Antikoagulyantnaya terapiya v kardiologii: problemy i slozhnye situatsii

Abstract

Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний, успехи в изучении молекулярных механизмов тромбообразования оказали влияние на развитие антитромботической терапии и способствовали появлению новых препаратов. Современные антитромботические препараты воздействуют на процесс свертывания крови, подавляя функцию тромбоцитов и угнетая каскад коагуляции, а также способны разрушать сформировавшиеся тромбы и восстанавливать проходимость артерий. Физиологическая роль тромбообразования заключается в закрытии локальных дефектов целостности тканей, поэтому создание системной гипокоагуляции при использовании любого антитромботического препарата может сопровождаться геморрагическими осложнениями, в особенности у пациентов с наличием потенциальных источников кровотечений. С точки зрения медицины доказательств современная антитромботическая терапия при ряде клинических ситуаций должна состоять из комбинации нескольких антитромботических препаратов, что повышает опасность кровотечений. Целью настоящей статьи является анализ существующих рекомендаций, новых тенденций и проблем антикоагулянтной терапии.

Full Text

Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний, успехи в изучении молекулярных механизмов тромбообразования оказали влияние на развитие антитромботической терапии и способствовали появлению новых препаратов. Современные антитромботические препараты воздействуют на процесс свертывания крови, подавляя функцию тромбоцитов и угнетая каскад коагуляции, а также способны разрушать сформировавшиеся тромбы и восстанавливать проходимость артерий. Физиологическая роль тромбообразования заключается в закрытии локальных дефектов целостности тканей, поэтому создание системной гипокоагуляции при использовании любого антитромботического препарата может сопровождаться геморрагическими осложнениями, в особенности у пациентов с наличием потенциальных источников кровотечений. С точки зрения медицины доказательств современная антитромботическая терапия при ряде клинических ситуаций должна состоять из комбинации нескольких антитромботических препаратов, что повышает опасность кровотечений. Целью настоящей статьи является анализ существующих рекомендаций, новых тенденций и проблем антикоагулянтной терапии. К антикоагулянтам относят препараты, угнетающие каскад коагуляции, что в конечном итоге приводит к уменьшению образования или инактивации ключевого фермента свертывания крови – тромбина. В последние годы для обозначения антикоагулянтов используется также термин «антитромбины» (рис. 1), отражающий конечную цель их действия и понимание ключевой роли тромбина не только в фибринообразовании, но и в регуляции других реакций. Тромбин является многофункциональным ферментом и, помимо превращения фибриногена в фибрин, мощнейшим индуктором агрегации тромбоцитов, усиливает сигнал, стимулирующий собственное образование, а при взаимодействии с рецепторами на «здоровом» эндотелии активирует противосвертывающую систему. Тромбин также принимает участие в процессах заживления тканей и способен регулировать систему фибринолиза. Инъекционные формы антитромбинов представлены нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (НМГ), пентасахаридами и бивалирудином. Для осуществления антикоагулянтной функции гепаринам и пентасахаридам необходим кофактор – антитромбин III, поэтому их еще называют непрямыми ингибиторами тромбина. Бивалирудин является прямым ингибиторам тромбина, так как непосредственно ингибирует тромбин, блокируя его активный центр. Антагонисты витамина К (АВК), традиционно называемые в нашей стране непрямыми антикоагулянтами, угнетая образование в печени четырех витамин К-зависимых белков, в конечном итоге также уменьшают тромбинообразование. Эти препараты на сегодняшний день являются единственными таблетированными антикоагулянтами, продемонстрировавшими свою эффективность с точки зрения медицины доказательств. Эффективность инъекционных форм антикоагулянтов доказана при всех формах острого коронарного синдрома (ОКС) и венозных тромбозах. Гепарины и бивалирудин необходимы также при проведении коронароангиографии (КАГ) и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), а также для антикоагулянтной поддержки при кардиоверсии у больных мерцательной аритмией (МА). Эффективность антагонистов витамина К показана при длительном лечении больных, переживших эпизод тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии, а также для профилактики инсульта и системных эмболий при МА и у пациентов с искусственными клапанами сердца. При