спинном мозге, а также в периферических нервах уже через 30 мин, при постоянном применении АЛК наблюдается ее равномерное распределение во всех структурах центральной нервной системы и периферических нервах [7]. Система АЛК/дигидролипоевая кислота выполняет антиоксидантную функцию в организме, активируя такие системы, как глутатионовая, система витаминов С и Е, цистеин-цистин. Являясь коэнзимом в ферментном комплексе пируватдегидрогеназы, АЛК участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и a-кетокислот и таким образом влияет на регуляцию процессов образования энергии в клетке, связанных с реакциями углеводного и липидного обмена, метаболизмом холестерина [8]. Помимо того, АЛК обладает антиоксидантными свойствами за счет содержания тиоловых групп в молекуле, что способствует поддержанию физиологического равновесия в других звеньях клеточной антиоксидантной защиты, в том числе в системе глутатиона и убихинона. Известно положительное липотропное действие АЛК, обусловленное облегчением переноса ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления за счет повышения выработки коэнзима А. Имеются экспериментальные данные, показывающие, что при введении АЛК, восстанавливающей запасы глутатиона, в культуру клеток, подвергаемую в последующем воздействию фактора некроза опухоли-a, предотвращаются повреждение митохондрий, активация сериновых протеаз, высвобождение цитохрома С и, соответственно, гибель клеток [5, 6]. Кроме того, АЛК в отличие от других антиоксидантов, содержащих тиольные группы (глутатион, N-ацетилцистеин), подавляет синтез NO гепатоцитами и клетками Купфера в ответ на инфекционные и токсические воздействия [9]. С развитием современных представлений об "окислительном стрессе" и ПОЛ как об универсальном патогенетическом механизме повреждения клеток и тканей связано формирование новых подходов к лечению заболеваний дисметаболической природы. Будучи по своей природе естественным физиологическим метаболитом, АЛК принимает участие во многих физиологических процессах, регулирует процессы обмена веществ, является эффективным и достойным инструментом метаболической терапии. Детоксицирующее действие АЛК обеспечивает ее высокую эффективность при отравлении гепатотропными ядами и грибами. Наличие тиоловых групп у АЛК может быть весьма эффективно использовано для защиты оксигемоглобина от сильных окислителей, повреждающего воздействия четыреххлористого углерода на печень, токсического действия тяжелых металлов, аллоксана или гистамина. По этой причине использование АЛК оказывает хороший эффект при отравлении солями тяжелых металлов и при других интоксикациях. Воздействие на систему клеточного иммунитета делает возможным и перспективным использование АЛК при пострадиационном синдроме и различных иммунодефицитах. АЛК увеличивает содержание всех популяций Т-лимфоцитов и снижает количество интерлейкина-1a туморнекротического фактора. Нейротропное и нейропротекторное действие АЛК обеспечивает их широкое и эффективное использование во всех областях клинической неврологии. Помимо метаболической нейропатии хороший эффект АЛК отмечен при токсических (алкогольной, экзогенной, эндогенной) и травматических полинейропатиях, а также при ряде других заболеваний (рассеянном склерозе, хронической недостаточности мозгового кровообращения и др.). В основе нейропротекторного действия лежит тот факт, что АЛК способствует нормализации нарушенного обмена в нервных клетках, положительно влияет на аксональный транспорт и нормализует анормальное поступление глюкозы к нерву. Уменьшение ПОЛ в периферических нервах, улучшение эндоневрального кровотока приводят к увеличению скорости проведения нервного импульса. К тому же АЛК стимулирует рост аксонов и их разветвлений, что способствует восстановлению нервной проводимости; нормализует уровень глутатиона в периферических нервах, вследствие чего улучшаются их электрофизиологические характеристики. Использование АЛК также стимулирует регенерацию нервных окончаний при частичной денервации, способствует усилению процессов спонтанного разрастания и улучшению структурно-функционального состояния мембран нервных волокон [3, 7]. Гипогликемическое действие АЛК реализуется за счет усиления взаимодействия инсулина и рецепторов, повышения активности глюкозных транспортеров и