непереносимости аспирина варфарин может быть рекомендован в качестве альтернативного антитромботического препарата для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время нет сомнений в необходимости назначения антитромбинов больным ОКС без подъема ST на ЭКГ: НФГ, эноксапарин, а также фондапаринукс и бивалирудин рекомендованы экспертами для лечения больных с ОКС без подъема ST на ЭКГ. Как уже упоминалось, основной проблемой, с которой сталкивается врач при назначении антикоагулянтов, являются геморрагические осложнения. Клинические исследования последних лет по изучению эффективности различных антикоагулянтов и данные международных регистров, включавших больных ОКС, убедительно продемонстрировали, что геморрагические осложнения антикоагулянтной терапии негативно сказываются на исходах ОКС. На основе многофакторного анализа сформулированы факторы риска «больших» геморрагий (рис. 2), которые следует учитывать при определении степени риска пациента и выборе антикоагулянтного препарата. В 2007 г. в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) впервые указано, что при выборе антикоагулянта для лечения пациентов с ОКС следует учитывать риск кровотечений. Риск кровотечений возрастает с увеличением доз и длительности лечения, при комбинировании нескольких антитромботических препаратов, смене антикоагулянтов, у больных пожилого возраста, при нарушении функции почек, малой массе тела, у больных женского пола, при сниженном уровне гемоглобина и инвазивных вмешательствах. У больных с высоким риском кровотечений следует отдавать предпочтение препаратам, обладающим минимальным риском геморрагических осложнений. Эксперты ЕОК считают, что возникновение серьезных кровотечений требует прекращения лечения даже при условии адекватно контролируемого гемостаза. Малые кровотечения в большинстве случаев не требуют прекращения лечения антикоагулянтами. Известно, что переливание крови ухудшает исходы ОКС, поэтому вопрос о его назначении рассматривается индивидуально. Эксперты ЕОК рекомендуют избегать переливания крови у больных со стабильными показателями гемодинамики, при условии, что значения гематокрита превышают 25%, а гемоглобина – 8 г/л. В последние годы было показано, что важным фактором, имеющим отношение к геморрагическим осложнениям антикоагулянтной терапии, является нарушение функции почек. Результаты рандомизированных контролируемых исследований с антикоагулянтами указывают, что до 23% больных ОКС, включенных в исследования, имели существенные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин). По данным международных регистров GRACE и CRUSADE, доля больных ОКС с клиренсом креатинина 60 мл/мин и менее еще больше и составляет 36–44%. Анализ исходов больных ОКС, включенных в регистр GRACE, в зависимости от функции почек показал, что частота смерти и серьезных кровотечений находится в прямой зависимости от снижения функции почек (рис. 3) и в наибольшей степени выражена у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Информация о клиренсе креатинина важна не только с позиции оценки прогноза больного ОКС, но и для выбора оптимального антикоагулянта. НМГ и фондапаринукс выводятся из организма почками, поэтому у больных с почечной недостаточностью при использовании этих антикоагулянтов риск кровотечений повышается. Исследование OASIS-5, целью которого было сравнение фондапаринукса и эноксапарина у больных с ОКС без подъема ST, еще раз продемонстрировало зависимость между частотой кровотечений в период лечения антикоагулянтами и смертностью за 30 дней наблюдения. Фондапаринукс имел преимущества перед эноксапарином в отношении частоты кровотечений, что в дальнейшем сказалось на частоте неблагоприятных исходов. Интересны результаты исследования Fox и соавт. (2007 г.), сравнивших разницу в частоте кровотечений и смерти в группах эноксапарина и фондапаринукса в зависимости от величины клиренса креатинина. Анализу были подвергнуты 19 979 больных ОКС, включенных в исследование OASIS-5, c известной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Оказалось, что только 25% включенных больных с ОКС имели нормальную СКФ (>86 мл/мин/1,73 м2), а у 50% больных СКФ<71 мл/мин/1,73 м2. Как видно из данных, представленных на рис. 3, частота кровотечений нарастала со снижением СКФ в обеих группах, но в группе фондапаринукса она была достоверно меньше независимо от СКФ. Тем не менее преимущества в частоте кровотечений в группе фондапаринукса сказались на показателях смертности лишь у больных с минимальной СКФ (<58 мл/мин/1,73 м2). Полученные результаты позволяют предположить, что не все негативное влияние почечной недостаточности на исходы больных с ОКС ассоциируется с геморрагическими осложнениями и проводимой антикоагулянтной терапией. Судя по всему, снижение дозы эноксапарина требуется не только у больных с клиренсом креатинина 30 мл/мин, но и у пациентов со II стадией почечной недостаточности. Для подтверждения данной гипотезы организовано исследование VALIDE, целью которого является подтверждение гипотезы о том, что снижение суточной дозы эноксапарина на 25% у больных с клиренсом креатинина 30–50 мл/мин обеспечит стабильную анти-Ха фактор активность. Предполагается, что она будет биоэквивалентна активности, наблюдаемой у пациентов с нормальной функцией почек, получающих эноксапарин в стандартной дозировке 1 мг/кг каждые 12 ч. Полученные результаты о связи нарушения функции почек с частотой кровотечений и исходами больных ОКС без подъема ST нашли отражение в рекомендациях ЕОК, в которых указано, что клиренс креатинина или СКФ должны быть исследованы у каждого больного. Особое внимание следует обращать на пограничные значения креатинина, так как они часто ассоциируются со значимыми снижениями клиренса и СКФ, особенно у пожилых пациентов, женщин, а также у больных с небольшой массой тела. Больные с хроническими заболеваниями почек при отсутствии противопоказаний должны лечиться аналогично остальным пациентам. Дозировку антикоагулянтов у больных с почечной недостаточностью следует тщательно контролировать. По мнению экспертов ЕОК, в целях повышения безопасности лечения у больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 в качестве антикоагулянта рекомендован обычный НФГ под контролем активированного частичного тромбопластинового времени. В 2007 г. впервые экспертами было обращено внимание на высокий риск ишемических событий у больных с заболеваниями почек и клиренсом креатинина менее 60 мл/мин. Подобным пациентам рекомендовано выполнение ангиографии для решения вопроса о реваскуляризации, при этом обращается особое внимание на использование известных мер по снижению нефротоксического действия контрастного вещества. Для лечения больных с ОКС без подъема ST в крупных исследованиях показана польза от следующих антикоагулянтов: внутривенной инфузии НФГ, подкожных инъекций трех НМГ: эноксапарина, дальтепарина и фраксипарина, а также пентасахарида – фондапаринукса. Имеются также доказательства пользы от применения внутривенной инфузии прямого ингибитора тромбина – бивалирудина, который, к сожалению, пока отсутствует на российском рынке. Как же при таком многообразии врачу выбрать оптимальный антикоагулянт для больного? Прежде всего хочется еще раз подчеркнуть незыблемость позиции о том, что антикоагулянты рекомендованы всем больным с ОКС без подъема ST на ЭКГ в дополнение к антитромбоцитарным препаратам. Определяющим в выборе антикоагулянта является риск ишемических эпизодов и кровотечений. Кроме того, выбор антикоагулянта зависит от стратегии лечения («срочная» инвазивная, «ранняя» инвазивная или консервативная), очевидно, что стратегию лечения определяет риск пациента. Консервативная стратегия используется у больных с низким риском, при отсутствии рецидивов стенокардии, сердечной недостаточности, без изменений на ЭКГ и повышения тропонина. В этом случае можно использовать фондапаринукс как препарат, имеющий лучший профиль эффективности и безопасности. Применение эноксапарина одобрено экспертами у пациентов с низким риском кровотечений. Срочная инвазивная стратегия предусматривает проведение КАГ или ЧКВ в течение первых 2 ч у больных с высоким риском развития окклюзии коронарной артерии. К больным высокого риска относят пациентов с рефрактерной стенокардией, развивающимся мелкоочаговым инфарктом миокарда, рецидивирующей стенокардией, наличием депрессий сегмента ST или (-) зубцами T на ЭКГ, признаками сердечной недостаточности, кардиогенного шока, жизнеугрожающими аритмиями. При данной стратегии возможно использование трех антитромбинов: НФГ, эноксапарина и бивалирудина. У больных, требующих ургентного инвазивного лечения, начинать терапию с фондапаринукса не рекомендуется. В исследованиях OASIS-5 и OASIS-6 и их метаанализе было показано, что выполнение КАГ и ЧКВ на фоне фондапаринукса в сравнении с эноксапарином сопровождается более частым тромбозом катетеров, причем даже дополнительное введение гепарина во время процедуры полностью эту проблему не решило. Из-за риска тромбоза катетера фондапаринукс не стоит использовать в качестве единственного антикоагулянта при чрескожных коронарных вмешательствах. Ранняя инвазивная стратегия предусматривает проведение КАГ/ЧКВ в течение первых 3 сут у пациентов среднего и высокого