внутриклеточного транспорта глюкозы, торможения процессов глюконеогенеза и кетогенеза [2]. За счет таких эффектов АЛК, как улучшение эндотелиальной функции, снижение содержания общего холестерина и повышение уровня антиатерогенной фракции ЛП, препараты АЛК широко используются при ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, атеросклерозе, хронической недостаточности кровообращения. Кроме того, АЛК оказывает положительное влияние на функциональное состояние центральной нервной системы и показатели активности вегетативной нервной системы. Дисфункция мочеполовой сферы, которая проявляется прежде всего диабетической цистопатией и эректильной дисфункцией, ухудшает течение сахарного диабета, угнетающе воздействует на пациентов. Использование препаратов АЛК приводит к уменьшению объема остаточной мочи, к уменьшению или исчезновению дизурических симптомов, нормализации эректильной функции. Среди препаратов АЛК достойное место по праву принадлежит препарату Берлитион“, который благодаря своим биохимическим характеристикам может рассматриваться как мощный фактор влияния на клеточный метаболизм на различных уровнях и потенциальный терапевтический агент для лечения нарушений энергообмена и редокс-дисбаланса при разных заболеваниях [10]. В качестве основных клинических направлений использования АЛК можно выделить эндокринологию, неврологию, кардиологию и др. Благодаря своим уникальным свойствам и огромному потенциалу биологического действия данное лекарственное средство используется также в урологии, токсикологии, сексопатологии, хирургии. Использование АЛК в гастроэнтерологии и гепатологии еще не вышло на уровень востребованности, характерный для других областей медицины, однако полученные результаты применения АЛК как гепатопротектора для лечения АБП и корректора нарушенного метаболизма весьма впечатляют и создают все предпосылки для этого. Примером такого выполненного на высоком методическом уровне исследования явилась работа группы авторов из Военно-медицинской академии, показавшая возможности АЛК в улучшении биохимических, морфологических и клинических проявлений АБП [5, 11]. Программа лечения больных АБП помимо традиционной метаболической, инфузионной и трансфузионной терапии дополнялась назначением АЛК (препарат Берлитион“) по 600 мг/сут (с 1 по 7-й день внутривенно капельно, с 8 по 28-й – перорально в 2 приема). Морфологическая оценка результатов комплексной терапии с применением АЛК у больных с АБП выявила следующие изменения: уменьшение частоты и выраженности дистрофии гепатоцитов, в первую очередь жировой и гидропической; уменьшение выраженности воспалительно-некротического повреждения печени; отсутствие роста или уменьшение стадии фиброзных изменений в печеночной ткани. В целом результаты исследования подтвердили, что проявления болевого абдоминального, холестатического, цитолитического синдромов быстрее регрессировали у пациентов, комплексная терапия которых дополнялась АЛК. Кроме того, дополнительное включение АЛК в состав комплексной стандартной терапии больных с АБП оказывало положительное влияние на состояние липидного и углеводного обмена, снижало выраженность диспротеинемии, улучшало белково-синтетическую функцию печени и обеспечивало более полную регрессию проявлений энцефалопатии. По материалам морфологического исследования у таких больных отмечено уменьшение активности гепатита, выраженности внутрипеченочного холестаза, отсутствие прогрессирования фиброза в печеночной ткани. АЛК может применяться для лечения больных со всеми формами АБП. Возможные варианты назначения АЛК при алкогольных поражениях печени представлены в таблице. Фармакотерапевтические эффекты АЛК позволяют считать АЛК одним из препаратов выбора для лечения АБП. Ранее известные и открытые в последнее время многогранные полезные свойства АЛК наглядно свидетельствуют о том, что возможности этого уникального природного соединения, хотя только начали реализовываться в практической медицине и в частности гастроэнтерологии (гепатологии), но, тем не менее позволяют надеяться на перспективы лечения широкого спектра распространенных заболеваний человека. Индекс лекарственных препаратов Тиоктовая кислота: БЕРЛИТИОН (Берлин-Хеми Менарини)

About the authors

E. I Tkachenko

Yu. P Uspenskiy

E. V Balukova

References

Supplementary files