риска. Эту группу пациентов составляют лица, имеющие повышение тропонина, динамику сегмента ST или зубца T на ЭКГ, сахарный диабет, снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м2, снижение фракции выброса менее 40%, раннюю постинфарктную стенокардию, инфаркт миокарда, ЧКВ или аортокоронарное шунтирование в анамнезе. У таких пациентов экспертами ЕОК, ACC/AHA рекомендованы фондапаринукс, эноксапарин и НФГ. Стентирование симптомсвязанных коронарных артерий у больных с ОКС постепенно выходит на первый план, так как позволяет устранить тромбогенную поверхность. Как правило, антикоагулянтная терапия начинается до ЧКВ, а во время процедуры нередко антикоагулянт меняется на НФГ. Одним из результатов исследования SYNERGY, в котором сравнивали эффективность и безопасность НФГ и эноксапарина при ЧКВ у больных высокого риска, обнаружены более частые смерть и инфаркт миокарда, а также потребность в переливании крови у пациентов со сменой антикоагулянта в процессе лечения. Это позволило авторам сделать вывод о том, что замена антикоагулянта у больных высокого риска, подвергнутых агрессивному лечению, не приносит пользы, а увеличивает риск кровотечений. В 2007 г. экспертами ЕОК впервые была обозначена позиция о том, что во время проведения ЧКВ должен быть продолжен тот антикоагулянт, лечение которым было уже начато, это может быть НФГ, эноксапарин или бивалирудин. В случае начатой терапии фондапаринуксом при ЧКВ дополнительно вводится болюс НФГ в дозе 50–100 ЕД на 1 кг массы тела для профилактики тромбоза катетера. После ЧКВ антикоагулянты должны быть прекращены в течение 24 ч. Еще одно новшество в антикоагулянтной терапии больных ОКС без подъема ST, в случае применения консервативной стратегии лечения возможно продление лечения фондапаринуксом или эноксапарином вплоть до выписки, но не более 8 дней. В последние годы изменилось отношение к применению антитромбинов при инфаркте миокарда с подъемом ST на ЭКГ. До недавнего времени гепарин входил только в схему введения тканевых активаторов плазминогена (альтеплаза, ретеплаза и тенектоплаза) и был рекомендован с профилактической целью у больных с высоким риском системных эмболий (при обширном переднем инфаркте, МА, тромбоэмболиях в анамнезе, тромбозе левого желудочка, кардиогенном шоке, а также для профилактики венозных тромбозов у малоподвижных и длительно находящихся на постельном режиме больных). Однако результаты недавнего исследования EXTRACT TIMI 25 позволили расширить показания к применению гепаринов. Исследование включило более 20 тыс. больных в первые 6 ч инфаркта миокарда, все пациенты получили аспирин и один из четырех одобренных тромболитиков: стрептокиназу, альтеплазу, ретеплазу или тенектеплазу – и были рандомизированы в группы эноксапарина и НФГ. Гепарин вводили по схеме: болюс 60 ЕД/кг плюс инфузия в дозе 12 ЕД/кг/ч. Схема назначения эноксапарина состояла из болюса в 30 мг с последующими подкожными инъекциями в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч. В этом исследовании были сделаны две поправки в дозе эноксапарина, целесообразность которых уже обсуждалась: у лиц старше 75 лет исключили болюс и снизили разовую дозу до 0,75 мг/кг. Вторая поправка заключалась в однократном введении эноксапарина у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Инфузия НФГ продолжалась не менее 48 ч, а длительность терапии эноксапарином продолжалась вплоть до выписки больного, максимум до 8 дней. Результаты исследования убедительно продемонстрировали преимущества эноксапарина, снижение относительного риска развития первичной конечной точки (смерть или инфаркт миокарда) за 30 дней наблюдения в группе эноксапарина по сравнению с группой НФГ составило 17%, р<0,001. Среди возможных причин, объясняющих преимущества эноксапарина по сравнению с НФГ, рассматривают увеличение периода лечения до 8 дней, соотношение анти-Ха-/антитромбиновой активностей, а также возможность возникновения синдрома отмены у пациентов, получавших НФГ. Исследование EXTRACT TIMI 25 подтвердило правильность положения о том, что пожилые пациенты нуждаются в уменьшении дозы эноксапарина. Снижение дозы у лиц старшей возрастной группы привело к ожидаемым результатам: число повторных инфарктов миокарда, летальных исходов, реваскуляризаций и больших кровотечений на 1000 пролеченных больных оказалось одинаковым у больных моложе и старше 75 лет. Результаты EXTRACT TIMI 25 оказались столь впечатляющими, что использование эноксапарина было одобрено экспертами для лечения больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Тем не менее следует подчеркнуть, что в соответствии с условиями протокола EXTRACT TIMI 25 в исследование включали больных с уровнем креатинина менее 200 мг% у женщин и менее 250 мг% у мужчин. Минимальная длительность антикоагулянтной терапии после тромболизиса составляет 48 ч, однако впервые в рекомендациях по лечению инфаркта миокарда 2007 г. указывается на целесообразность продления гепаринотерапии до 8 дней, но в этом не следует использовать эноксапарин, а не НФГ из-за возможного риска гепарининдуцированной тромбоцитопении. Что касается возможности использования фондапаринукса при лечении больных с острым инфарктом миокарда с подъемом ST, следует отметить ее целесообразность у больных, получивших стрептокиназу, а также у пациентов, кому тромболизис не проводился. Так же как и в случае эноксапарина, эффективность фондапаринукса показана только у больных с уровнем креатинина менее 300 мг%. Фондапаринукс имеет преимущества у больных с повышенным риском кровотечений и гепарининдуцированной тромбоцитопении. Широкое использование первичного ЧКВ для восстановления проходимости инфарктсвязанной артерии потребовало от экспертов регламентации антикоагулянтной терапии во время процедуры. Для больных, подвергаемых ЧКВ на фоне НФГ, вводится дополнительный болюс с учетом использованных ранее ингибиторов IIb/III-рецепторов, возможно также использование бивалирудина. Эноксапарин является единственным из НМГ, для которого отработана схема антикоагулянтного обеспечения ЧКВ. Если последняя инъекция препарата была сделана менее чем за 8 ч до вмешательства, то нет необходимости в дополнительном введении, в случае 8–12-часового интервала после последней дозы дополнительно перед ЧКВ вводят эноксапарин в дозе 0,3 мг/кг внутривенно. Для пациентов, получавших фондапаринукс, необходимо дополнительное внутривенное введение антитромбина. Также, как и у больных ОКС без подъёма ST, из-за риска тромбоза катетера, фондапаринукс нельзя использовать в качестве монотерапии при коронароангиографии и чрескожных коронарных вмешательствах. В случае возникновения потребности в ЧКВ у пациентов, предварительно получавших фондапаринукс, необходимо дополнительное внутривенное введение гепарина. Среди осложнений гепаринотерапии следует упомянуть гепарининдуцированную тромбоцитопению (ГИТ), которая может возникнуть через 5–10 дней лечения гепарином. ГИТ чаще возникает при использовании НФГ и связана с образованием антител. Критериями ГИТ являются снижение тромбоцитов на 50% от исходного уровня через 5–10 дней терапии гепарином. Опасность ГИТ заключается в возникновении тромботических осложнений или некрозов кожи вследствие тромбозов мироциркуляторного русла. Тромбозы, возникающие на фоне ГИТ, связаны с активацией тромбоцитов циркулирующими в кровотоке антителами и могут быть как артериальными, так и венозными. Примерно в 25–30% от всех случаев ГИТ тромбоциты снижаются в самом начале лечения гепарином, как правило, это случается у пациентов, недавно получавших гепарин и имеющих антитела к тромбоцитам. Диагноз «ГИТ» подтверждается обнаружением антител. В случае подтверждения диагноза необходимо прекратить терапию гепарином. При необходимости продолжать антикоагулянтную терапию следует применять антитромбины, не дающие перекрестных реакций с антителами, вызвавшими ГИТ. Возможно использование прямых ингибиторов тромбина (аргатробан, лепирудин, гирудин) и фондапаринукса. Варфарин во время ГИТ не назначают из-за риска развития венозной гангрены, но к нему можно вернуться после восстановления количества тромбоцитов. Кровотечения на фоне ГИТ возникают крайне редко. Переливание тромбоцитной массы больным с ГИТ не показано, так как риск тромботических осложнений превышает риск кровотечения, однако оно возможно, если тромбоцитопения вызвала геморрагические осложнения. Три низкомолекулярных гепарина (эноксапарин, дальтепарин и надропарин) продемонстрировали свою эффективность при ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ однако вряд ли возможно говорить об их полной идентичности. Во-первых, они отличаются по способам получения и химическому строению молекулы, что, несомненно, сказывается на их биологических и фармакологических свойствах. НМГ различаются по соотношению анти-Ха/антитромбиновой активностей, по способности активировать тромбоциты и влиять на выделение ингибитора пути тканевого фактора. Клиническим примером к сказанному могут послужить результаты исследования EVET, в котором более чем у 400 больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ были сравнены два НМГ – эноксапарин и тинзапарин – в отношении влияния на суммарную частоту рецидивов стенокардии, инфаркта миокарда и сердечной смерти за 7 дней наблюдения. В группе эноксапарина частота конечной точки оказалась существенно ниже, чем у больных, получавших тинзапарин (12,3 и 21,2% соответственно, р=0,015). Таким образом, следует подчеркнуть, что для всех НМГ есть «класс»-эффект, связанный с угнетением каскада коагуляции, тем не менее каждый из НМГ обладает уникальными физическими, фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Клинические безопасность и эффективность НМГ связаны со структурными особенностями НМГ, поэтому результаты, полученные с одним из НМГ, вряд ли могут быть экстраполированы на другие. АВК являются антикоагулянтами-долгожителями, тем не менее они и по сей день остаются «золотым стандартом» для профилактики тромбоэмболий у больных с МА и искусственными клапанами сердца, а также для длительного лечения венозных тромбозов. Основная доказательная база эффективности АВК была получена с кумариновыми производными, в частности с варфарином. Кумариновые производные являются препаратами выбора из-за лучших фармакокинетических свойств и более предсказуемого антикоагулянтного действия, поэтому производные индандиона рассматриваются в качестве альтернативы варфарину только при непереносимости препаратов кумаринового ряда. При известной эффективности АВК обладают и недостатками, ограничивающими их применение, среди которых следует упомянуть узкое терапевтическое окно и необходимость регулярного лабораторного контроля. Механизм действия АВК связан с угнетением образования в печени четырех витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Одновременно с этим АВК уменьшают образование печенью двух компонентов противосвертывающей системы: протеинов С и S. Начало действия АВК определяется периодом полужизни факторов, которые сильно различаются (рис. 4). Период полужизни у протеина С существенно короче, чем у протромбина, поэтому для угнетения образования протромбина требуется больше времени, чем для протеина С. Более быстрое угнетение образования протеина С на фоне быстрого насыщения варфарином может привести к парадоксальным тромбозам, поэтому в последние годы отказались от больших насыщающих доз варфарина. При необходимости быстрого антикоагулянтного действия следует использовать инъекционные формы антикоагулянтов, а при назначении варфарина больным с высоким риском тромботических осложнений целесообразно проводить насыщение варфарином на фоне гепарина, который до момента снижения содержания витамин К-зависимых факторов свертывания крови создаст необходимую для больного антикоагуляцию. Варфарин давно и хорошо известен, поэтому мы не будем останавливаться на деталях его назначения, подчеркнем лишь некоторые особенности, которые могут повысить безопасность лечения. Мы в свой практике не используем больших насыщающих доз варфарина, как правило, доза не превышает 5 мг. Только у больных с масссой тела более 90 кг можно увеличить стартовую дозу до 7,5 мг. Варфарин принимают 1 раз в день, лучше после ужина, так как кровь для контроля международного нормализованного отношения (МНО) исследуется, как правило, утром. Важно не только назначить варфарин, но и добиться терапевтических значений МНО, которые для большинства ситуаций должны находиться в диапазоне 2,0–3,0. Как показали исследования E.Hylek и соавт. (2003 г.), субтерапевтические значения МНО являются предикторами тяжести и летального исхода при возникновении инсульта у больных МА. Антикоагулянтное действие АВК невозможно быстро прекратить, поэтому активный поиск потенциальных источников кровотечений лежит в основе безопасности терапии варфарином. Факторами, повышающими риск кровотечений, считаются высокие целевые значения МНО, плохой лабораторный контроль и контакт с больным, взаимодействия с лекарственными препаратами и вмешательствами, одновременное назначение нескольких препаратов и начало лечения АВК. Известно, что величина поддерживающей дозы варфарина сильно варьирует у разных больных. Исследования последних лет показали, что существуют генетические факторы, влияющие на чувствительность больного к варфарину, в частности полиморфизмы генов, контролирующих цитохром P-450 2C9, и фермент эпоксидредуктазу VKORC1. Наличие одного и/или более полиморфизмов CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C9*4, CYP2C9*, а также полиморфизмы VKORC1 (АА) ассоциируются со значительным снижением поддерживающей терапевтической дозы варфарина и увеличением геморрагических осложнений в дебюте лечения. Поэтому при необходимости запланированного длительного приема варфарина с целью повышения безопасности лечения целесообразен предварительный поиск возможных полиморфизмов генов CYP2C9 и VCORK1.